李瀟

【摘要】目的：主要研究了反應溫度對頭孢美唑合成穩(wěn)定性的影響。方法：采用碘量法的方式測定不同溫度條件下7-ACA的穩(wěn)定性進行觀察和分析。結果：在室內(nèi)溫度為20℃的時候持續(xù)的進行攪拌48小時，開環(huán)物所占的比重在不足20%。如果在室內(nèi)溫度為40℃的條件下對其持續(xù)攪拌30小時，開環(huán)物的比例就達到了22%，如果在室內(nèi)溫度為60℃的時候攪拌20小時，開環(huán)物的含量就超過了35%，如果室內(nèi)的溫度達到了80℃，在持續(xù)攪拌7個小時的時候，開環(huán)物的含量就會超過40%。結論：頭孢美唑的溶液穩(wěn)定性和溫度呈負相關的關系。所以在制備頭孢美唑的過程中應該在低溫條件下進行，這樣才能保證頭孢美唑在堿水溶液中的穩(wěn)定性。

【關鍵詞】7-ACA；β-內(nèi)酰胺環(huán)；碘量法；穩(wěn)定性

【中圖分類號】TQ46o.6 【文獻標識碼】B【文章編號】1004-4949（2015）02-0029-01

頭孢美唑是一種非常常見的抗生素類藥物，它是一種半合成頭霉素，它對很多細菌都有著非常好的抑制作用，這種藥物具有著非常高的穩(wěn)定性和耐受性，在使用的過程中也不會產(chǎn)生非常明顯的副作用，能夠?qū)芏嗉膊∮辛己玫闹委熥饔茫鼘儆诘诙^孢菌類抗生素，和第一代抗生素相比，這種抗生素在活性上更強，同時在臨床方面也可以治療肺炎、支氣管炎和腹膜炎以及泌尿系統(tǒng)感染等常見的疾病。

實際上，從β-內(nèi)酰胺類的抗生素藥物在臨床上得到使用之后，國內(nèi)和國外的很多學者都認為它是一種療效非常好，同時副作用也非常小的抗生素類藥物，在這類藥物的制備過程中，偶爾會用到改變?nèi)軇?、加熱和改變?nèi)軇㏄H值的情況，這會對該物質(zhì)的穩(wěn)定性產(chǎn)生非常大的影響，同時其開環(huán)物質(zhì)和蛋白結合所形成的抗原也有可能讓患者出現(xiàn)一些十分明顯的過敏反應，開環(huán)反應中所殘留的產(chǎn)物也會在很大的程度上影響聚合程度，聚合反應的不斷加強也使過敏反應更加的明顯，在本文中主要研究的是在加熱條件下頭孢美唑的穩(wěn)定性以及傳統(tǒng)的碘量法測定7-ACA在不同溫度條件下降解物的具體產(chǎn)量。

1、原理

β-內(nèi)酰胺環(huán)是該類抗生素的結構活性中心，其性質(zhì)活潑，是分子結構中最不穩(wěn)定的部分，其穩(wěn)定性與含水量和純度有很大關系。β-內(nèi)酰胺環(huán)不穩(wěn)定是因為四元環(huán)張力大和內(nèi)酰胺鍵易水解。利用青霉素或頭孢菌素分子不消耗碘，而其降解產(chǎn)物消耗碘的性質(zhì)，采用剩余碘量法測定，以標準對照法計算含量。以7-ACA為例反應原理如下：

第一步：

第二步：

第一步是7-ACA在堿性的條件下進行水解反應，這部反應應該嚴格按照化學計算的具體量進行。第二部是水解之后的產(chǎn)物在酸性的條件下會和碘發(fā)生反應，剩下的碘要用硫酸鈉進行滴定，這樣也會對空白試驗有著非常好的效果，因為該類物質(zhì)降解的過程中也會大大的影響測定的質(zhì)量，因此還需要使用樣品溶液進行空白樣的校正。

2、實驗儀器與試藥

DF-101集熱式恒溫磁力攪拌器，電接式溫度計，攪拌子，500mL圓底燒瓶，25mL滴定管，1、2、5、20、25mL移液管，碘瓶。碘液（0.02mol/L），硫代硫酸鈉（0.02mol/L），醋酸-醋酸鈉（HAc-NaAc）緩沖液（pH=4.5），HCl（1mol/L），NaOH（1mol/L），淀粉指示液（新配），7-ACA。

