余莉莉，董琬如，2，陳明會，孔祥陽

1. 昆明理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院疾病和藥物遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)室，昆明 650500；2. 昆明理工大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，昆明 650500

性腺母細(xì)胞瘤的分子遺傳機(jī)制研究進(jìn)展

余莉莉1，董琬如1，2，陳明會1，孔祥陽1

1. 昆明理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院疾病和藥物遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)室，昆明 650500；2. 昆明理工大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，昆明 650500

性腺母細(xì)胞瘤（Gonadoblastoma， GB）是一種由性索和生殖細(xì)胞演化而來的罕見原位性腺腫瘤，與性腺遺傳物質(zhì)異常有密切聯(lián)系。80%的GB患者表現(xiàn)為46，XY女性表型，其余為45，XY 和46，XX性別發(fā)育異?；颊叩取?5%的GB會進(jìn)一步演化為無性細(xì)胞瘤和精原細(xì)胞瘤等惡性腫瘤。由于表型與遺傳的異質(zhì)性，GB的分子遺傳機(jī)制還未完全揭示。越來越多的研究顯示GB的發(fā)生與性別分化和決定調(diào)控基因（如SRY、WT1、SOX9、Foxl2和TSPY等）之間存在密切關(guān)聯(lián)，且表現(xiàn)出遺傳與表觀遺傳調(diào)控相互作用。本文綜述了GB的臨床表現(xiàn)、病理特征、診斷與治療措施，總結(jié)了性腺遺傳異常導(dǎo)致GB的分子遺傳與表觀遺傳調(diào)控機(jī)制，分析并歸納參與GB形成相關(guān)基因的共同表達(dá)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，指出了當(dāng)前研究中的障礙與不足，為進(jìn)一步研究GB致病分子機(jī)制提供新思路。

性腺母細(xì)胞瘤；性別發(fā)育異常；生殖系統(tǒng)異常；基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)；表觀遺傳異常

性腺母細(xì)胞瘤（Gonadoblastoma，GB）是一類由于性腺遺傳異常導(dǎo)致的具有特異性的罕見腫瘤疾病，該病的發(fā)生與性別和生殖系統(tǒng)發(fā)育異常之間存在著密切的聯(lián)系［1］。1953年，Scully［2］首次報道了2例固醇類激素分泌型性腺腫瘤的臨床癥狀，并將該病命名為GB。幾十年來，科研人員對GB的遺傳基礎(chǔ)、致病機(jī)制以及診斷和治療措施等方面進(jìn)行了系統(tǒng)性研究并獲得了一系列研究成果［3］，如發(fā)現(xiàn)和鑒定GB致病基因、完善診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療措施、建立GB發(fā)病的病理演化過程模型等。由于GB臨床病例分散、遺傳和表型異質(zhì)性較強(qiáng)、相關(guān)致病基因復(fù)雜等因素，導(dǎo)致開展GB發(fā)病分子機(jī)制的系統(tǒng)性研究顯得十分困難。本課題組一直從事遺傳異常導(dǎo)致罕見腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制研究，在前期研究性別和生殖系統(tǒng)發(fā)育異常的分子機(jī)制時發(fā)現(xiàn)GB致病基因如Y染色體性別決定區(qū)域（SRY）、Wilms'抑癌基因1（WT1）、SOX9、Foxl2及睪丸特異基因（TSPY）之間存在相互作用關(guān)系，表明它們之間可能存在著共同的信號通路和基因相互作用網(wǎng)絡(luò)。本文通過查閱大量文獻(xiàn)并結(jié)合本課題組前期研究成果，系統(tǒng)地總結(jié)了性腺遺傳異常導(dǎo)致GB發(fā)生的分子遺傳機(jī)制，分析并歸納了參與GB發(fā)病相關(guān)基因共同表達(dá)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，指出了當(dāng)前研究中的障礙和不足，為進(jìn)一步研究GB致病機(jī)制，完善診斷與治療措施提出合理建議。

