梁心琰 阮海華

（天津商業(yè)大學(xué)生物技術(shù)與食品科學(xué)學(xué)院，天津 300134）

細(xì)菌群體感應(yīng)及其在病原菌防治中的應(yīng)用

梁心琰 阮海華

（天津商業(yè)大學(xué)生物技術(shù)與食品科學(xué)學(xué)院，天津 300134）

細(xì)菌分泌一種或多種化學(xué)信號(hào)分子，這些化學(xué)信號(hào)分子作為誘導(dǎo)因子感知和判斷菌群密度和周圍環(huán)境的變化。當(dāng)菌群達(dá)到一定閾值時(shí)會(huì)啟動(dòng)一系列相關(guān)基因的表達(dá)以調(diào)控菌體的群體行為，細(xì)菌的這種生理行為稱為群體感應(yīng)。大量的研究表明，不同類型的細(xì)菌具有不同的群體感應(yīng)系統(tǒng)。群體感應(yīng)機(jī)制廣泛存在于病原菌中，并與其侵染過程、毒力基因表達(dá)及致病性密切相關(guān)。利用這種群體感應(yīng)機(jī)制作為靶點(diǎn)進(jìn)行病原菌的防治是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域廣泛關(guān)注的問題。在此就細(xì)菌群體感應(yīng)及其在病原菌防治中的應(yīng)用進(jìn)行闡述。

細(xì)菌；群體感應(yīng)；自身誘導(dǎo)因子；調(diào)控；病原菌防治

DIO： 10.13560/j.cnki.biotech.bull.1985.2015.01.005

20世紀(jì)70年代，Nealson和Hastings［1］通過研究海洋細(xì)菌費(fèi)氏弧菌（Vibrio fischeri）和哈氏弧菌（Vibrio harveyi）生物發(fā)光現(xiàn)象發(fā)現(xiàn)了菌群間的交流及相互作用。90年代 Greenberg 等將這種細(xì)菌分泌小信號(hào)分子即誘導(dǎo)因子（Autoinducer），以及該因子在微生物小群體間共同行為轉(zhuǎn)導(dǎo)中所起的調(diào)控作用定義為群體感應(yīng)（Quorum sensing，QS）［1］。群體感應(yīng)參與調(diào)控細(xì)菌的多種生理過程，如生物發(fā)光、生物膜及孢子形成、細(xì)胞分化、質(zhì)粒的接合轉(zhuǎn)移、運(yùn)動(dòng)性及胞外多糖形成等，并與致病菌毒力因子的誘導(dǎo)、細(xì)菌與真核生物的共生、細(xì)菌素的合成及抗菌藥物的研發(fā)等與人類關(guān)系密切的細(xì)菌的生理特性相關(guān)［2］。

迄今為止，大量研究發(fā)現(xiàn)，介導(dǎo)微生物群體感應(yīng)的化學(xué)信號(hào)分子主要分為3類：（1）以N-?；呓z氨酸內(nèi)酯類（Acyl-homoserine lactones，AHLs）及其衍生物作為信號(hào)分子，主要作用于革蘭氏陰性菌；（2）氨基酸和短肽類（Autoinducing peptide，AIPs），主要作用于革蘭氏陽(yáng)性菌；（3）呋喃硼酸酯類（Furanostl borate diester），即AI-2。AI-2是由LuxS蛋白介導(dǎo)產(chǎn)生的一類信號(hào)分子，是一類種間信號(hào)分子，在革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌中均存在，可感知不同種屬微生物間的數(shù)量進(jìn)而調(diào)控其行為［3］。此外，最新研究表明，在某些細(xì)菌中還發(fā)現(xiàn)了一類新的信號(hào)系統(tǒng)AI-3，這類信號(hào)分子能產(chǎn)生類似腎上腺素的級(jí)聯(lián)放大反應(yīng)［4］。

