李克泉　肖壯青　楊華　宮晶

濰坊醫(yī)學(xué)院附屬青島市膠州中心醫(yī)院兒科，山東膠州266300

足月新生兒高未結(jié)合膽紅素血癥與血清肝功能、心功能、神經(jīng)功能指標(biāo)的相關(guān)性分析

李克泉肖壯青楊華宮晶

濰坊醫(yī)學(xué)院附屬青島市膠州中心醫(yī)院兒科，山東膠州266300

目的分析足月新生兒高未結(jié)合膽紅素血癥與血清肝功能、心功能、神經(jīng)功能指標(biāo)的相關(guān)性。方法選擇2014年9月～2015年9月濰坊醫(yī)學(xué)院附屬青島市膠州中心醫(yī)院（以下簡稱“我院”）收治的足月新生兒高未結(jié)合膽紅素血癥患兒102例作為觀察組，另取同期在我院出生且因咽下綜合征或輕度吸入性肺炎在我院住院的血清膽紅素水平正常的足月新生兒98例作為對照組。比較兩組新生兒的血清肝功能、心功能、神經(jīng)功能指標(biāo)值差異。結(jié)果觀察組患兒的血清總膽紅素水平［（254.19±23.81）μmol/L］高于對照組［（113.19±8.67）μmol/L］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組患兒的血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）［（56.82±3.27）U/L］、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）［（89.82±7.34）U/L］、谷酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）［（123.71±19.83）U/L均高于對照組［（32.09±2.61）、（70.53±4.63）、（97.83±8.24）U/L］，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組患兒的磷酸肌酸激酶同工酶（CK-MB）［（73.82±1.27）U/L］、磷酸肌酸激酶（CK）［（324.17±43.75）U/L］、人S100B蛋白（S-100B）［（1.23±2.18）ng/mL］、腦型同工酶（CK-BB）［（11.21±1.63）mol/L］、血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）［（23.31±3.88）μg/L］均高于對照組［（53.29±5.88）U/L、（114.28±15.97）U/L、（0.71±0.09）ng/mL、（5.27±0.76）mol/L、（10.67±1.75）μg/L］，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；足月新生兒高未結(jié)合膽紅素血水平與ALT、AST、GGT、CK-MB、CK、S-100B、CK-BB、NSE水平呈正相關(guān)（P＜0.05）。結(jié)論足月新生兒高未結(jié)合膽紅素血癥可能會(huì)導(dǎo)致患兒肝功能、心功能及神經(jīng)功能受損，且膽紅素水平與靶器官損傷程度呈正相關(guān)。

高未結(jié)合膽紅素血癥；足月新生兒；肝功能；心功能；神經(jīng)功能

新生兒高膽紅素血癥在臨床中較為常見，多發(fā)生于新生兒早期，主要表現(xiàn)為患兒皮膚鞏膜及糞便黃染，尿色正常，血清總膽紅素及未結(jié)合膽紅素水平大幅上升，若不及時(shí)干預(yù)可導(dǎo)致患兒全身靶器官功能損傷［1］。鑒于新生兒高膽紅素血癥后果的嚴(yán)重性，早期臨床診斷及治療對于改善患兒預(yù)后是至關(guān)重要的。最新研究顯示，高未結(jié)合膽紅素會(huì)對患兒的心臟、肝臟及神經(jīng)功能產(chǎn)生損傷，主要表現(xiàn)為相應(yīng)器官血清標(biāo)志物水平的變化，臨床監(jiān)測血清膽紅素水平較為便利，而檢測心臟、肝臟、神經(jīng)組織等相關(guān)指標(biāo)水平的過程較為復(fù)雜，耗時(shí)較長，如何早期判斷患兒是否存在靶器官損傷較為困難［2-4］。本次研究中重點(diǎn)分析了足月新生兒高未結(jié)合膽紅素血癥與血清肝功能、心功能及神經(jīng)功能指標(biāo)的相關(guān)性，探討膽紅素水平能否作為患兒靶器官損傷的間接指標(biāo)并用于臨床，指導(dǎo)臨床及早干預(yù)，具體報(bào)道如下：