1　GB的臨床表現(xiàn)、病理特征和診治措施

GB為罕見性腺腫瘤，多發(fā)于青春期前后，主要集中在16～25歲之間［4，5］?；颊叽蟛糠侄急憩F(xiàn)出性別發(fā)育異常，主要的核型為46，XY，此外還有46，XX和45，XY等。流行病學(xué)研究顯示80%的患者性別表型為女性，僅極少數(shù)可成功受孕。部分患者還伴有其他發(fā)育異常癥狀，如Frasier綜合征［6］、Turner綜合征［7］等。此外，35%的GB會進(jìn)一步演化為無性細(xì)胞瘤和精原細(xì)胞瘤等惡性腫瘤［8，9］。

目前，GB的診斷主要依據(jù)病理形態(tài)特征并綜合考察臨床病史［10，11］。但是由于GB常伴隨其他腫瘤的發(fā)生，如生殖細(xì)胞腫瘤、兩性母細(xì)胞瘤和性索瘤等，因此單純采用病理形態(tài)特征不易將GB與其他腫瘤有效區(qū)分。此外，通過染色體核型分析對于GB確診具有重要作用。近幾年來，分子診斷技術(shù)也廣泛應(yīng)用于GB的診斷上，如研究證實(shí)可將性腺組織中β-catenin表達(dá)水平作為惡性生殖細(xì)胞腫瘤的診斷分子指標(biāo)，OCT3/4和TSPY蛋白表達(dá)水平也可作為評估GB發(fā)生風(fēng)險的生物標(biāo)志物［12］。Li等［13］指出性腺組織中的TSPY1蛋白水平可用于直接診斷由Y染色體引起的GB。2015年，Van等［14］綜合分子生物標(biāo)志物、遺傳多態(tài)性、表觀遺傳變異以及環(huán)境因子等風(fēng)險因子建立了生殖細(xì)胞腫瘤發(fā)生、診斷和治療方式的判別模型。

對于表現(xiàn)為Turner綜合征的遺傳異常性腺患者而言，一般推薦采取預(yù)防性的性腺切除措施，而GB的治療一般采用切除性腺并輔助化療和放療等治療方式。單純性GB的治療后康復(fù)效果較好，但其中的生殖細(xì)胞具有轉(zhuǎn)化為惡性細(xì)胞的風(fēng)險［14］；而惡性GB治療后康復(fù)效果差，治療后存活時間一般在1年左右［15］。

2　GB形成的分子遺傳機(jī)制

近十幾年來，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，如蛋白印跡、qPCR、基因測序和表觀遺傳學(xué)等研究手段，使得研究人員可以從基因及其表達(dá)和翻譯等不同分子層次去探討GB的發(fā)病機(jī)制。GB的發(fā)生與遺傳與表觀遺傳調(diào)控之間密切相關(guān)。

2.1性別分化和決定相關(guān)基因遺傳調(diào)控異常導(dǎo)致GB的形成

2.1.1SRY基因功能異常導(dǎo)致GB形成

SRY基因位于Y染色體短臂的近側(cè)區(qū)，是性別分化的關(guān)鍵開關(guān)基因之一，它編碼睪丸特異轉(zhuǎn)錄因子負(fù)責(zé)啟動睪丸分化和后續(xù)的雄性發(fā)育［16，17］。SRY蛋白由N-端、C-端和高遷移率簇蛋白域（HMG）組成，HMG的上下游各含有1個核定位信號，分別為nNLS和cNLS，HMG主要與DNA的結(jié)合有關(guān)，又稱為DNA結(jié)合模塊。臨床病例研究發(fā)現(xiàn)，GB患者SRY基因存在位點(diǎn)突變、錯義突變和SRY基因缺失等多種類型遺傳異常（圖1），導(dǎo)致SRY基因表達(dá)水平下降并通過多級下游表達(dá)調(diào)控引起雄性支持細(xì)胞不能成熟。Shahid等［18］在3位印度46，XY女性患者性腺中發(fā)現(xiàn)SRY基因HMG的上游區(qū)域密碼子57由谷氨酸突變?yōu)榫彼?；此外在HMG下游端發(fā)現(xiàn)密碼子143由絲氨酸突變?yōu)榘腚装彼帷elszer等［19］發(fā)現(xiàn)46，XY女性患者SRY基因HMG的341位堿基出現(xiàn)錯義突變（A＞G）。Hersmus等［20］在46，XY女性患者雙側(cè)GB中發(fā)現(xiàn)nNLS區(qū)70位密碼子因錯義突變導(dǎo)致氨基酸由W突變?yōu)長。不僅在GB患者中檢測SRY基因存在位點(diǎn)突變和錯義突變，而且還發(fā)現(xiàn)SRY基因缺失。如Kim等［21］在XXY女性患者樣本中發(fā)現(xiàn)Y染色體p臂缺失，而Aviv等［22］通過原位熒光雜交實(shí)驗(yàn)在性染色體鑲嵌現(xiàn)象患者性腺中發(fā)現(xiàn)整個Y染色體斷臂缺失。此外，Susan等［23］在愛爾蘭15歲男孩病例中發(fā)現(xiàn)其SRY基因缺失。