1 群體感應(yīng)系統(tǒng)的分類

細(xì)菌群體感應(yīng)系統(tǒng)首先由酶催化合成信號(hào)分子，信號(hào)分子經(jīng)擴(kuò)散或轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)到達(dá)胞外，當(dāng)累積到一定濃度后，被位于膜上的感應(yīng)系統(tǒng)識(shí)別，引起受體蛋白的構(gòu)象的變化，最終激活靶基因的表達(dá)，該表達(dá)產(chǎn)物能使細(xì)菌適應(yīng)外界環(huán)境的變化。細(xì)菌群體感應(yīng)包括種間和種內(nèi)兩種群體感應(yīng)系統(tǒng)。

1.1 細(xì)菌種內(nèi)的群體感應(yīng)系統(tǒng)

1.1.1 革蘭氏陰性菌的群體感應(yīng)系統(tǒng) 革蘭氏陰性菌的群體感應(yīng)系統(tǒng)主要以N-?；呓z氨酸內(nèi)酯類及其衍生物作為信號(hào)分子［5］。AHLs由LuxI（以海洋費(fèi)氏弧菌的Luciferase編碼基因LUX1命名）類蛋白酶催化脂肪酸代謝途徑中的?；?酰基載體蛋白的?；鶄?cè)鏈與S-腺苷甲硫氨酸中高絲氨酸結(jié)合后內(nèi)酯化而成，其含有高絲氨酸內(nèi)酯環(huán)和一個(gè)酰胺鏈，酰胺鏈中的碳原子數(shù)（從4-18個(gè)，多為偶數(shù)，奇數(shù)中只有7）和第3位上取代基（氫、羥基和羧基）決定了該類信號(hào)分子對(duì)細(xì)菌的不同調(diào)控功能［6］。如圖1所示，AHLs信號(hào)分子由一個(gè)疏水性的高保守絲氨酸內(nèi)酯環(huán)的頭部和一個(gè)親水性的可變的酰胺側(cè)鏈的尾部組成，可變的?；湹奈膊繘Q定了它的多樣性。AHLs帶有短的酰胺側(cè)鏈?zhǔn)蛊浔粍?dòng)地進(jìn)出細(xì)菌細(xì)胞壁，而帶有長(zhǎng)的酰胺側(cè)鏈的AHLs靠主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制跨過細(xì)菌細(xì)胞膜［7］。因此，AHLs為膜透過性分子，可跨過細(xì)菌細(xì)胞膜。當(dāng)AHLs分子在環(huán)境中積累到一定濃度時(shí)，AHLs分子跨過細(xì)胞膜與胞內(nèi)LuxR受體蛋白的氨基端結(jié)合，形成特定構(gòu)象，使羧基端與靶DNA序列相結(jié)合，從而調(diào)控某些功能基因的表達(dá)。同時(shí)AHLs信號(hào)分子與其受體蛋白形成的復(fù)合物也對(duì)AHLs信號(hào)分子及其受體蛋白本身的產(chǎn)生具有反饋調(diào)節(jié)效應(yīng)。

圖1 LuxI-LuxR型調(diào)節(jié)系統(tǒng)［8］

圖2 革蘭氏陽(yáng)性菌群體感應(yīng)系統(tǒng)［8］

1.1.2 革蘭氏陽(yáng)性菌的群體感應(yīng)系統(tǒng) 革蘭氏陽(yáng)性菌的群體感應(yīng)系統(tǒng)主要利用氨基酸和短肽類作為信號(hào)分子，AIPs是由體內(nèi)前體肽經(jīng)加工修飾后生成的成熟的寡肽信號(hào)分子，如圖2所示，它不能自由穿透細(xì)胞膜，需要ABC轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)（ATP-Binding-cassette）或其他膜通道蛋白的幫助運(yùn)送到達(dá)胞外進(jìn)而行使功能。這種寡肽信號(hào)AIPs隨菌體濃度增加而增加，當(dāng)達(dá)到一定濃度時(shí)，被位于膜上的受體激酶蛋白與AIPs信號(hào)分子識(shí)別后，促進(jìn)此雙組分磷酸激酶系統(tǒng)中的組氨酸殘基磷酸化，后經(jīng)天冬氨酸殘基傳遞給受體蛋白，磷酸化的受體蛋白與DNA特定靶位結(jié)合，從而起到基因調(diào)控表達(dá)作用。