3、實驗方法

取7-ACA約0.1g（m1），精密稱定，置碘瓶中，加水近10mL，再加入少量的1mol/LNaOH使其恰好全部溶解，加HAc-NaAc緩沖液（pH=4.5）20mL，再精密加入碘液（0.02mol/L）25mL，立即用硫代硫酸鈉（0.02mol/L）滴定，至近終點時，加淀粉指示液1mL，繼續(xù)滴定至藍色消失，記錄所消耗的硫代硫酸鈉的毫升數(shù)V1。

另取7-ACA約0.05g（m2），精密稱定，置于50mL的量瓶中，加水及少量1mol/LNaOH溶解，再加水稀釋至刻度，搖勻。加入1mol/LNaOH25mL，放置20min后，加入HCl（1mol/L）25mL、HAc-NaAc緩沖液（pH=4.5）100mL，再精密加入碘液（0.02mol/L）125mL，分別在不同的溫度下，隔一段時間，分5次，每次精密量取65mL用硫代硫酸鈉（0.02mol/L）滴定，記錄所消耗的硫代硫酸鈉的毫升數(shù)V2。

計算公式：

降解產(chǎn)物%=m2/5（V空白-V1）×含量%×0.6720/（m1V空白-V2）-m2/5（V空白-V1）

4、結果

7-ACA分別在20、40、60、80℃下，隨時間的變化與碘作用的開環(huán)產(chǎn)物所占的百分比的變化的線型關系見圖1～4。

5、討論

用碘量法來測量來測定7-ACA在不同的溫度下所產(chǎn)生的開環(huán)物的含量，這種方法十分的簡單易行，同時在實際的操作中對準確度的控制效果也非常好，所以這種方法在制備的過程中也能展現(xiàn)出非常明顯的優(yōu)勢。

在室溫20℃時持續(xù)攪拌近48h，開環(huán)產(chǎn)物所占的比例不超過20%；在室溫40℃時持續(xù)攪拌近30h，開環(huán)產(chǎn)物所占的比例達到22%；在室溫60℃時持續(xù)攪拌近20h，開環(huán)產(chǎn)物所占的比例超過35%；溫度升高到80℃攪拌時持續(xù)7h左右，開環(huán)產(chǎn)物已經(jīng)超過40%。隨著溫度的升高開環(huán)產(chǎn)物所占的比例也相對的升高。因此在低溫條件下，頭孢美唑在堿水溶液中是相對穩(wěn)定的。這一實驗的數(shù)據(jù)為今后頭孢美唑的制備及檢測提供了一些參考的依據(jù)。

在相關人員對其進行研究的時候發(fā)現(xiàn)反應的溫度缺失會對其制備的質(zhì)量和回收率產(chǎn)生重大的影響，還有報道稱在頭孢美唑制備中間體7-ACA的合成過程中反應時的溫度對雜質(zhì)的含量影響是非常大的，反應溫度如果在5到8度的時候，產(chǎn)品的雜質(zhì)含量非常低，同時收效上也有著非常好的效果。如果反應時的溫度降低，產(chǎn)品的收率也處在相對比較低的水平雜質(zhì)的含量也會大大提升，但是這也并不代表溫度越高越好，，如果反應的溫度在8到12攝氏度的時候，產(chǎn)品的收率就明顯呈現(xiàn)出了下降的狀態(tài)，同時雜質(zhì)的含量也很高，經(jīng)過相應的分析之后這種反應中會出現(xiàn)一些雜質(zhì)，在反應的過程中，對溫度進行調(diào)整就可以有效的減少雜質(zhì)的含量，如果反應的溫度過高，就會使得整個反應的強度過高，甲硫基的活性也會有所提高，這種方式對控制雜質(zhì)不能起到非常好的作用。溫度最好的范圍就是5到8℃。

還有研究顯示，在頭孢美唑的合成中，二氯甲烷蒸餾溫度對反應也會產(chǎn)生一定影響。在進行二氯甲烷減壓蒸餾時，受真空度和減壓設備排氣量的影響，反應瓶內(nèi)料液的蒸餾溫度的控制會有較大的變化。當真空度高、減壓設備排氣量大時，減壓濃縮時料液的蒸餾溫度控制得比較低。相反，當真空度低，減壓濃縮時，蒸餾料液的溫度就高。在二氯甲烷的蒸餾過程中，當反應瓶內(nèi)物料溫度超過5℃的時候，主要雜質(zhì)S含量增多，所得到的產(chǎn)品的顏色較深。當內(nèi)部溫度控制在0～5℃的范圍內(nèi)時，可以有效的防止主要雜質(zhì)S的產(chǎn)生，而且蒸餾時間也可以縮短。內(nèi)部溫度控制在-5-0℃的范圍內(nèi)時，雜質(zhì)含量無明顯降低，且蒸餾時間有所延長。因此，選取最佳蒸餾溫度為0-5℃。

參考文獻

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