與此相反，Bianco等［24］對Turner綜合征患者進(jìn)行基因序列分析后發(fā)現(xiàn)在所有16位患者異常性腺中均發(fā)現(xiàn)SRY基因的存在。由于Turner綜合征具有極高的GB轉(zhuǎn)化風(fēng)險，所以Bianco等［24］認(rèn)為遺傳異常性腺中Y染色體的存在，特別是SRY基因的存在會增加GB發(fā)病的風(fēng)險。但是該研究僅采用PCR擴(kuò)增技術(shù)檢測到SRY基因的存在，并未對SRY基因序列進(jìn)行分析。

2.1.2WT1突變導(dǎo)致GB形成

WT1基因編碼鋅指轉(zhuǎn)錄因子并具有腫瘤抑制的活性，在腎臟和性腺發(fā)育中具有重要作用。WT1基因編碼蛋白可以多達(dá)24個異構(gòu)體，這些異構(gòu)體C-端含有4個鋅指結(jié)構(gòu)域，可與DNA和RNA結(jié)合，在WT1蛋白的N-端含有抑制結(jié)構(gòu)域、激活結(jié)構(gòu)域和RNA識別模塊［25］，因此WT1蛋白在下游基因的轉(zhuǎn)錄中同時具有激活和抑制轉(zhuǎn)錄的雙重作用。

WT1基因編碼的2個主要的異構(gòu)體分別為+KTS和?KTS。+KTS在轉(zhuǎn)錄中具有重要作用，保證性腺與腎臟的發(fā)育，而-KTS則在mRNA修飾等過程中起到重要作用，防止Wilms' 相關(guān)腫瘤的發(fā)生［26］。Hersmus等［27］研究發(fā)現(xiàn)WT1基因內(nèi)含子9的位點(diǎn)突變會降低+KTS與?KTS的含量比值（＜ 2：1），導(dǎo)致了部分甚至全部的性腺發(fā)育異常并引起GB的形成。此外，研究還表明N-端（外顯子1～5）基因突變并未導(dǎo)致性腺與腎臟功能嚴(yán)重不全，因而完整的C-端DNA結(jié)合域和正常的+KTS與?KTS含量比值對于性腺與腎臟的發(fā)育顯得更為重要［27］。大量的研究已經(jīng)證實(shí)在Frasier綜合征和GB患者性腺中發(fā)現(xiàn)了WT1基因突變和缺失（表1）［6，28～38］。WT1蛋白不同結(jié)構(gòu)域的功能、基因突變與腫瘤之間的相關(guān)性見圖2。

