◆文 曹曉玉 劉棟 李春良 楊丹丹

世界衛(wèi)生組織公布的最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2013年全球共有700萬(wàn)人死于缺血性心臟病，居死亡人數(shù)之首。世界范圍內(nèi)因罹患慢性疾病而的死亡人數(shù)不斷增加。缺血性心臟病是由冠狀循環(huán)改變引起冠狀血流和心肌需求之間不平衡而導(dǎo)致的心肌損害，有發(fā)生心肌梗死和猝死的風(fēng)險(xiǎn)。盡管目前對(duì)缺血性心臟病患者的治療方案較多，但缺血性心臟病患者的罹患病率及死亡率仍保持較高水平。隨著研究的不斷深入，微血管功能障礙在缺血性心臟病治療中的意義日益受到重視，醫(yī)學(xué)專(zhuān)家認(rèn)為，缺血性心臟病進(jìn)入了微時(shí)代。

PCI不能徹底解決缺血問(wèn)題

根據(jù)以往研究，心肌缺血的發(fā)病機(jī)制主要有：固定的或動(dòng)態(tài)的心外膜冠狀動(dòng)脈狹窄；微血管功能障礙；病灶性或彌漫性心外膜冠狀動(dòng)脈痙攣等。發(fā)病時(shí)可能多種發(fā)病機(jī)制疊加出現(xiàn)，并隨時(shí)間的遷移而改變。解除心外膜大冠脈狹窄，是改善心肌缺血的重要手段，然而，AMI急診PCI使冠脈再通后，有10%～30%的患者出現(xiàn)的冠脈無(wú)復(fù)流現(xiàn)象，心肌酶增高，ST段抬高等“缺血再灌注性微循環(huán)障”，嚴(yán)重影響AMI患者預(yù)后。隨著對(duì)缺血性心臟病發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)有高達(dá)95%的冠脈微血管在維持小冠脈灌注和心肌細(xì)胞供氧中發(fā)揮重要作用。因此，在2013年歐洲心臟病學(xué)會(huì)穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病指南更新中特別強(qiáng)調(diào)解除微血管功能障礙的重要性。糾正微血管功能障礙成為臨床治療的新靶向，缺血性心臟病進(jìn)入微時(shí)代。

K+-ATP通道開(kāi)放劑的“微”作用

K+-ATP通道開(kāi)放劑，如尼可地爾，通過(guò)開(kāi)放冠脈微血管以及缺血預(yù)處理作用保護(hù)心肌，具有獨(dú)特的雙重抗心肌缺血作用。作為ATP敏感的鉀K+通道開(kāi)放劑，使血管平滑肌和線粒體的K+-ATP通道開(kāi)放，通過(guò)細(xì)胞膜超極化，抑制電位依賴(lài)的Ca2+內(nèi)流，舒張小冠狀動(dòng)脈和阻力血管，增加冠狀動(dòng)脈血流；擴(kuò)張全身阻力和容量血管，降低心臟前后負(fù)荷；在降低心肌耗氧量同時(shí)增加心肌供氧，雙重改善心肌缺血。

在心肌保護(hù)方面，心肌細(xì)胞內(nèi)過(guò)多的脂肪酸能干擾細(xì)胞的多種代謝過(guò)程，引起心縮力下降、耗氧量增加和心率失常。缺血心肌對(duì)游離脂肪酸攝取增加，K+-ATP通道開(kāi)放劑可逆轉(zhuǎn)此現(xiàn)象，從而改善心臟功能、減少耗氧量和CO2產(chǎn)生。缺血性心肌ATP濃度的下降，提高肌小節(jié)縮短程度，改善缺血心肌收縮功能，而對(duì)心肌耗氧量幾乎無(wú)影響。K+-ATP通道開(kāi)放劑，開(kāi)放線粒體K+-ATP通道和硝酸酯類(lèi)抗氧化反應(yīng)激作用來(lái)抑制心肌程序性死亡，在改善心臟功能、增加心肌供氧的同時(shí)不增加心肌需氧量，對(duì)心絞痛的治療是非常有利的。它通過(guò)抑制低氧介導(dǎo)的線粒體凋亡旁路，達(dá)到了心肌保護(hù)的作用。

第一種K+-ATP通道開(kāi)放劑

第一種用于臨床的K+-ATP通道開(kāi)放劑是尼可地爾。其作用機(jī)理同其他硝酸酯類(lèi)藥物作用機(jī)制相同，通過(guò)增加平滑肌細(xì)胞內(nèi)cGMP的含量，使血管平滑肌舒張；阻斷Ca2+通道或通過(guò)刺激Ca2+-Mg2+ATP酶，加速Ca2+外流，抑制細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加，從而抑制血管平滑肌收縮；增加鉀離子通道通透性，引起平滑肌細(xì)胞腦膜超極化，而使血管平滑肌舒張。這種藥生物利用度75%～100%，與血漿蛋白結(jié)合較少，游離部分占75%以上，無(wú)明顯肝臟首次通過(guò)效應(yīng)存在。動(dòng)物試驗(yàn)和在人體中的初步藥代試驗(yàn)均證明，肝臟是其主要清除器官。在人體中，初步試驗(yàn)顯示，脫硝基是尼可地爾的主要代謝途徑。靜脈或口服結(jié)藥后，脫硝基代謝產(chǎn)物（SG86）在血漿中大量出現(xiàn)。SG86可能在肝臟產(chǎn)生。尿液中可發(fā)現(xiàn)SG86、羥基尼可地爾、尼可酸、煙尿酸和煙酰胺等。在體內(nèi)經(jīng)水解脫去硝基，代謝產(chǎn)物藥理活性很小，主要從腎臟排泄。因此，尼可地爾對(duì)老年人有良好的耐受性，老年人和患有慢性肝損害的患者無(wú)需調(diào)整劑量。但需要注意的是，尼可地爾禁用于心源性休克、伴有低充盈壓的左心室衰竭、低血壓和特異性體質(zhì)的患者。

此外，尼可地爾還有藥物預(yù)適應(yīng)的作用，對(duì)缺血心肌和再灌注損傷心肌起到心臟保護(hù)作用，通過(guò)增強(qiáng)能保護(hù)心臟不發(fā)生局部缺血的正常生理過(guò)程而發(fā)揮直接的細(xì)胞保護(hù)作用。同時(shí)尼可地爾還具備類(lèi)硝酸酯作用，可以擴(kuò)張大冠脈，舒張容量血管，減少前負(fù)荷作用，且在耐藥方面，大大優(yōu)于硝酸酯類(lèi)藥物。