1.2 細(xì)菌種間群體感應(yīng)系統(tǒng)

細(xì)菌除了種內(nèi)的群體感應(yīng)，也存在種間的群體感應(yīng)。 Mok和Bassler等［9］研究發(fā)現(xiàn)，哈氏弧菌QS系統(tǒng)既能識(shí)別AHLs分子，也能識(shí)別AI-2類分子，并通過識(shí)別AI-2類分子感知自身或其他菌數(shù)量，進(jìn)而調(diào)節(jié)自身行為［10］。AI-2信號(hào)分子在任何檢測(cè)的菌種中均為呋喃酰硼酸二酯，這一點(diǎn)與AHLs和AIPs信號(hào)分子具有細(xì)菌特異性不同。細(xì)菌識(shí)別AI-2信號(hào)分子的方式與革蘭氏陽(yáng)性菌中雙組份激酶的識(shí)別系統(tǒng)類似。雙組份激酶識(shí)別AI-2信號(hào)分子后把磷酸化基團(tuán)傳遞給受體蛋白并啟動(dòng)相關(guān)基因的表達(dá)［11］。AI-2信號(hào)分子是上下對(duì)稱的雙五環(huán)結(jié)構(gòu)的S-腺苷甲硫氨酸。由LuxS基因編碼的蛋白酶催化形成AI-2分子前體物經(jīng)一系列中間反應(yīng)后，最終在硼酸離子參與下形成呋喃酰硼酸二酯。因此，LuxS基因被認(rèn)為是合成AI-2的標(biāo)志基因，且在革蘭氏陽(yáng)性菌及革蘭氏陰性菌中均較保守。

1.3 其他QS系統(tǒng)

另外，其他一些細(xì)菌基因組中含有LuxS的類似物，能產(chǎn)生AI-3小分子。研究表明，腸出血性大腸埃希氏菌（Enterohemorrhagic escherichia coli）的動(dòng)力、黏附性及毒力基因的表達(dá)受其自身誘導(dǎo)物AI-3參與的QS系統(tǒng)調(diào)節(jié)［12］。腎上腺素/去甲腎上腺素可誘導(dǎo)腸出血性大腸埃希氏菌毒力基因的表達(dá)，而AI-3的作用可被腎上腺素受體拮抗劑抑制，由此可推測(cè)AI-3與腎上腺素/去甲腎上腺素結(jié)構(gòu)相似。在真菌中，也有類似細(xì)菌的群體感應(yīng)效應(yīng)。白色念珠菌（Candida albicans）群體效應(yīng)分子法尼醇（Farnesol）是真核生物中第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的群體感應(yīng)分子［13］。它能通過改變宿主細(xì)胞膜通透性而增強(qiáng)白色念珠菌的致病性［14］，還能削弱宿主細(xì)胞免疫功能［15］、調(diào)控生物膜的形成［16］、介導(dǎo)真菌間的相互拮抗作用［17］。另一種在白色念珠菌中發(fā)現(xiàn)的群體感應(yīng)分子是對(duì)羥苯基乙醇（Tyrosol）。該分子與farnesol的作用相反，可促進(jìn)白色念珠菌由酵母相向菌絲相的轉(zhuǎn)變［18］，與farnesol共同調(diào)控此轉(zhuǎn)換。此外，新生隱球菌（Cryptococcus neoformans）中也有群體感應(yīng)樣分子QSP1（Quorum sensing like peptide，QSP1）的存在，并且發(fā)現(xiàn)QSP1與新生隱球菌菌落的形成有關(guān)［19］。將從正常菌株培養(yǎng)液上清中分離出的QSP1加入不能正常生長(zhǎng)的Δqsp1突變菌平板中可促進(jìn)該突變菌株形成正常菌落。另有研究［20］發(fā)現(xiàn)莢膜組織胞漿菌（Histoplasmosis capsulati）細(xì)胞壁中α-1，3葡聚糖糖苷與其致病性密切相關(guān)。體外條件下該菌接種密度對(duì)糖苷的產(chǎn)生具有顯著影響，接種密度高合成糖苷，接種密度低則不合成糖苷。如果向低密度培養(yǎng)體系中加入高密度培養(yǎng)的上清液則低密度體系可以合成糖苷。這是由于該菌在高密度培養(yǎng)時(shí)釋放一種相對(duì)分子量大于6 000（kD）的物質(zhì)，其效應(yīng)類似于細(xì)菌中的自身誘導(dǎo)物，可促進(jìn)糖苷的合成，構(gòu)成細(xì)胞的胞壁組分。目前真菌的群體感應(yīng)現(xiàn)象研究開展尚淺，不斷有新群體效應(yīng)分子被發(fā)現(xiàn)，如在酵母（Saccharomycetes）中發(fā)現(xiàn)的phenylethanol和tryptophol［21］被證實(shí)也屬于群體感應(yīng)分子，但其理化性質(zhì)及作用機(jī)制尚未明確。一旦建立真菌群體感應(yīng)同致病性的聯(lián)系，并明確其機(jī)制就可開發(fā)以真菌群體感應(yīng)為靶點(diǎn)的新型抗菌藥物及治療手段。