圖1　SR Y蛋白結(jié)構(gòu)圖及其在GB中位點(diǎn)突變信息

圖2　WT1蛋白不同結(jié)構(gòu)域的功能、基因突變與表型的相關(guān)性

表1　G B及其相關(guān)綜合征中WT1基因異常情況

2.1.3SOX9與Foxl2基因表達(dá)異常誘導(dǎo)GB形成

SOX9基因位于第17號染色體長臂24.3-25.1區(qū)段內(nèi)，是SRY基因的下游基因，該基因含有3個外顯子。SOX9蛋白由509個氨基酸組成，由N-端、C-端和HMG組成，C-端含有一個轉(zhuǎn)錄激活域，在睪丸發(fā)育和支持細(xì)胞前體形成，促進(jìn)支持細(xì)胞成熟等方面具有重要的作用［39］。而Foxl2基因是雌性性腺發(fā)育的起始基因，對于粒層細(xì)胞分化具有重要作用［40］。在基因表達(dá)調(diào)控上，SOX9基因與Foxl2基因呈現(xiàn)出表達(dá)水平相互抑制的特點(diǎn)［40］。此外，有研究指出在46，XY性別發(fā)育異?；颊咝韵僦邪l(fā)現(xiàn)在SOX9基因啟動子區(qū)域存在一個長度為78 kb的區(qū)域缺失，表明該區(qū)域是性腺轉(zhuǎn)錄的增強(qiáng)子［41］。采用免疫組化方法對7例GB樣本中SOX9與Foxl2基因表達(dá)情況進(jìn)行了分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在性索基質(zhì)細(xì)胞中SOX9基因不表達(dá)而Foxl2基因過度表達(dá)，在生殖細(xì)胞中SOX9與Foxl2基因均不表達(dá)，而在GB與無性細(xì)胞瘤之間組織中出現(xiàn)Foxl2基因表達(dá)逐漸下降。該研究有力地支持了GB發(fā)育中性索基質(zhì)細(xì)胞是顆粒細(xì)胞起源的假說［42，43］。

2.1.4TSPY作為GB的原癌基因

TSPY基因位于Y染色體的短臂上，轉(zhuǎn)錄組長度為1.3 kb，含有6個外顯子和5個內(nèi)含子與胚胎前精原細(xì)胞和成年精原細(xì)胞以及男性生殖系統(tǒng)中的多能細(xì)胞的形成密切相關(guān)［44］。人類TSPY基因中含有一個長度為20.4 kb的連續(xù)重復(fù)單元，重復(fù)拷貝數(shù)約為35次，該重復(fù)單元是TSPY基因的核心區(qū)域。早在1987年，Page等［45］就提出在Y染色體上存在一個區(qū)域可以促進(jìn)性別發(fā)育異常人群性腺中原位腫瘤形成，并進(jìn)一步指出該基因在睪丸中發(fā)揮正常功能而在異常性腺中作為原癌基因存在。由此，許多學(xué)者就這個假設(shè)開展了大量的研究，并證實(shí)TSPY基因是GB的原癌基因，它不僅在雄性生殖細(xì)胞繁殖與分化中起到重要作用，也在早期和晚期GB、睪丸癌中顯著表達(dá)。TSPY基因不僅在GB組織中過度表達(dá)，且在睪丸生殖細(xì)胞瘤，如癌變前兆和精原細(xì)胞瘤中也過度表達(dá)［46］。這些現(xiàn)象表明TSPY在生殖細(xì)胞腫瘤發(fā)育的早期階段發(fā)揮著重要作用。將不同疾病進(jìn)程階段的GB樣本進(jìn)行免疫組化分析，發(fā)現(xiàn)外圍的濾泡結(jié)構(gòu)均呈現(xiàn)TSPY表達(dá)陽性［47］。不僅如此，動物實(shí)驗(yàn)也表明TSPY基因過度表達(dá)會刺激蛋白合成活性、加速細(xì)胞分化和促進(jìn)腫瘤發(fā)育進(jìn)程［48］。

Skawarn等［49］指出Y染色體性別決定區(qū)域基因可能會與TSPY基因的啟動子結(jié)合并誘導(dǎo)TSPY基因表達(dá)，但是該理論一直未得到實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。最近，有研究發(fā)現(xiàn)TSPY蛋白可以與其自身基因DNA的外顯子1結(jié)合并顯著地增強(qiáng)TSPY基因的轉(zhuǎn)錄活性［50］，表明TSPY基因可以通過正反饋機(jī)制顯著增加自身的表達(dá)并表現(xiàn)出原癌基因性質(zhì)（圖3）。此外，有學(xué)者指出TSPY基因組拷貝數(shù)可能存在變異，引起TSPY基因表達(dá)量增加并導(dǎo)致GB的形成［51］。

