吳士丹

【摘要】通過一系列的設(shè)備及技術(shù)進(jìn)行頭孢曲松鈉的研究，運用使晶體最小化的方法找到了晶體的主要結(jié)構(gòu)，其與晶習(xí)相類似；通過實驗，將晶習(xí)與晶體進(jìn)行進(jìn)一步的了解，分析了二者的相互關(guān)系；通過試驗我們可以得出，晶習(xí)與晶體之間無論在物理方面、還是在化學(xué)方面，都存在著密切的聯(lián)系；物質(zhì)的形狀主要有晶體決定。經(jīng)過對晶體的分析可以發(fā)現(xiàn)，物質(zhì)具有的性能、特點以及形狀、構(gòu)造都受晶體的主要影響；晶習(xí)的主要影響因素是晶體，晶體的環(huán)境及 各種結(jié)構(gòu)特征對于晶習(xí)至關(guān)重要。因此，對于頭孢曲松鈉晶體結(jié)構(gòu)與晶習(xí)預(yù)測的研究十分必要。

【關(guān)鍵詞】實驗；晶體；結(jié)構(gòu)；晶習(xí)

【中圖分類號】R978.11 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】B【文章編號】1004-4949（2015）02-0230-02

前言：頭孢曲松鈉距離至今已經(jīng)生產(chǎn)了14年之久，其產(chǎn)生給醫(yī)藥事業(yè)帶來了新的領(lǐng)域，開拓了新的市場；其在國際上的地位極為重要，名列世界前兩百名。并且在我國國內(nèi)市場上，占領(lǐng)巨大的市場領(lǐng)域，是國內(nèi)中抗感染藥物中，銷售量最好的藥物。目前，對于頭孢曲松鈉的合成成分以及藥理的分析成為社會研究的主要目標(biāo)，通過對頭孢曲松鈉的研究，在測試中，通過X2射線進(jìn)行結(jié)構(gòu)分解后將結(jié)晶進(jìn)行優(yōu)質(zhì)的設(shè)計，為頭孢曲松鈉的研發(fā)提供最合理的設(shè)計；本文通過試驗，過程中存在的問題以及試驗結(jié)果加以分析，來達(dá)到頭孢曲松鈉晶體結(jié)構(gòu)與晶習(xí) 預(yù)測的研究。從而加深人們對于頭孢曲松鈉的了解并且更大范圍的應(yīng)用。

1 實驗部分

1.1 實驗原料頭孢曲松鈉粗品由山東瑞陽制藥有限公司提供，實驗室精制后產(chǎn)品純度經(jīng)高壓液相色譜（HPLC）檢測不小于9915%。試樣再經(jīng)研磨、篩分，選取粒度范圍在38～45Λm之間的細(xì)晶用于X2射線粉末衍射測試。

1.2 DSC分析差示掃描量熱儀（NETZSCHThermalAnalysisDSC204）：樣品置于封口的Al2O3坩鍋中，參比物為空的Α2Al2O3坩鍋；升溫速率為5℃/min，升溫范圍從室溫到330℃；載氣為N2，流量50ml/min。儀器的熱焓采用銦作為標(biāo)準(zhǔn)物校正。

1.3 TG分析本文采用NETZSCHTG209熱重分析儀測試頭孢曲松鈉的TG曲線，升溫速率為10℃/min，載氣為N2，流量為18ml/min。樣品用量為5108mg，升溫范圍從室溫到200℃。

1.4 紅外分析本文采用KBr壓片法在NICOLET560型傅立葉變換紅外光譜儀（FT2IR）上對頭孢曲松鈉進(jìn)行紅外光譜分析。

1.5 掃描電鏡（SEM）本文采用HitachiX650掃描電鏡（SEM）表征實驗樣品的晶習(xí)，操作電壓15kV，樣品放在黏著雙面膠的金屬片上，在觀察前需在氬氣保護下間歇噴金。

1.6 X2射線粉末衍射分析頭孢曲松鈉的X2射線粉末衍射數(shù)據(jù)在日本理學(xué)（Rigaku）Dmax22500型單色X2射線衍射儀上收集，CuKΑ射線（Κ=115405～），石墨單色器，掃描速率1s/step，工作電壓40kV，工作電流100mA，測試溫度（25±1）℃。為保證樣品表面與測角儀軸心平行共面，裝樣采用鋁板背壓法。

2 實驗結(jié)果與討論

2.1 DSC曲線頭孢曲松鈉的DSC譜，樣品在260℃附近存在一個尖銳的放熱峰，在放熱峰前還存在兩個小的吸熱峰。頭孢曲松鈉DSC曲線260℃附近的放熱峰是樣品熱分解放熱所致，實驗測定的熱分解峰頂溫度TP為262130℃，接近文獻(xiàn)值240～265℃。與其他大多數(shù)頭孢菌素一樣，頭孢曲松鈉的DSC曲線也沒有熔點峰，表明頭孢曲松鈉在熔化前已發(fā)生熱分解，故無法用量熱法來測定其純度。