2 細(xì)菌群體感應(yīng)在病原菌防治中的應(yīng)用

2.1 抑制QS系統(tǒng)的應(yīng)用

抑制QS系統(tǒng)的應(yīng)用主要包括3個(gè)方面：第一，控制病原菌的群體感應(yīng)從而抑制致病毒素的分泌；第二，抑制QS系統(tǒng)的效應(yīng)使病原菌難以形成對(duì)抗生素有抗性作用的生物被膜，解除病原菌的抗藥性；第三，抑制病原菌的群體感應(yīng)效應(yīng)可調(diào)節(jié)和加強(qiáng)受感染者自身免疫系統(tǒng)的抗病能力［22］。該應(yīng)用的優(yōu)勢(shì)包括：不會(huì)產(chǎn)生抗藥性；具較強(qiáng)的專一性，即在抑制有害菌作用的過程中不會(huì)傷害有益菌，尤其是競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑抑制有害菌，有時(shí)甚至可以促進(jìn)有益菌的生長(zhǎng)。

2.2 抑制QS系統(tǒng)的途徑

2.2.1 產(chǎn)生降解病原菌信號(hào)分子的酶，使病原菌QS系統(tǒng)不能啟動(dòng)它所控制的基因 Dong等［23］從芽孢桿菌（Bacillus）240B1中分離出能夠降解AHLs的酶——AiiA。AiiA編碼一個(gè)AHLs內(nèi)酯水解酶來水解AHLs的內(nèi)酯鍵，使其難以達(dá)到引發(fā)致病因子表達(dá)的臨界濃度，從而使病原菌失去致病力［24］。VonBodman和Bauer等在根癌土壤桿菌（Agrobacterium tumefaciens）中發(fā)現(xiàn)了與AiiA類似的內(nèi)酯酶——AttM［25］，也能夠有效減弱該菌的致病性。