TSPY蛋白存在一個SET/NAP結(jié)合域，可以識別SET原癌蛋白和核小體裝配蛋白，SET/NAP結(jié)合域與周期蛋白B結(jié)合，增強(qiáng)周期蛋白B-CDK1激酶活性，加快細(xì)胞在G2/M期間轉(zhuǎn)變［52］。SET/NAP結(jié)合域還可以與轉(zhuǎn)錄延長因子eEF1A結(jié)合并增強(qiáng)蛋白合成。以上特性使得TSPY在異常生殖細(xì)胞中，如遺傳異常的睪丸和子宮中干擾正常的細(xì)胞周期調(diào)控，引起染色體重排、基因組不穩(wěn)定并使得未成熟的支持細(xì)胞蓄積從而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生［44］。

2.1.5其他的遺傳異常導(dǎo)致GB的形成

圖3　TSPY基因作為原癌基因在GB形成中的表達(dá)調(diào)控機(jī)制

除了上述幾種導(dǎo)致GB形成的遺傳異常外，研究人員還發(fā)現(xiàn)一些其他的基因組損傷與GB發(fā)生存在密切關(guān)系。如Hersmus等［53］發(fā)現(xiàn)16例同時患有GB與無精細(xì)胞瘤病例受體酪氨酸激酶（c-KIT）基因密碼子816存在突變，說明GB的形成與c-KIT突變之間存在一定關(guān)聯(lián)。c-KIT蛋白屬于三型酪氨酸激酶受體家族，它同時誘導(dǎo)血小板生長因子受體和巨噬細(xì)胞集落刺激受體。c-KIT的配體是干細(xì)胞因子和干細(xì)胞因子-KIT通路調(diào)控子，主要調(diào)節(jié)生黑色素細(xì)胞、血紅細(xì)胞、肥大細(xì)胞、卡哈爾間質(zhì)細(xì)胞、生殖細(xì)胞的分化和原生殖細(xì)胞的存活。此外，在GB患者中檢測到Y(jié)染色體中雙倍DNA含量，在無性細(xì)胞瘤患者中甚至發(fā)現(xiàn)等臂染色體12p結(jié)構(gòu)異型［54］。這些都表明GB的發(fā)生與Y染色體遺傳物質(zhì)含量與空間結(jié)構(gòu)之間存在密切關(guān)系。Y染色體的遺傳物質(zhì)異常，延長了OCT3/4和TSPY基因的表達(dá)使得生殖細(xì)胞得以存活并導(dǎo)致了GB和無精細(xì)胞瘤的形成［55，56］。

2.2性別決定和分化相關(guān)基因表觀遺傳調(diào)控異常

導(dǎo)致GB的形成

表觀遺傳學(xué)是針對遺傳學(xué)而言的，指在不改變基因遺傳序列的情況下改變基因表達(dá)調(diào)控模式，主要包括DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA等。相對于遺傳異常而言，引起GB形成的表觀遺傳異常研究顯得還十分不足，主要的研究集中在基因組DNA和特異功能基因DNA甲基化異常方面。5-甲基胞嘧啶免疫組化印跡實(shí)驗(yàn)揭示胎兒、嬰兒與成年人生殖細(xì)胞全基因組DNA甲基化水平存在巨大差異，其中未分化的生殖細(xì)胞腫瘤（如GB、精原細(xì)胞瘤、曲細(xì)精管生殖細(xì)胞瘤）均表現(xiàn)為基因組DNA低甲基化，而高度分化的生殖細(xì)胞瘤（如畸胎瘤、卵黃囊腫瘤和絨膜癌）則表現(xiàn)為基因組DNA高甲基化［57］。在特異功能基因DNA甲基化研究方面，Gimelli等［58］在46，XY女性GB患者病例中發(fā)現(xiàn)SRY基因的兩個保守區(qū)DNA分別表現(xiàn)為低甲基化（甲基化率為2%）和高甲基化（甲基化率為88%），而這種甲基化異常模式會導(dǎo)致SRY基因附近異染色質(zhì)阻礙模塊形成，阻礙了SRY基因與其他轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子的結(jié)合從而抑制了SRY基因的表達(dá)。不僅如此，Nishino等［59］也在體外實(shí)驗(yàn)中證實(shí)小鼠性腺發(fā)育中SRY基因的轉(zhuǎn)錄受到該基因5′端側(cè)鏈DNA甲基化水平的控制。