2.2 TG2DTG分析頭孢曲松鈉的TG2DTG。雖然TG曲線沒有表現(xiàn)出明顯的直角臺階狀，但DTG曲線的雙峰卻說明了頭孢曲松鈉在室溫至200℃之間的失重是分兩步完成的。根據(jù)TG線的失重百分率計算結(jié)果可知，第一步失重約6130%，第二步失重約3131%。頭孢曲松鈉分子中結(jié)晶水的理論百分含量是9153%，頭孢曲松鈉水分含量為915%，而實驗測得TG失重為9161%，與理論結(jié)晶水含量基本相符。因此可推斷頭孢曲松鈉在室溫至200℃之間的TG失重是脫除結(jié)晶水所致， DSC曲線熱降解放熱峰前出現(xiàn)的兩個小峰正是頭孢曲松鈉分兩步脫水而產(chǎn)生的吸熱峰。

2.3 紅外分析實驗室制備的頭孢曲松鈉與市售國外產(chǎn)品的紅外。Β2內(nèi)酰胺與雜環(huán)并接產(chǎn)生的特征峰出現(xiàn)在1740cm-1處，在3440～3260cm-1處出現(xiàn)的強而寬的峰是2OH和2NH伸縮振動引起的譜帶，2OH和2NH的伸縮振動頻率在此區(qū)域相互重疊而不易區(qū)分，由于分子內(nèi)氫鍵，吸收頻率向低頻方向還存在一定的平移。1610cm-1附近處的強峰是芳核骨架振動的特征峰，1000cm-1附近的特征峰是芳環(huán)C2H面向彎曲振動引起的強吸收峰，但Ar2H在3030cm-1附近的特征峰由于2OH和2NH的存在而不明顯。

2.4 X2射線粉末衍射分析測試中發(fā)現(xiàn)當(dāng)2Η>50°后，頭孢曲松鈉的XPRD譜不再出現(xiàn)明顯的衍射峰，因此在RigakuD/max22500X射線衍射儀上收集5°<2Η<50°的數(shù)據(jù)，再利用衍射儀隨機軟件進(jìn)行衍射圖的平滑、KΑ2剝離及其背景扣除后得到的頭孢曲松鈉X2射線粉末衍射，衍射數(shù)據(jù)表明實驗室制備的頭孢曲松鈉與標(biāo)準(zhǔn)品具有相同的特征峰位置與強度。精修后頭孢曲松鈉X2射線粉末衍射數(shù)據(jù)的指標(biāo)化，屬于單斜晶系，P21/c空間群，晶胞參數(shù)為a=912493～，b=151779～，c=201619～，Α=Χ=90°，Β=121134°，單胞內(nèi)分子數(shù)Z=4。通過晶胞參數(shù)可計算出頭孢曲松鈉晶體密度Dx=1171g/cm3，與實驗測出的晶體密度Θc=1173g/cm3基本吻合。

2.5對于頭孢曲松鈉的晶體結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析，確定晶體結(jié)構(gòu)及分子的結(jié)構(gòu)，能夠幫助晶體的研究；通過對于晶體結(jié)構(gòu)的確認(rèn)，就能夠?qū)⑵渌鶎倏臻g極其位置進(jìn)行確認(rèn)，能夠更好的進(jìn)行區(qū)分。所以在試驗之前要將分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行深入了解。分子的空間結(jié)構(gòu)一般可以由兩種方法得到：一是通過實驗的方法，另一個是通過計算機輔助分子設(shè)計的理論計算方法。在固態(tài)結(jié)構(gòu)中，單晶體結(jié)構(gòu)分析的方法是最常見的一種，也是分析數(shù)據(jù)最多的一種方法；單晶結(jié)構(gòu)分析法，在化學(xué)、物理等相關(guān)學(xué)科中得到廣泛的應(yīng)用，是研究過程中不可缺少的手段。

2.6生長環(huán)境對頭孢曲松鈉晶習(xí)的影響

晶體的內(nèi)部結(jié)構(gòu)以及外在環(huán)境都會影響到晶習(xí)。實驗中通過不同的操作及環(huán)境觀察晶體的不同變化，通過不同的條件，比如含鈉離子的物質(zhì)對于晶習(xí)的影響；頭孢曲松鈉具有較好的溶解、分解特點，能夠在高溫或者溶解的情況下快速分解；對于其分解方法一般采用溶析結(jié)晶以及提純的方法。試驗過程中發(fā)現(xiàn)，溶析劑對于頭孢曲松鈉晶習(xí)沒有明顯的影響；同時，將實驗溫度升高，頭孢曲松鈉晶習(xí)也沒有明顯的改變。

3 結(jié)論

（1）頭孢曲松鈉晶體具有相同的晶體結(jié)構(gòu)。（2）屬于單斜晶系，空間群為P21c。（3）在Cerius2工作站SGIIRIX上應(yīng)用能量最小化法確定了頭孢曲松鈉的晶體結(jié)構(gòu)；基于BFDH、AE模型預(yù)測了頭孢曲松鈉晶體的晶習(xí)，其中AE模型預(yù)測的晶習(xí)與實際生長晶習(xí)相近，呈薄片狀。（4）不同的外界環(huán)境變化對于晶習(xí)變化影響較小。通過運用溶析劑、環(huán)境溫度、鈉離子物質(zhì)等對頭孢曲松鈉溶析結(jié)晶構(gòu)造進(jìn)行實驗，結(jié)果表明上述物質(zhì)并沒有對頭孢曲松鈉溶析結(jié)晶過程產(chǎn)品的晶習(xí)的變化產(chǎn)生很大的影響；

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