方珊珊　戈偉　宋婧　羅衛(wèi)　陳聰

武漢大學(xué)人民醫(yī)院腫瘤中心，湖北武漢430060

Rg3聯(lián)合化療對中晚期非小細胞肺癌臨床療效及安全性的系統(tǒng)評價

方珊珊戈偉宋婧羅衛(wèi)陳聰

武漢大學(xué)人民醫(yī)院腫瘤中心，湖北武漢430060

目的系統(tǒng)評價Rg3聯(lián)合化療治療中晚期非小細胞肺癌的臨床療效及安全性。方法在CNKI、CBM、VIP、萬方數(shù)據(jù)庫、the Cochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL）、PubMed、EMbase、the ISI Web of Knowledge Databases數(shù)據(jù)庫中檢索相關(guān)研究，日期截至2015年3月。納入Rg3聯(lián)合化療治療非小細胞肺癌（Rg3聯(lián)合化療組）及單純化療（單純化療組）的隨機對照試驗，并用RevMan 5.2統(tǒng)計軟件進行Meta分析。結(jié)果納入14項研究，包括833例晚期非小細胞肺癌患者。Meta分析結(jié)果顯示：Rg3聯(lián)合化療組的療效與單純化療組比較，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（OR=1.72，95%CI=1.27～2.33，P=0.0005），且與單純化療組比較，Rg3聯(lián)合化療組中1年生存率（OR=2.12，95%CI=1.29～3.50，P=0.003）、KPS評分（OR=4.99，95%CI=2.87～8.65，P＜0.0001）提高。兩組血清VEGF水平（MD=-39.61，95%CI=-61.11～-18.11，P=0.0003）、白細胞減少（OR=0.36，95%CI=0.22～0.59，P＜0.0001）、血小板減少（OR=0.27，95%CI=0.11～0.68，P=0.005）及胃腸道不良反應(yīng)（OR=0.41，95%CI=0.21～0.81，P=0.01）差異均有高度統(tǒng)計學(xué)意義，但兩組肝腎功能不良反應(yīng)發(fā)生率（OR=0.62，95%CI=0.18～2.12，P=0.44）差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論在治療晚期非小細胞肺癌療效方面，Rg3與化療方案聯(lián)合優(yōu)于單純化療方案；在毒副作用方面，Rg3聯(lián)合化療治療的骨髓抑制率、胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率均明顯低于單純化療者，但肝腎功能損害方面兩者相當(dāng)。

參一膠囊；Rg3；化療；非小細胞肺癌

在全球范圍內(nèi)，肺癌是癌癥相關(guān)死亡率最高的惡性腫瘤之一，肺癌患者的5年生存率低于15%［1］。最新的數(shù)據(jù)估計，每年肺癌新增病例多達160萬人，其死亡率已位居榜首。其中，非小細胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）占所有肺癌病例的85%以上［2］。肺癌治療的主要方式包括手術(shù)、化療、放療，但許多患者缺乏早診斷早治療的意識，在就診時病變已發(fā)展到中晚期，錯過了手術(shù)的機會，從而使化學(xué)治療成為晚期肺癌常見的姑息治療方式。但為了達到最佳療效，肺癌患者化療時通常使用最大耐受劑量，從而給患者帶來一系列的副作用，如骨髓抑制、胃腸道不良反應(yīng)、肝腎功能障礙等。當(dāng)前，晚期非小細胞肺癌治療過程中亟需解決的關(guān)鍵問題是如何提高化療的有效率，延長生存期，減輕毒副作用，改善患者生存質(zhì)量［3］。人參皂苷Rg3是從人參中提取的單一中藥成分，不僅對腫瘤細胞的生長、轉(zhuǎn)移、浸潤有抑制作用，同時能誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤新生血管的形成［4］。Rg3具有減毒增效的作用，不僅可提高晚期NSCLC患者的化療效果，還具有改善患者生存質(zhì)量的作用，成為臨床上常用的中藥抗腫瘤藥物。Rg3聯(lián)合化療治療晚期NSCLC的有效性和安全性的臨床觀察可見報道［5-18］，本組研究對納入的臨床隨機對照試驗（randomised controlled trial，RCT）進行Meta分析，對上述問題進行探討，旨在為臨床工作的開展提供理論參考依據(jù)，現(xiàn)報道如下：