盡管到目前為止，GB形成與性別發(fā)育和性別決定相關(guān)基因表觀遺傳修飾異常的機(jī)制還未闡明，由于在人類性別發(fā)育和性別決定的過程中，表觀遺傳修飾均表現(xiàn)出巨大的改變和精確的調(diào)控作用，顯示其與GB的形成之間存在潛在且密切的聯(lián)系［16，60］。

3　基于性別發(fā)育基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的GB形成分子機(jī)制

Cool等［4］綜合43例GB患者性腺樣本的病理切片和基因表達(dá)水平特征提出了遺傳異常性腺中未分化性腺組織、GB和原位腫瘤的發(fā)育模型。該模型指出在胚胎發(fā)育階段，生殖細(xì)胞從卵黃囊進(jìn)入到兩性潛能性腺并與支持細(xì)胞/粒層細(xì)胞混合。在雄性中SRY基因在第6周開始表達(dá)并使得支持細(xì)胞和生殖細(xì)胞在原始性索中發(fā)生組合，在SRY基因下游的其他雄性性別決定基因的作用下，這些性索分化成曲細(xì)精管。但是在病理?xiàng)l件下正常生殖細(xì)胞發(fā)育會受阻或延遲，因而會增加曲細(xì)精管內(nèi)的生殖細(xì)胞腫瘤的發(fā)生風(fēng)險。在遺傳異常性腺中，SRY基因的低表達(dá)或不表達(dá)，其他雄性決定基因的異常表達(dá)均會抑制性索形成和進(jìn)一步分化。因而，減數(shù)分裂通路發(fā)育也會受到阻礙，導(dǎo)致形成持續(xù)的未分化性腺組織。在未分化的性腺組織和未成熟的性索中存活的生殖細(xì)胞具有轉(zhuǎn)化為GB的高風(fēng)險。然而該模型并沒有很好地將組織形態(tài)學(xué)與基因表達(dá)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的聯(lián)系有機(jī)地整合在一起，以便系統(tǒng)地揭示GB的致病分子機(jī)制［2］。

要解析GB的致病分子機(jī)制需要考慮以下6點(diǎn)因素：（1）在人類性別分化和決定過程中，基因表達(dá)與信號傳遞過程均受到遺傳與表觀遺傳調(diào)控的影響；（2）人類懷孕6周后SRY基因開始表達(dá)并引起性二態(tài)形成［61］；（3）GB患者的核型與表型主要表現(xiàn)為46，XY女性［4］，且GB均形成在發(fā)育異常性腺中；（4）臨床樣本研究顯示GB的形成與胚胎性腺發(fā)育和分化過程相關(guān)基因，如SRY、WT1、SOX9、Foxl2和TSPY等基因密切相關(guān)［3，62，63］；（5）在遺傳異常性腺上，TSPY基因表達(dá)水平顯著增高且表達(dá)周期延長，擾亂細(xì)胞正常增殖周期，且在濾泡中充滿TSPY-陽性腫瘤生殖細(xì)胞［64］；（6）未見文獻(xiàn)報道GB患者性腺中TSPY基因異常，如基因突變、倒置、缺失、基因關(guān)鍵域重復(fù)等。綜合文獻(xiàn)資料和本課題組前期研究結(jié)果，我們總結(jié)出一個基于性別發(fā)育基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的GB形成機(jī)制的假說：以SRY基因表達(dá)為核心的性腺細(xì)胞分化基因表達(dá)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)與以TSPY基因?yàn)楹诵牡纳诚到y(tǒng)細(xì)胞增殖基因表達(dá)調(diào)控機(jī)制的異常導(dǎo)致了GB的形成。

