張群　楊麒麟

【摘要】目的：探討全身靜脈和腹腔熱灌注雙途徑化療聯合體外高頻熱療對晚期卵巢癌的療效及毒副反應。方法：56例晚期卵巢癌患者，全部病例均伴有腹水，合并有局部疼痛50例，合并有腹腔種植轉移癌結節(jié)36例。予以全身靜脈和腹腔置管灌注雙途徑化療聯合體外高頻熱療，觀察評價其療效及毒副反應。結果：56例患者近期療效較為顯著，腹水控制：顯效（9/56）16.7%，有效（28/56）50.0%，總有效率（37/56）66.7%；疼痛控制：顯效（15/50）30.0%，有效（27/50）54.0%，總有效率（42/50）84.0%；腹腔種植癌結節(jié)控制：顯效（10/36）27.8%，有效（15/36）41.7%，總有效率（25/36）69.5%。結論：全身靜脈和腹腔熱灌注雙途徑化療聯合體外熱療治療晚期卵巢癌是一種行之有效的，安全的姑息治療手段。

【關鍵詞】 腹腔熱灌注化療；熱療；卵巢癌

【Abstract】Objective： To investigate the effect and adverse reaction of intravenous and intraperitoneal hyperthermic double way chemotherapy combined with extracorporeal high-frequency hyperthermia for advanced ovarian cancer. Methods： 56 cases of patients with advanced ovarian cancer， all cases were accompanied by ascites， accompanied with local pain in 50 cases， combined with peritoneal metastasis cancer nodules in 36 cases. Be intravenous and intraperitoneal perfusion chemotherapy combined with external high frequency thermotherapy in double catheter， evaluate the efficacy and toxicity of observation. Results： 56 patients of recent curative effect is more significant， ascites control： （9/56） 16.7%， markedly effective （28/56） of 50%， the total efficiency of 66.7% （37/56）； pain control effect： （15/50） 30% （27/50）， effective 54%， the total efficiency of 84% （42/50）； peritoneal cancer nodules （control： effective 10/36） 27.8% （15/36）， effective 41.7%， the total efficiency of 69.5% （25/36）. Conclusion： intravenous and intraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy combined with hyperthermia in vitro dual approach in the treatment of advanced ovarian cancer is a kind of effective， safe palliative treatment.

【key words 】 intraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy in ovarian cancer； hyperthermia；ng People's Hospital oncology zhangqun yangqilin Zip code641300

【中圖分類號】R969.4 【文獻標識碼】B【文章編號】1004-4949（2015）02-0028-02

卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)三大惡性腫瘤之一，多數就診時已有腹腔內廣泛轉移，雖然以鉑類為基礎的化療以及紫杉醇、多西他賽等抗癌新藥的應用使近期療效有所提高，但其5年生存率始終停留在30%左右[1]。對于晚期卵巢癌患者而言，多數已經過手術及全身靜脈化療，但絕大多數患者最后因腹腔轉移以失敗告終。我們試用HG-2000型體外高頻熱療聯合全身靜脈和腹腔內熱灌注化療的方法治療這類患者取得了一定的效果。現將有關情況報道如下：

1、 資料及方法

1.1 一般資料

本項研究對象均為來自2011年1月-2014年8月期間在我科治療的晚期卵巢癌患者，共56例。所有患者均已婚，年齡31～70歲，中位年齡52歲；卡氏評分60-80分。所有病例均經病理學診斷證實為卵巢惡性腫瘤。其中黏液性癌18例，漿液性癌20例，子宮內膜樣癌10例，透明細胞癌2例，混合性上皮腫瘤2例，惡性上皮瘤3例，未分化瘤l例。全部病例均伴有腹水，合并有局部疼痛50例，合并有腹腔種植轉移癌結節(jié)36例。所有病例均無手術指針，部分受試病例既往接受過2-3周期全身靜脈化療，化療效果均不理想。這部分病例在參與本次研究前均已間隔1月以上。