1　對象與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：比較Rg3聯(lián)合化療與單純化療的隨機對照試驗，對于是否采用盲法和進行分配隱藏?zé)o特別要求。排除標(biāo)準(zhǔn)：無明確病理學(xué)診斷證實者；同時患有其他惡性腫瘤者；同時采用放療或者其他治療方案者；一般狀態(tài)差，不適合化療者。

1.2研究對象

經(jīng)病理檢查確診的非小細胞肺癌患者，TNM分期在Ⅲa期及以上，符合國際診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡、性別、種族、國籍不限；KPS評分≥60分或美國東部腫瘤協(xié)作組（eastern cooperative oncology group，ECOG）評分0～2分；干預(yù)措施觀察組患者給予Rg3聯(lián)合化療方案（Rg3聯(lián)合化療組），對照組患者則僅行化療（單純化療組）。

1.3結(jié)局指標(biāo)

有效率=（有效+穩(wěn)定）/總例數(shù)×100%；腫瘤進展時間（time to progress，TTP）；KPS評分；1年生存率；毒副作用（主要包括骨髓抑制、胃腸道不良反應(yīng)、肝腎功能障礙，按照WHO毒性反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ級）；血清血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平。

1.4檢索方法

檢索中/英文公開發(fā)表的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。計算機檢索CNKI、CBM、VIP、萬方數(shù)據(jù)庫、the Cochrane Central Register of Con trolled Trials（CENTRAL）、PubMed、EMbase、the ISI Web of Knowledge Databases。檢索時間均為建庫至2015年3月。在此基礎(chǔ)上，人工檢查納入文獻的參考文獻。如試驗報告資料不完整或不詳，通過郵件與作者進行聯(lián)系，盡可能增加納入文獻資料。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的檢索方式，檢索詞主要包括有：參一膠囊、Rg3、化療、晚期非小細胞肺癌。

1.5文獻篩選

按照提前設(shè)計的信息表，分別由兩名研究者獨立檢索文獻，然后對題目及摘要選擇符合納入的文獻進行評價，若僅憑題目及摘要難以判斷的則查閱全文進行核實，意見不一致時由第三方?jīng)Q定是否采用。資料提取亦由兩名研究者獨立完成，如遇分歧則由第三方最終決定。

1.6統(tǒng)計學(xué)方法

采用Review Mannager 5.2軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料用率表示，組間異質(zhì)性比較采用χ2檢驗，以I2的值來判斷各研究間的異質(zhì)性大小，即異質(zhì)性檢驗標(biāo)準(zhǔn)為I2＞50%，同一亞組內(nèi)以P＜0.1，亞組間以P＜0.05。若存在異質(zhì)性，應(yīng)找出異質(zhì)性的來源，并將納入研究分為亞組進一步分析。沒有臨床異質(zhì)性的研究分成一個亞組，然后再對其異質(zhì)性原因進一步分析，直到有同質(zhì)性為止。若研究間差異無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型（fixed effect model，F(xiàn)EM），否則選著隨機效應(yīng)模型（random effect model，REM）。對于二分類變量資料計算比值比（odd ratio，OR）及其95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）。

2　結(jié)果

2.1檢索結(jié)果及質(zhì)量評價

納入14篇文獻［5-18］，包括833例患者，各研究均交代基線情況，均具有可比性。納入研究的基本情況見表1。所有納入的研究中均為隨機對照研究［5-18］，其中1項［12］采用隨機抽樣，3項［7，9，13］采用隨機數(shù)字表法。所有RCT在文中有“隨機”字樣，其中2項［5，10］采用雙盲，1項［11］研究報采用密封信封法，1項［7］研究報道數(shù)據(jù)缺失，其他均未描述隨機隱藏情況、盲法及隨訪情況。質(zhì)量評價見表2。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1有效率納入的12項研究均報道了有效率［5-11，14-18］，合并分析結(jié)果顯示，Rg3聯(lián)合化療組患者390例，單純化療組患者379例。異質(zhì)性檢驗（P=0.87，I2=0%），結(jié)果示各組無明顯異質(zhì)性，Meta分析可采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：Rg3聯(lián)合化療組治療晚期非小細胞肺癌的療效高于單純化療組，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（OR=1.72，95%CI=1.27～2.33，P=0.0005）。見圖1。