2.2.2 QS系統(tǒng)抑制劑干擾病原菌生物被膜的形成 近年來，人們發(fā)現(xiàn)細(xì)菌能產(chǎn)生一種具有協(xié)調(diào)性、功能性和高度結(jié)構(gòu)性的膜狀復(fù)合物——生物被膜（Bacterialbiofilm，BF），其表面包被多聚糖基質(zhì)，內(nèi)部包含眾多輸送養(yǎng)料的管道。目前的研究發(fā)現(xiàn)近80%以上的人類細(xì)菌感染與BF的形成有關(guān)［26］。多數(shù)細(xì)菌BF的形成、發(fā)展及功能調(diào)節(jié)需QS信號(hào)分子參與［27-29］。其中，QS信號(hào)調(diào)控BF的功能主要表現(xiàn)在兩個(gè)方面：第一，調(diào)控BF的形成，提高菌群耐藥性；第二，直接參與多重耐藥泵的調(diào)控，提高菌群耐藥性［30］。例如，霍亂弧菌（Vibrio cholerae）和液化沙雷氏菌（Serratia liquefaciens）中QS信號(hào)分子調(diào)控被膜所需的外聚物合成和細(xì)胞聚集，并觸發(fā)其他被膜相關(guān)應(yīng)答從而增強(qiáng)其抗藥性［31］。AHLs是細(xì)菌BF內(nèi)的信息傳遞分子，對(duì)形成和維持細(xì)菌BF三維結(jié)構(gòu)起著重要作用，所以不產(chǎn)生AHL的缺陷性菌株群體細(xì)胞極易被十二烷基磺酸鈉破壞［32］。例如，Bauer等［33］通過合成化合物干擾A1分子信號(hào)進(jìn)而干擾細(xì)菌的QS系統(tǒng)，使細(xì)菌不發(fā)生聚集并形成BF。更多的研究也證實(shí)了這一點(diǎn)，Geske等［34］發(fā)現(xiàn)對(duì)銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa）使用鐵螯合劑可對(duì)抗細(xì)菌BF的形成。Matsunaga等［35］發(fā)現(xiàn)多種兒茶素在亞抑菌濃度可抑制嚙蝕艾肯菌（Eikenella corrodens）BF的形成。Lee等［36］報(bào)道了3-吲哚乙腈可減少大腸埃希氏菌O157∶H7細(xì)菌BF的形成。因此，通過干擾細(xì)菌QS信號(hào)來破壞細(xì)菌BF形成為解決細(xì)菌由于BF引起的細(xì)菌耐藥提供了全新的思路。

2.2.3 產(chǎn)生病原菌信號(hào)分子的類似物與信號(hào)分子受體蛋白競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合 阻斷病原菌的QS系統(tǒng) AHLs信號(hào)分子的類似物或拮抗劑可以與AHLs競(jìng)爭(zhēng)其胞內(nèi)特異受體蛋白，破壞AHLs的調(diào)控機(jī)制，使病原菌失去致病力。海洋紅藻產(chǎn)生的鹵化呋喃酮結(jié)構(gòu)和AHLs結(jié)構(gòu)相似，用該鹵化呋喃酮處理費(fèi)氏弧菌后，其QS系統(tǒng)被競(jìng)爭(zhēng)性抑制［37］。另外，吡咯酮類化合物、某些取代的HSL化合物、二酮哌嗪類化合物等也能夠起到相類似的競(jìng)爭(zhēng)性抑制的作用［38］。事實(shí)上，通過人工合成的鹵代呋喃酮結(jié)構(gòu)，如Manny等［39］合成的如呋喃酮56可以阻斷AHLs分子與受體蛋白結(jié)合且效果顯著。Hentzer等［40］用一種新的呋喃酮衍生物呋喃酮C-30作為銅綠假單胞菌的QS拮抗劑，抑制了編碼多藥外排泵和毒力因子基因的表達(dá)。Daniels等［41］的研究亦顯示，一些鹵代呋喃酮化合物還能抑制AI-2分子介導(dǎo)的QS信號(hào)系統(tǒng)。實(shí)際上除了鹵代呋喃酮，許多呋喃酮衍生物同樣具有群感效應(yīng)的拮抗作用［42］。目前呋喃類化合物及其衍生物是研究較多的QS系統(tǒng)抑制劑，但其成分復(fù)雜且部分化合物具有細(xì)胞毒性［43］，所以針對(duì)呋喃類化合物的作用還有待進(jìn)一步研究。