1　資料與方法

1.1一般資料

選擇2014年9月～2015年9月濰坊醫(yī)學(xué)院附屬青島市膠州中心醫(yī)院（以下簡稱“我院”）收治的足月新生兒高未結(jié)合膽紅素血癥患兒102例作為觀察對象（觀察組），所有患兒均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)對于新生兒高未結(jié)合膽紅素血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。另取同期因咽下綜合征或輕度吸入性肺炎住院并于我院出生的血清膽紅素水平正常的足月新生兒98例作為對照組。對照組中男51例，女47例，日齡1～14 d，平均（12.13± 1.59）d，出生體重2.30～4.02 kg，平均（3.27±0.45）kg；觀察組中男50例，女52例，日齡1～15 d，平均（11.45±1.63）d，出生體重2.25～4.13 kg，平均（3.35± 0.42）kg。所有入組患兒家屬在了解研究過程后均簽署知情同意書，研究過程獲我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。兩組新生兒的性別、年齡、出生體重等基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2未結(jié)合膽紅素水平檢測

采用反酸氧化酶法測定血清總膽紅素（STB）水平。檢測儀器為全自動(dòng)生化分析儀（OLYMPUS大型全自動(dòng)生化分析儀AU2700）。

1.3肝功能、心功能及神經(jīng)功能指標(biāo)檢測

1.3.1肝功能指標(biāo)采用酶速率法測定谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）水平，試劑購自北京利德曼生化股份有限公司。

1.3.2心功能指標(biāo)采用電化學(xué)發(fā)光法測定心肌酶譜指標(biāo)值，包括磷酸肌酸激酶同工酶（CK-MB）、磷酸肌酸激酶（CK），電化學(xué)發(fā)光儀（美國羅氏公司，型號(hào)Elecsys 2010）。

1.3.3神經(jīng)功能指標(biāo)采用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光測定儀（深圳市新產(chǎn)業(yè)生物醫(yī)學(xué)工程有限公司，型號(hào)Maglumi2000）測定S100B水平，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）水平，酶標(biāo)儀（美國Biotek公司，型號(hào)ELx800），采用比色法測定腦型同工酶（CK-BB）水平，分光光度計(jì)（美國Merinton公司，型號(hào)SMA4000）。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用一元線性回歸；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組血清未結(jié)合膽紅素水平比較

觀察組患兒的血清總膽紅素水平為（254.19± 23.81）μmol/L，對照組血清膽紅素水平為（113.19± 8.67）μmol/L，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2兩組肝功能指標(biāo)比較

觀察組患兒的血清ALT、AST、GGT水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1　兩組新生兒的肝功能水平比較（U/L，

表1　兩組新生兒的肝功能水平比較（U/L，

注：ALT：谷丙轉(zhuǎn)氨酶；AST：谷草轉(zhuǎn)氨酶；GGT：谷酰轉(zhuǎn)肽酶

組別例數(shù)ALTASTGGT觀察組對照組102 98 t值P值56.82±3.27 32.09±2.61 6.384＜0.05 89.82±7.34 70.53±4.63 7.283＜0.05 123.71±19.83 97.83±8.24 9.173＜0.05

2.3兩組心功能及神經(jīng)功能指標(biāo)比較

觀察組患兒的CK-MB、CK、S-100B、CK-BB、NSE均高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2　兩組新生兒的血清心功能及神經(jīng)功能指標(biāo)值比較

表2　兩組新生兒的血清心功能及神經(jīng)功能指標(biāo)值比較

注：CK-MB：磷酸肌酸激酶同工酶；CK：磷酸肌酸激酶；CK-BB：腦型同工酶；NSE：特異性烯醇化酶

組別例數(shù)CK-MB（U/L）CK（U/L）S-100B（ng/mL）CK-BB（mol/L）NSE（μg/L）觀察組對照組102 98 t值P值73.82±1.27 43.29±5.88 8.583＜0.05 324.17±43.75 114.28±15.97 11.635＜0.05 1.23±2.18 0.71±0.09 6.385＜0.05 11.21±1.63 5.27±0.76 8.823＜0.05 23.31±3.88 10.67±1.75 9.682＜0.05