表1　納入研究的一般情況

表2　納入研究方法學(xué)質(zhì)量評價

圖1　Rg3聯(lián)合化療與單純化療方案治療非小細胞肺癌患者有效率比較的Meta分析

2.2.2生存率納入的4項研究均報道了患者的1年生存率［5，7，10，12］，合并分析結(jié)果顯示，Rg3聯(lián)合化療組共有患者133例，單純化療組共有患者121例。異質(zhì)性檢驗（P=0.26，I2=25%），結(jié)果示各研究間無明顯異質(zhì)性，Meta分析可采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：Rg3聯(lián)合化療組患者的1年生存率明顯高于單純化療組，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（OR=2.12，95%CI=1.29～3.50，P= 0.003）。見圖2。

圖2　Rg3聯(lián)合化療與單純化療方案治療非小細胞肺癌患者1年生存率比較的Meta分析

2.2.3改善穩(wěn)定率納入的6項研究均報道了KPS評分的改善穩(wěn)定率［6，8，9，12，14，17］，合并分析結(jié)果顯示，Rg3聯(lián)合化療組共有患者193例，單純化療組共有患者190例。異質(zhì)性檢驗（P=0.78，I2=0%），結(jié)果示各研究間無明顯異質(zhì)性，Meta分析可采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：Rg3聯(lián)合化療組KPS評分改善穩(wěn)定率明顯高于單純化療組，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（OR=4.99，95%CI= 2.87～8.65，P＜0.0001）。見圖3。

圖3　Rg3聯(lián)合化療與單純化療方案治療非小細胞肺癌患者KPS評分比較的Meta分析

2.2.4血清VEGF水平納入的3項研究均報道了治療后患者血清VEGF［13，17，18］，Rg3聯(lián)合化療組共有患者102例，單純化療組共有患者99例。異質(zhì)性檢驗（P= 0.05，I2=67%），結(jié)果示各研究間有異質(zhì)性，Meta分析可采用隨機效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：Rg3聯(lián)合化療組患者血清VEGF水平明顯低于單純化療組，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（MD=-39.61，95%CI=-61.11～-18.11，P= 0.0003）。見圖4。

圖4　Rg3聯(lián)合化療與單純化療方案治療非小細胞肺癌患者血清血管內(nèi)皮生長因子比較的Meta分析

2.2.5白細胞減少發(fā)生率納入的7項研究均報道了白細胞減少發(fā)生率［5-10，15］，Rg3聯(lián)合化療組共有患者220例，單純化療組共有患者211例。異質(zhì)性檢驗（P= 0.16，I2=36%），結(jié)果示各研究間無明顯異質(zhì)性，Meta分析可采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：Rg3聯(lián)合化療組患者白細胞減少發(fā)生率明顯低于單純化療組，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（OR=0.36，95%CI=0.22～0.59，P＜0.0001）。見圖5。

圖5　Rg3聯(lián)合化療與單純化療方案治療非小細胞肺癌患者白細胞減少發(fā)生率比較的Meta分析

2.2.6血小板減少發(fā)生率納入的6項研究均報道了患者的血小板減少發(fā)生率［5-7，10，15，17］，Rg3聯(lián)合化療組共有患者187例，單純化療組共有患者176例。異質(zhì)性檢驗（P=0.78，I2=0%），結(jié)果示各研究間無明顯異質(zhì)性，Meta分析可采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：Rg3聯(lián)合化療組患者血小板減少發(fā)生率明顯低于單純化療組，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（OR=0.27，95%CI=0.11～0.68，P=0.005）。見圖6。

圖6　Rg3聯(lián)合化療與單純化療方案治療非小細胞肺癌患者血小板減少發(fā)生率比較的Meta分析

2.2.7不良反應(yīng)發(fā)生率納入的7項研究均報道了患者的胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率［5-7，9，15，17］，Rg3聯(lián)合化療組共有患者220例，單純化療組共有患者211例。異質(zhì)性檢驗（P=0.96，I2=0%），結(jié)果提示各研究間無異質(zhì)性，Meta分析可采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：Rg3聯(lián)合化療組患者胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率單純化療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（OR=0.41，95%CI=0.21～0.81，P=0.01）。見圖7。

圖7　Rg3聯(lián)合化療與單純化療方案治療非小細胞肺癌患者胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析