在性腺發(fā)育過程中，轉(zhuǎn)錄因子，如GATA4、WT1、SF1等，直接或者間接作為信號傳導(dǎo)途徑因子激活SRY基因的表達(dá)。而性二態(tài)性則由Y染色體編碼的SRY激活并引起下游SOX9基因的表達(dá)促進(jìn)睪丸的發(fā)育。與此同時，SOX9基因與Foxl2基因經(jīng)過β-catenin與WNT4因子的相互傳導(dǎo)而表達(dá)相互抑制，從而分別促進(jìn)雄性與雌性生殖系統(tǒng)的發(fā)育［56］。在人類雄性性別分化與決定機(jī)制中，TSPY基因表達(dá)存在兩種調(diào)控機(jī)制：（1）SRY基因與TSPY基因表達(dá)之間相互應(yīng)答的機(jī)制，即SRY基因的正常表達(dá)激活了TSPY基因的正常表達(dá)，促進(jìn)了支持細(xì)胞的成熟和生殖系統(tǒng)的發(fā)育。通過文獻(xiàn)對比，SRY基因與TSPY基因的表達(dá)均應(yīng)受到表觀遺傳機(jī)制調(diào)控。由于在胚胎發(fā)育早期階段，存在一系列重大的表觀遺傳事件，如DNA甲基化和去甲基化等，所以SRY與TSPY基因均受到表觀遺傳調(diào)控機(jī)制的影響［58，59］。（2）未成熟的支持細(xì)胞的積累反饋促進(jìn)了TSPY基因的表達(dá)，且隨著未成熟的支持細(xì)胞積累增加，這個反饋促進(jìn)作用增強(qiáng)。由于染色體水平、基因水平和表觀遺傳調(diào)控異常等導(dǎo)致SRY基因表達(dá)異常下調(diào)，使得支持細(xì)胞前體無法進(jìn)一步發(fā)育形成成熟的支持細(xì)胞，而增強(qiáng)和延長了TSPY基因的表達(dá)，促進(jìn)了細(xì)胞的增殖，并激活了GB的形成（圖4）。

4　結(jié)語與展望

GB是特異且罕見的由性別與生殖系統(tǒng)發(fā)育異常引起的腫瘤。雖然科研人員對該疾病的臨床病理，分子機(jī)制和診治措施等方面進(jìn)行了大量的研究，得到了一系列重要認(rèn)識，但是由于直接病例樣本少，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且研究分散，關(guān)于該病發(fā)生的機(jī)制還有許多問題有待進(jìn)一步研究。第一，GB的發(fā)病史仍不清楚，臨床表現(xiàn)上患者通常表現(xiàn)為女性，但存在一定程度的男性化特征。診斷上，原發(fā)性閉經(jīng)并伴隨Swyers綜合癥常被診斷為GB。臨床研究證實(shí)，除Swyer綜合癥（46，XY）外，雄激素不敏感癥（46，XY）、混合型性腺遺傳異常（45，X/46，XY）、Turner綜合癥、Frasier綜合癥、Denys-Drash綜合癥、9p部分單染色體等均與GB的發(fā)生風(fēng)險密切關(guān)聯(lián)［65，66］。第二，環(huán)境和營養(yǎng)與表觀遺傳調(diào)控相互作用在GB形成中具有重要作用，特別是患者母親孕期生活史，因而開展GB患者，特別是散發(fā)性病例生活史與表觀遺傳調(diào)控的研究對于揭示GB形成機(jī)制具有重要意義。第三，GB形成的可能分子表達(dá)調(diào)控機(jī)制還不清楚。盡管Page假設(shè)GB的發(fā)展依賴于Y染色體的一部分，稱為GBY染色體域［45］，然而，有報道發(fā)現(xiàn)GB患者具有46，XX基因型，顯示存在Y染色體以外的分子機(jī)制導(dǎo)致GB的發(fā)生［67］。到目前為止，研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)并鑒定的GB發(fā)生的基因，包括WT1、SRY、SF1、SOX9、Foxl2等，但其他與性別發(fā)育相關(guān)的基因還未見研究報道。第四，腫瘤的發(fā)生是多因素共同作用的結(jié)果，特別是性別分化和生殖系統(tǒng)發(fā)育調(diào)控基因與GBY染色體域基因之間的相互作用的研究目前還未見報道［68］。第五，GB是無性細(xì)胞瘤發(fā)生的前兆，但是GB的轉(zhuǎn)移和侵入機(jī)制仍未闡明［68，69］，因而無法準(zhǔn)確評估其轉(zhuǎn)化為惡性腫瘤的風(fēng)險。目前對GB患者采取的主要預(yù)防措施是早期切除，導(dǎo)致了治療方式簡單粗糙和切除濫用。

