北京北大維信生物科技有限公司（100094）金寶華 方勝 鄧翀 姜琳

我公司生產(chǎn)系統(tǒng)分4個(gè)區(qū)域，為1、3、4、5號(hào)樓，安裝的凈化空調(diào)系統(tǒng)分為D級(jí)12個(gè)HVAC機(jī)組系統(tǒng)和萬(wàn)級(jí)2個(gè)HVAC機(jī)組系統(tǒng)，共14個(gè)系統(tǒng)。萬(wàn)級(jí)2個(gè)HVAC機(jī)組系統(tǒng)分別控制QC陰性檢查室和QC陽(yáng)性檢查室；D級(jí)12個(gè)HVAC機(jī)組系統(tǒng)控制發(fā)酵生產(chǎn)區(qū)、冷卻間1、冷卻間2、液體發(fā)酵生產(chǎn)區(qū)、庫(kù)房取樣間、制劑生產(chǎn)區(qū)、提取生產(chǎn)區(qū)。各個(gè)系統(tǒng)分別由冷源、熱源、加濕、輸送（分配）、臭氧消毒、空氣過(guò)濾等設(shè)備構(gòu)成，在送風(fēng)管末端的風(fēng)口處安裝有高效過(guò)濾器，最終形成一個(gè)完整的空氣處理過(guò)程。各系統(tǒng)在生產(chǎn)過(guò)程中提供與生產(chǎn)、檢驗(yàn)相適應(yīng)的潔凈等級(jí)環(huán)境。

我公司基于《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）制定了《潔凈廠房管理規(guī)程》、《空調(diào)系統(tǒng)管理規(guī)程》、《潔凈室（區(qū)）監(jiān)測(cè)管理規(guī)程》，通過(guò)對(duì)凈化空調(diào)系統(tǒng)QC定期監(jiān)測(cè)結(jié)果及一線日常監(jiān)控情況，評(píng)價(jià)空氣凈化系統(tǒng)的質(zhì)量。為保證QC取樣計(jì)劃及取樣點(diǎn)能夠提供有價(jià)值并可用于判斷的數(shù)據(jù)，以便識(shí)別/鑒別特定程序、設(shè)備、材料和工藝相關(guān)的實(shí)際或潛在的污染，對(duì)取樣計(jì)劃中取樣頻次、取樣點(diǎn)進(jìn)行評(píng)估，并根據(jù)評(píng)估結(jié)論修訂《空氣潔凈度監(jiān)測(cè)計(jì)劃表》。

附表1 環(huán)境監(jiān)測(cè)取樣計(jì)劃及取樣點(diǎn)評(píng)估方法列表

附表2 取樣頻次評(píng)分表（生產(chǎn)過(guò)程）

附表3 取樣頻次評(píng)分表（設(shè)施設(shè)計(jì)）

附表4 取樣頻次評(píng)分表（工藝設(shè)計(jì)）

附表5 取樣頻次評(píng)分表（生產(chǎn)密度和人員流動(dòng)）

1 制定依據(jù)

1.1 SFDA對(duì)取樣計(jì)劃及取樣點(diǎn)的期望 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品認(rèn)證管理中心編寫的《藥品GMP指南?無(wú)菌藥品》“環(huán)境監(jiān)控”項(xiàng)下14.3.3 取樣計(jì)劃：環(huán)境監(jiān)測(cè)的取樣計(jì)劃在各生產(chǎn)企業(yè)各不相同，這取決于一些影響因素，包括但不限于產(chǎn)品的類型、生產(chǎn)過(guò)程、設(shè)施/工藝的設(shè)計(jì)、生產(chǎn)密度、人為干擾、環(huán)境監(jiān)測(cè)歷史數(shù)據(jù)等。取樣計(jì)劃應(yīng)隨著取樣頻率的變化而變化，根據(jù)趨勢(shì)分析對(duì)取樣點(diǎn)數(shù)量作出相應(yīng)調(diào)整，既可增加，也可減少。根據(jù)生產(chǎn)環(huán)境對(duì)產(chǎn)品污染風(fēng)險(xiǎn)的高低，確定取樣計(jì)劃。14.3.4 取樣點(diǎn)及取樣量的設(shè)置：取樣位點(diǎn)的選擇很大程度上取決于潔凈室的設(shè)計(jì)和生產(chǎn)過(guò)程。在選擇取樣點(diǎn)時(shí)，應(yīng)對(duì)每個(gè)程序仔細(xì)認(rèn)真地加以評(píng)估[1]。

1.2 制定依據(jù) 《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）、《藥品GMP指南》、《醫(yī)藥工業(yè)潔凈室(區(qū))懸浮粒子的測(cè)試方法》、《醫(yī)藥工業(yè)潔凈室(區(qū))沉降菌的測(cè)試方法》、《中華人民共和國(guó)藥典（2015年版） 通則 附錄》（征求意見(jiàn)稿）。