2.2.4 利用QS系統(tǒng)中的信號(hào)分子來誘發(fā)宿主生物的抗性 豌豆、馬鈴薯、苜蓿屬等植物宿主不僅能產(chǎn)生抑制因子干擾細(xì)菌QS系統(tǒng)，還能產(chǎn)生AHLs類似物激活QS系統(tǒng)。Schuhegger等［44］研究發(fā)現(xiàn)番茄根際可產(chǎn)AHLs的細(xì)菌的存在可以誘導(dǎo)植物水楊酸和乙烯依賴的防衛(wèi)反應(yīng)，使植物產(chǎn)生對(duì)病原真菌交鏈孢屬病菌（Alternaria）的系統(tǒng)誘導(dǎo)抗性。這證明細(xì)菌QS系統(tǒng)的信號(hào)分子確實(shí)能夠誘發(fā)植物的一些反應(yīng)，也為植物抗病性研究提供了新的思路。

另外，還可通過其他方式利用細(xì)菌群體感應(yīng)防治病原菌。Lwewnza等［45］研究發(fā)現(xiàn)洋蔥伯克霍爾德菌能借助銅綠假單胞菌產(chǎn)生的AHL物質(zhì)來控制自身的致病性。作為微生態(tài)治療制劑的益生菌乳酸桿菌（Lactobacillus）、糞鏈球菌（Streptococcus faecalis）、芽孢桿菌（Bacillus cohn，1872）、雙歧桿菌（Bifidobacterium）和酵母菌可產(chǎn)生過氧化氫、有機(jī)酸、殺菌素和抗生素等，對(duì)病原菌有明顯的生物拮抗作用。Brackman等［46］將具有QS抑制活性的物質(zhì)與抗生素聯(lián)用，發(fā)現(xiàn)QS抑制劑可提高生物被膜細(xì)菌對(duì)藥物的敏感性，揭示了這種聯(lián)用方式可能是未來治療的一種趨勢(shì)。

3 結(jié)語(yǔ)

從發(fā)現(xiàn)至今，細(xì)菌間交流、聯(lián)系及在真核細(xì)胞侵染中發(fā)揮重要作用的QS系統(tǒng)愈來愈被世界各國(guó)的研究者所重視。掌握并有效地利用其機(jī)制來控制病原菌生物膜的形成、毒力因子的產(chǎn)生、細(xì)菌間基因交換等功能無(wú)疑為抵御細(xì)菌致病、感染、病原菌監(jiān)測(cè)診斷和細(xì)菌耐藥性研究提供了一條新的途徑，同時(shí)也為QS機(jī)制全方位應(yīng)用于生物技術(shù)領(lǐng)域提供了條件，因而具有極為廣闊的前景。

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（責(zé)任編輯 狄艷紅）

Quorum Sensing and Its Application in Preventing and Therapeutic Effect for Pathogenic Bacteria

Liang Xinyan Ruan Haihua
（Department of Biotechnology and Food Science，Tianjin University of Commerce，Tianjin 300134）

Bacteria releases one or several chemical molecules served as signal to estimate the density of bacteria and sense the change of environment. This chemical communication， called as “quorum sensing”（QS）is defined as a density dependent mechanism by which bacteria coordinate expression of specific target genes in response to a critical concentration of signal molecules. A many of studies had showed that the construction of various QS system depends on the type of bacteria. QS system exists widely in pathogenic bacteria， which build up the capability of infection， expression of toxic genes and pathogenesis. Therefore， it is a concerned topic in medicine realm that prevents and cures the diseases caused by pathogenic bacteria by targeting the QS system. Here， this review discussed the QS and its application in preventing and therapeutic effect for pathogenic bacteria.

bacteria；quorum sensing；autoinducer；control；pathogen therapeutic

2014-07-14

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81101220），天津市應(yīng)用基礎(chǔ)與前沿研究計(jì)劃項(xiàng)目（12JCQNJC08100），“十二五”綜投天津市高校中青年骨干創(chuàng)新人才支持計(jì)劃，天津市創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)建設(shè)項(xiàng)目（TD12-5049）

梁心琰，女，研究方向：微生物與發(fā)酵；E-mail：liangxinyanmm@163.com

阮海華，女，博士，副教授，研究方向：微生物與基因工程；E-mail：ruanhaihua@tjcu.edu.cn