2.4未結(jié)合膽紅素水平與肝功能、心功能及神經(jīng)功能相關(guān)性

足月新生兒高未結(jié)合膽紅素血水平與ALT、AST、GGT、CK-MB、CK、S-100B、CK-BB、NSE水平均呈正相關(guān)（P＜0.05）。見表3。

表3　高未結(jié)合膽紅素新生兒的未結(jié)合膽紅素水平與肝功能、心功能及神經(jīng)功能相關(guān)性分析

3　討論

新生兒黃疸是新生兒時(shí)期最常見疾病之一，其中以高未結(jié)合膽紅素血癥對小兒的危害最大，嚴(yán)重者可使患兒多臟器功能受損，當(dāng)產(chǎn)生核黃疸時(shí)患兒可在短時(shí)間內(nèi)死亡，后果嚴(yán)重。新生兒高未結(jié)合膽紅素血癥的病因較復(fù)雜，其發(fā)病機(jī)制相關(guān)學(xué)說較多，目前仍未有統(tǒng)一說法，其中以感染學(xué)說及圍生期溶血學(xué)說最多見。約60%正常足月兒及80%早產(chǎn)兒會(huì)出現(xiàn)新生兒高未結(jié)合膽紅素血癥，是由于在各種病理因素影響下新生兒紅細(xì)胞破壞過多，產(chǎn)生的未結(jié)合膽紅素過多［4］?；純貉褐羞^度產(chǎn)生的未結(jié)合膽紅素可以抑制肝酶活性，其被腸道吸收后肝腸循環(huán)增加，使得膽紅素生成增加，臨床主要表現(xiàn)為皮膚及鞏膜黃染、糞便色黃、尿色正常。未結(jié)合膽紅素水平增高對新生兒各個(gè)靶器官的危害均較大，肝功能損害一般最早出現(xiàn)，當(dāng)病情進(jìn)一步發(fā)展，未結(jié)合膽紅素?fù)p傷患兒血腦屏障使之通透性增加時(shí)，未結(jié)合膽紅素可以進(jìn)入患兒腦脊液中并直接損害腦組織，引起核黃疸，導(dǎo)致遺留永久性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷甚至死亡。高未結(jié)合膽紅素血癥患兒是否伴有靶器官功能損害，何時(shí)進(jìn)行靶器官干預(yù)一直是臨床難題，本次研究中具體分析了高未結(jié)合膽紅素血癥與血清肝功能、心功能、神經(jīng)功能指標(biāo)的相關(guān)性，明確靶器官損傷的風(fēng)險(xiǎn)性以及靶器官保護(hù)的必要性。

高未結(jié)合膽紅素血癥的產(chǎn)生是由肝臟無法負(fù)荷過高的膽紅素代謝轉(zhuǎn)化所致，故此類患兒的肝功能損害最早產(chǎn)生，肝臟代謝轉(zhuǎn)化間接膽紅素的能力下降將進(jìn)一步增加血清未結(jié)合膽紅素水平，由此產(chǎn)生惡性循環(huán)。本次研究中，觀察組患兒的血清ALT、AST、GGT水平均顯著上升，提示高未結(jié)合膽紅素血癥患兒肝功能發(fā)生異常，這也是患兒血液中未結(jié)合膽紅素持續(xù)存在并逐漸增多，并進(jìn)一步損害其他臟器的原因［5］。GGT在肝臟內(nèi)廣泛分布于肝細(xì)胞毛細(xì)膽管一側(cè)及整個(gè)膽管系統(tǒng)，當(dāng)膽汁淤積時(shí)其水平上升，具有較高的特異性。AST及ALT是肝功能最常用指標(biāo)，當(dāng)肝功能損傷嚴(yán)重時(shí)其水平上升。本次研究中觀察組患兒AST、ALT、GGT三指標(biāo)水平均上升，提示高未結(jié)合膽紅素血癥發(fā)生時(shí)，患兒的肝功能發(fā)生損害，不及時(shí)干預(yù)可能產(chǎn)生肝功能異常相關(guān)并發(fā)癥［6-9］。