2.2.8肝腎功能障礙發(fā)生率納入的5項研究均報道了肝腎功能障礙發(fā)生率［5，7，9，10，15］，Rg3聯(lián)合化療組共有患者163例，單純化療組共有患者155例。異質(zhì)性檢驗（P=0.68，I2=0%），結(jié)果示各研究間無異質(zhì)性，Meta分析可采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：Rg3聯(lián)合化療組患者肝腎功能障礙發(fā)生率與單純化療組相當(dāng)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR=0.62，95%CI=0.18～2.12，P=0.44）。見圖8。

2.2.9發(fā)表性偏倚以納入文獻的有效率作倒漏斗圖分析見倒漏斗圖不對稱，表明陰性結(jié)果的試驗可能未發(fā)表，存在發(fā)表性偏倚。見圖9。

3　討論

人參皂苷Rg3是名貴中藥人參的主要活性成分，已作為國家一類抗癌新藥上市。研究表明Rg3不僅能促進腫瘤細胞凋亡，抑制其增殖，而且對腫瘤細胞的侵襲、轉(zhuǎn)移有抑制作用，同時對腫瘤新生血管的形成也具有抑制作用［19］。Rg3可選擇性地激活機體CD4+/ CD8+T細胞的活性［20］，改變腫瘤患者機體內(nèi)免疫細胞紊亂的狀態(tài)，從而提高腫瘤患者自身的免疫力。有研究結(jié)果表明［21］，單純Rg3組和Rg3聯(lián)合化療組治療前后具有主要抗腫瘤作用的細胞免疫均有不同程度提高，而單純化療組卻有不同程度降低，提示人參皂苷Rg3可以降低化療對非小細胞肺癌免疫功能的損傷。這一優(yōu)勢對晚期腫瘤患者，特別是放、化療患者致關(guān)重要［22］，具有雙重作用，可以同時提高機體對腫瘤的免疫應(yīng)答及對其他致病因素的抵抗力。Rg3通過干擾血管生成的多個環(huán)節(jié)抑制血管生成而具有抗腫瘤活性［23］。

圖8　Rg3聯(lián)合化療與單純化療方案治療非小細胞肺癌患者肝腎功能障礙發(fā)生率比較的Meta分析

圖9　Rg3聯(lián)合化療與單純化療方案治療患者有效率的倒漏斗圖

1971年，F(xiàn)olkman教授［24］研究發(fā)現(xiàn)大部分實體瘤可長期處于無血管生成的休眠狀態(tài)，在無血管狀態(tài)下，腫瘤細胞依靠簡單被動擴散獲得營養(yǎng)，但最大生長直徑不超過2 mm；腫瘤細胞產(chǎn)生的腫瘤血管生長因子（tumor angiogenesis factor，TAF）觸發(fā)腫瘤血管生成，以使腫瘤得到進一步生長獲取營養(yǎng)?；贔olkman［25］的假說實體腫瘤的直徑超過0.2 mm后，其生長要依賴于新生血管持續(xù)供氧和營養(yǎng)物質(zhì)，如果沒有新生血管形成，腫瘤將停止生長，這也是腫瘤抗血管生成藥物作用原理。抗腫瘤血管生成藥物就是利用這種原理，引發(fā)機體產(chǎn)生特異性細胞或體液免疫反應(yīng)、阻礙信號途徑等，從腫瘤新生血管形成的各個步驟對腫瘤新生血管形成進行干擾、破壞以阻斷腫瘤新生血管形成，腫瘤新生血管形成受阻導(dǎo)致腫瘤缺乏營養(yǎng)，最終死亡。在Rg3對A549細胞凋亡的影響及其對內(nèi)源性VEGF影響的體外實驗中，劉珊等［26］研究發(fā)現(xiàn)，一定作用時間內(nèi)適當(dāng)濃度的Rg3可促使人肺腺癌A549細胞的凋亡，并可抑制腫瘤細胞內(nèi)源性分泌的VEGF含量。通過影響腫瘤細胞分泌內(nèi)源性VEGF可認(rèn)為是人參皂苷Rg3抑制腫瘤血管生成機制之一。