圖4　基于性別發(fā)育基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的GB形成的可能模型

為了更加全面地了解GB形成規(guī)律，我們認(rèn)為在開展有限且分散的GB病例研究時需要將患者本人及其家族成員的疾病史和生活史、異常性腺的病理形態(tài)特征、性別發(fā)育調(diào)控網(wǎng)絡(luò)相關(guān)基因的遺傳物質(zhì)基礎(chǔ)及表達(dá)水平等進(jìn)行系統(tǒng)研究，在報道GB病例研究成果時詳細(xì)描述臨床特征，增強(qiáng)研究數(shù)據(jù)之間的對比性。通過對數(shù)據(jù)的綜合分析更好地揭示GB形成機(jī)制，進(jìn)一步完善GB的診斷技術(shù)和治療方案。

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（責(zé)任編委： 方向東）

Progress in the molecular genetic mechanism of gonadoblastoma

Lili Yu1， Wanru Dong1，2， Minghui Chen1， Xiangyang Kong1

1. Department of Medical Genetics and Pharmacogenomics， Faculty of Medicine， Kunming University of Science and Technology，Kunming 650500， China；
2. College of Life Science and Technology ，F(xiàn)aculty of Medicine， Kunming University of Science and Technology， Kunming 650500，China

Gonadoblastoma （GB）， a rare in situ germ cell tumor derived from sex cord and germ cells， is closely associated with gonadal dysgenesis. About 80% of GB individuals exhibit 46， XY female phenotype while the others are 45， XY and 46， XX with disorders of sex development. Moreover， 35% of GB can eventually develop into malignant tumors， such as seminoma and dysgerminoma tumors. The molecular genetic mechanism of GB remains to be fully uncovered due to phenotypic and genetic heterogeneity. Increasing studies show that the formation of GB is closely related to genes regulating sexual differentiation and determination （e.g.， SRY， WT1， SOX9， Foxl2， TSPY，etc）， and is affected by the interaction of genetic and epigenetic regulation. Here we describe the clinical and pathological features， diagnosis and treatment of GB， and also summarize the molecular genetic and epigenetic mechanisms underlying the gonadal abnormalities that lead to GB. We analyze and construct the common gene regulatory networks related to the development of GB， and describe some obstacles and deficiencies in current studies to provide innovativeperspectives on further studying the pathological and molecular mechanisms of GB.

gonadoblastoma； disorders of sex development； gonadal abnormalities； gene regulatory network； epigenetic regulation

2015-03-25；

2015-07-24

余莉莉，碩士研究生，專業(yè)方向：遺傳學(xué)。 E-mail： yonily6@163.com

孔祥陽，博士，教授，研究方向：疾病和藥物遺傳學(xué)。 E-mail： kxy02@kmust.edu.cn

10.16288/j.yczz.15-124

網(wǎng)絡(luò)出版時間： 2015-8-715：18：35

URL： http：//www.cnki.net/kcms/detail/11.1913.R.20150807.1518.002.html