血清內(nèi)過高的未結(jié)合膽紅素含量可以爭奪白蛋白結(jié)合位點(diǎn)，導(dǎo)致正常白蛋白結(jié)合物質(zhì)的代謝異常，同時(shí)過高的未結(jié)合膽紅素還會(huì)干擾線粒體內(nèi)氧化反應(yīng)，引起心肌細(xì)胞代謝異常。有研究顯示新生兒高未結(jié)合膽紅素血癥患兒中，遠(yuǎn)期出現(xiàn)心功能障礙的概率上升，可能與高血膽紅素間接造成心肌細(xì)胞內(nèi)環(huán)境紊亂相關(guān)［10］。本次研究對兩組新生兒的心肌酶譜指標(biāo)值進(jìn)行測定，結(jié)果顯示觀察組患兒的血清CK-MB、CK水平均顯著上升。CK及CK-MB是臨床中用于心肌損傷檢測的常用指標(biāo)，其在心肌組織中含量最豐富，當(dāng)心肌梗死等心臟損害性疾病發(fā)作時(shí)CK及CK-MB可大量分泌進(jìn)入血液、導(dǎo)致血液中CK、CK-MB水平大幅上升，是判斷早期心功能損害的敏感及特異性指標(biāo)［11-14］。高未結(jié)合膽紅素血癥患兒由于膽紅素對心肌組織的正常代謝產(chǎn)生抑制作用，導(dǎo)致心肌代謝紊亂及心肌酶譜指標(biāo)大量分泌，故該病可以導(dǎo)致患兒的心臟功能損傷，可能對遠(yuǎn)期心臟疾患產(chǎn)生造成重大影響［15］。

高未結(jié)合膽紅素血癥的最嚴(yán)重并發(fā)癥為膽紅素腦病，當(dāng)膽紅素通過血腦屏障將對腦細(xì)胞功能產(chǎn)生不可逆性損傷，是患兒死亡的最主要原因之一［16］。S100B蛋白主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的星狀神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)，屬于神經(jīng)系統(tǒng)特異性蛋白質(zhì)，當(dāng)神經(jīng)細(xì)胞損傷時(shí)，S100B蛋白從胞液中進(jìn)入血液循環(huán)導(dǎo)致血清檢測值上升，是腦損傷發(fā)生時(shí)特異指標(biāo)［17］。NSE特異性存在于神經(jīng)組織及神經(jīng)內(nèi)分泌組織中，在腦組織中活性最高，是中樞神經(jīng)損傷的敏感指標(biāo)［18-20］。CK-BB是肌酸激酶的一種，多存在于腦內(nèi)神經(jīng)元及星形膠質(zhì)細(xì)胞中，其水平可以及時(shí)反映腦神經(jīng)元損傷。本次研究中觀察組患兒的血清S-100B、CK-BB、NSE指標(biāo)值均顯著提升，提示高未結(jié)合膽紅素血癥患兒的腦組織功能受到損傷［21］。