附表6 取樣頻次評(píng)分表（環(huán)境監(jiān)測(cè)歷史數(shù)據(jù)）

附表7 加權(quán)評(píng)分表

附圖 加權(quán)評(píng)分值的直方圖

2 評(píng)估方法

由于應(yīng)對(duì)潔凈區(qū)不同房間劃分取樣計(jì)劃中的級(jí)別，因此采用加權(quán)評(píng)分法結(jié)合排列法對(duì)房間的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)和取樣頻次進(jìn)行評(píng)估；由于對(duì)每個(gè)房間單獨(dú)評(píng)估取樣位置并且應(yīng)同時(shí)考慮取樣點(diǎn)與影響質(zhì)量因素的相關(guān)性（取樣價(jià)值）、法規(guī)要求的取樣數(shù)目和取樣點(diǎn)布置，評(píng)價(jià)范圍小而條件多，故采用直接判定法對(duì)取樣點(diǎn)進(jìn)行評(píng)估，對(duì)房間內(nèi)取樣數(shù)目和取樣點(diǎn)布置進(jìn)行逐一直接判定。見(jiàn)附表1。

3 取樣頻次評(píng)估

3.1 產(chǎn)品/樣品的類型評(píng)分 由于QC潔凈區(qū)內(nèi)的樣品均需要萬(wàn)級(jí)，生產(chǎn)潔凈區(qū)內(nèi)的產(chǎn)品均需要D級(jí)，因此該因素不對(duì)房間的取樣頻次有區(qū)分作用，不計(jì)入加權(quán)。

3.2 生產(chǎn)過(guò)程評(píng)分 見(jiàn)附表2。

3.3 設(shè)施設(shè)計(jì)評(píng)分 見(jiàn)附表3。

3.4 工藝設(shè)計(jì)評(píng)分 見(jiàn)附表4。

3.5 生產(chǎn)密度和人員流動(dòng)評(píng)分 見(jiàn)附表5。

3.6 環(huán)境監(jiān)測(cè)歷史數(shù)據(jù)評(píng)分 見(jiàn)附表6。

3.7 加權(quán)評(píng)分公式

h：加權(quán)評(píng)分值；R1～R5：相關(guān)度的評(píng)分。3.8 加權(quán)評(píng)分表 各房間加權(quán)評(píng)分值得出后，用排列法處理，按從高到低分列。制作分值的直方圖（附圖），觀察各分值區(qū)間出現(xiàn)的頻率，根據(jù)分值出現(xiàn)的頻次集中的分值區(qū)間劃分三個(gè)評(píng)分區(qū)域，評(píng)分區(qū)域界限為15、45；按區(qū)域界限將潔凈區(qū)房間分為三個(gè)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)：加權(quán)評(píng)分值≥45，高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)，45＞加權(quán)評(píng)分值≥15，中等風(fēng)險(xiǎn)區(qū)，加權(quán)評(píng)分值＜15，低風(fēng)險(xiǎn)區(qū)。限于篇幅，僅列D級(jí)潔凈區(qū)部分房間,見(jiàn)附表7。

3.9 監(jiān)測(cè)頻次 潔凈度監(jiān)測(cè)頻次的制定參照《中華人民共和國(guó)藥典（2015年版） 通則 附錄》（征求意見(jiàn)稿）對(duì)高、中、低風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)的區(qū)域取樣頻次的規(guī)定[2]； QC潔凈區(qū)超（潔）凈工作臺(tái)、生物安全柜、潔凈傳遞窗監(jiān)測(cè)頻次不在此次評(píng)估范圍，保持與原《空氣潔凈度監(jiān)測(cè)計(jì)劃表》一致。監(jiān)測(cè)頻次見(jiàn)附表8、附表9。

附表8 QC萬(wàn)級(jí)潔凈區(qū)監(jiān)測(cè)頻次列表

附表9 D級(jí)潔凈區(qū)監(jiān)測(cè)頻次列表

4 取樣點(diǎn)評(píng)估

根據(jù)房間內(nèi)位置與影響質(zhì)量因素的相關(guān)性（附表1）、《醫(yī)藥工業(yè)潔凈室(區(qū))懸浮粒子的測(cè)試方法》[3]和《醫(yī)藥工業(yè)潔凈室(區(qū))沉降菌的測(cè)試方法》對(duì)房間內(nèi)取樣數(shù)目和取樣點(diǎn)布置進(jìn)行逐一直接判定。

5 結(jié)論

基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估制定取樣計(jì)劃，確定取樣頻次、取樣點(diǎn)，既能保證QC取樣計(jì)劃能夠提供有價(jià)值并可用于判斷的數(shù)據(jù)，以使?jié)崈魠^(qū)的環(huán)境控制符合潔凈度要求，又避免不必要的取樣，節(jié)省了質(zhì)量成本。我公司最終根據(jù)本評(píng)估修訂我公司《空氣潔凈度監(jiān)測(cè)計(jì)劃表》中取樣頻次、取樣點(diǎn)的規(guī)定。