本Meta分析結(jié)果顯示，Rg3聯(lián)合化療組的有效率、1年生存率、KPS評分提高穩(wěn)定率均較單純化療組明顯提高，且Rg3聯(lián)合化療組患者治療后血清VEGF水平較單純化療組明顯下降。在毒副作用方面Rg3聯(lián)合化療組在骨髓抑制率、胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率方面明顯低于單純化療組，但兩治療組肝腎功能障礙發(fā)生率沒有差異。但本研究存在以下幾方面的不足：①納入的14項RCT研究雖然均提及隨機分組，但只有6項研究描述隨機分配的方法，其他均未描述隨機分配方法均未提及分配隱藏，2項研究采用雙盲，1項采用密封信封法，其他均未描述盲法，將產(chǎn)生一定的測量和實施偏倚。②納入14項研究同質(zhì)性較好，論證強度中等，但每項樣本量均不大，可能對結(jié)果可靠性產(chǎn)生一定影響，在今后的臨床應(yīng)用中尚需進行更高質(zhì)量、更大樣本的臨床研究進一步驗證Rg3聯(lián)合化療治療晚期NSCLC的有效性和安全性。③納入研究在化療方案的選擇有一定差異，各項研究存在異質(zhì)性，可能對綜合分析結(jié)果有一定的影響。④納入的研究主要反映的是短期有效率，隨訪時間不夠長，也沒有報道總生存期、無進展生存期等指標(biāo)，導(dǎo)致Rg3細胞對NSCLC患者的長期預(yù)后價值難以評估。⑤Rg3為中藥制劑，國外應(yīng)用較少，檢索過程中經(jīng)過篩選后沒有符合要求的英文文獻。這些問題都需要大量臨床科研工作者進一步深入探討研究。由于目前腫瘤臨床試驗對盲法的沒有太高的要求，有效率和生存率也可作為腫瘤患者療效的客觀評價指標(biāo)，故本Meta分析結(jié)果比較穩(wěn)定可靠，可為臨床制訂治療方案提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

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System evaluation of the effectiveness and safety of Rg3 combined with chemotherapy for advanced non-small cell lung cancer

FANG ShanshanGE WeiSONG JingLUO WeiCHEN Cong
Cancer Center，Renmin Hospital of Wuhan University，Hubei Province，Wuhan430060，China

Objective To systematically evaluate the clinical efficacy and safety of the Rg3 combined with Chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer.Methods Electronic databases including CNKI，CBM，VIP，Wanfang database，the Cochrane Central Register of Controlled Trials，PubMed，EMbase，the ISI Web of Knowledge Databases were searched，until March 2015.Randomized controlled trials（RCT）of the Rg3 combined chemotherapy（Rg3 combined chemotherapy group）and single chemotherapy（single chemotherapy group）in the treatment of non-small cell lung cancer were searched，and RevMan 5.2 software was used for Meta analysis.Results Fourteen RCTs were adopted，and 833 patients of advanced non-small cell lung cancer were included.The result of the Meta-analysis exhibited that，response rate of Rg3 combined chemotherapy group compared and single chemotherapy group had statistically significant difference（OR=1.72，95%CI=1.27-2.33，P=0.0005），and Rg3 combined chemotherapy group could increase 1 year survival rate（OR=2.12，95%CI=1.29-3.50，P=0.003）and KPS scale（OR=4.99，95%CI=2.87-8.65，P＜0.0001），compared with single chemotherapy group.Differences of two groups were statistically significant in serum VEGF levels（MD=-39.61，95%CI=-61.11--18.11，P=0.0003），leucopenia（OR=0.36，95%CI=0.22-0.59，P＜0.0001），thrombocytopenia（OR=0.27，95%CI=0.11-0.68，P=0.005），gastrointestinal adverse reaction（OR=0.41，95%CI=0.21-0.81，P= 0.01）.But differences of incidence of adverse reactions in liver and kidney function was not statistically significant（OR=0.62，95%CI=0.18-2.12，P=0.44）.Conclusion In the treatment of advanced non-small cell lung cancer，Rg3 combined with chemotherapy is better than chemotherapy alone.In terms of adverse reaction，bone marrow inhibition rate and incidence of gastrointestinal side effects of Rg3 combined with chemotherapy are significantly lower than those of chemotherapy alone，whereas adverse reactions to liver and kidney function are similar.

Shenyi Capsules；Rg3；Chemotherapy；Non-small cell lung cancer

R734.2

A

1673-7210（2015）12（b）-0087-06

2015-05-12本文編輯：任念）

湖北省武漢市科技計劃項目（2013060602010269）。

方珊珊（1982-），女，武漢大學(xué)人民醫(yī)院2012級生物醫(yī)學(xué)工程專業(yè)在讀碩士研究生；研究方向：腫瘤分子靶向治療。

戈偉（1960-），男，博士，副教授，主任醫(yī)師；研究方向：腫瘤分子靶向治療。