未結(jié)合膽紅素水平監(jiān)測較為便利，可以在患兒疾病各個(gè)時(shí)期進(jìn)行反復(fù)檢測，是判斷病情進(jìn)展以及治療效果的最簡便方式。高未結(jié)合膽紅素患兒由于存在其他重要臟器功能損傷的高風(fēng)險(xiǎn)，故在疾病治療過程中應(yīng)積極檢測其他臟器功能以預(yù)防并發(fā)癥發(fā)生并及時(shí)治療。鑒于肝功能、心功能、神經(jīng)功能等檢測指標(biāo)值獲取的流程較為復(fù)雜，結(jié)果獲得所需時(shí)間較長，可能會(huì)延誤最佳治療時(shí)機(jī)，尋找更為合理的指標(biāo)，從而間接反映靶器官功能損害是十分必要的。新生兒高未結(jié)合膽紅素血癥患兒的血清膽紅素與肝、心功能、神經(jīng)功能指標(biāo)的相關(guān)性分析顯示：患兒的膽紅素水平與ALT、AST、GGT、CK-MB、CK、S-100B、CK-BB、NSE等指標(biāo)水平呈正相關(guān)，提示隨著患兒血清膽紅素水平的上升，其心臟、肝臟及神經(jīng)功能將進(jìn)一步受損，同時(shí)在臨床治療過程中定時(shí)測定血清膽紅素水平也可以預(yù)測患兒的預(yù)后，并為后續(xù)治療方案提供指導(dǎo)。

綜上所述，本研究得出以下結(jié)論：足月新生兒高未結(jié)合膽紅素血癥可以導(dǎo)致患兒肝功能、心功能及神經(jīng)功能受損，且膽紅素水平與靶器官損傷程度呈正比，可以作為臨床診斷、指標(biāo)及預(yù)測預(yù)后的重要指標(biāo)。

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Correlation analysis of full-term newborns unconjugated hyperbilirubinemia and serum indicators of liver function，cardiac function，neurological function

LI KequanXIAO ZhuangqingYANG HuaGONG Jing
Department of Pediatrics，Jiaozhou Central Hospital of Qingdao City Affiliated to Weifang Medical College，Shandong Province，Jiaozhou266300，China

Objective To analyze the correlation of full-term newborns unconjugated hyperbilirubinemia with serum index of liver function，heart function，nerve function.Methods 102 cases of full-term newborns with unconjugated hyperbilirubinemia from September 2014 to September 2015 in Jiaozhou Central Hospital of Qingdao City Affiliated to Weifang Medical College（"our hospital"for short）were selected as observation group，98 normal full-term newborns with swallowing syndrome or mild aspiration pneumonia born in our hospital in the same period were selected as control group.Serum levels of liver function，heart function，nerve function in the two groups were compared.Results Serum levels of total bilirubin in the observation group was（254.19±23.81）μmol/L，and the control group was（113.19± 8.67）μmol/L，the difference of two groups was statistically significant（P＜0.05）；in the observation group，serum levels of ALT，AST and GGT were（56.82±3.27），（89.82±7.34），（123.71±19.83）U/L respectively，were higher than those of the control group［（32.09±2.61），（70.53±4.63），（97.83±8.24）U/L］，the differences were statistically significant（P＜0.05）；in the observation group，serum levels of CK-MB，CK，S-100B，CK-BB，NSE were（73.82±1.27）U/L，（324.17±43.75）U/ L，（1.23±2.18）ng/mL，（11.21±1.63）mol/L，（23.31±3.88）μg/L respectively，were higher than those of the control group［（53.29±5.88）U/L，（114.28±15.97）U/L，（0.71±0.09）ng/mL，（5.27±0.76）mol/L，（10.67±1.75）μg/L］，the differences were statistically significant（P＜0.05）.Bilirubin level of neonatal with unconjugated hyperbilirubinemia was positively associated with levels of ALT，AST，GGT，CK-MB，CK，S-100B，CK-BB，NSE（P＜0.05）.Conclusion Unconjugated hyperbilirubinemia of full-term newborns can lead to function damage of liver，cardiac and neurological，there is positive correlation between bilirubin level and damage degree of target organ.

High unconjugated hyperbilirubinemia；Fullterm newborns；Liver function；Heart function；Nervous function

R446.1

A

1673-7210（2015）12（b）-0064-04

2015-09-08本文編輯：任念）

山東省青島市醫(yī)藥科研指導(dǎo)計(jì)劃項(xiàng)目（2014-WJ ZD119）。

李克泉（1977.11-），男，碩士；研究方向：新生兒及兒科呼吸。