1.2 治療方法

所有患者均經彩超引導定位后行腹腔穿刺置管，通常選擇腹腔臟器較少或距離病灶較近部位。穿刺成功后導入導絲，經導絲置入中心靜脈管于腹腔內約10-12cm。經導管回抽見腹水即表明導管已入腹腔。妥善固定導管后接一次性輸液器。分3-5次將腹水放盡后，于順鉑100mg予以1500ml-2000ml生理鹽水稀釋后快速注入腹腔內，同時予以止吐，保肝，減少藥物的腹膜刺激，利尿等對癥處理，同時于靜脈輸注紫杉醇（175mg/m2）。腹腔注藥半小時后予HG-2000型體外高頻熱療機行腹腔局部熱療，約60min，溫度40℃-43.5℃，熱療同時囑病員每20min改變體位，使腹腔內藥物均勻分布。腹腔熱灌注化療每周1次，熱療每周3次，3周為1療程。治療前，中，后查血常規(guī)，肝腎功及腹部彩超。共觀察2-4療程。

1.3 療效判定標準

① 腹水控制 顯效：腹水完全消失，且時間維持4周以上；有效：腹水消失50%以上，且時間維持4周以上；穩(wěn)定：腹水減少在50%以下或增加小于25%，持續(xù)時間大于4周；進展：腹水增加25%以上，癥狀沒有消失或進行性加重。腹水控制穩(wěn)定+進展判定為無效。②疼痛控制 顯效：停用全部止痛藥；有效：僅用少于常規(guī)劑量1/3的阿片類藥物；無效：達不到有效及顯效者。③腹腔種植癌結節(jié)控制 顯效：完全消失并維持4周以上，無新病灶出現；有效：50%以上癌結節(jié)消失，但不達顯效，無新病灶出現，且維持4周以上；無效：低于50%癌結節(jié)消失，或原有病灶增大，或有新病灶出現[2]。

1.4毒副反應的處理策略

①消化道反應為順鉑常見副反應，它不僅可直接刺激胃腸道粘膜，還可刺激延髓催吐化學感受器引起惡心、嘔吐、腹瀉、食欲下降等。因而在腹腔灌注化療同時通過靜脈通道予以托烷司瓊5mg快速滴注，同時肌注甲氧氯普胺20mg。對于腹瀉病員予以口服思密達止瀉，保護胃腸道粘膜。在化療期間囑患者盡量進食清淡食物，減輕胃腸道反應。②骨髓抑制 紫杉醇、順鉑對骨髓有抑制作用，主要表現為白細胞及血小板數量減少。在術前、中、后復查血常規(guī)，發(fā)現白細胞下降立即行升白細胞治療，通常予以集落刺激因子治療。對于白細胞數量低于2.0×109/L，立即予升白細胞治療同時積極以抗生素預防感染，并進行保護性隔離，密切注意病員生命體征及病情變化。③腎臟毒性 大劑量順鉑具有腎臟毒性，故在使用時應充分的水化，利尿。我們在腹腔灌注化療時將順鉑予以1500ml-2000ml生理鹽水稀釋，灌注完成后，予以20%甘露醇125ml靜脈快速滴注，30min滴畢。經過充分水化，利尿，以降低順鉑在腎小管的聚集。④急性過敏反應主要表現在輸注紫杉醇過程中。因此在輸注紫杉醇前12小時及6小時進行預防性給藥，地塞米松15mg口服。苯海拉明50mg在紫杉醇上前30-60分鐘靜注以及在注射紫杉醇前30-60分鐘予靜脈注射西咪替丁300mg。⑤腸粘連 化療藥物在腹腔內可引起腸管與腸管，腸管與網膜，網膜與網膜之間的粘連。一旦發(fā)生粘連，病員將會出現腹痛，腹脹，甚至出現惡心、嘔吐。因此我們在腹腔灌注化療之初注入腹腔2%利多卡因10ml，地塞米松10mg，以減輕化療藥物對腹膜及胃腸道粘膜刺激，減輕粘連。

2、 結果

2.1 經2-4療程治療后，56例患者腹水，疼痛及腹腔轉移結節(jié)控制情況如下：

2.2 毒副作用

所有病例全身副反應均較輕，其中胃腸道反應：多為輕度（I～Ⅱ度），共20例，占35.7%；骨髓抑制：未出現Ⅲ度以上骨髓抑制，其中10例約17.9%白細胞下降達Ⅱ度，予以粒細胞刺激因子處理后恢復；僅有7例約13.6%病例在化療過程中出現輕微腹痛，疼痛部位多局限于穿刺部位，術畢癥狀消失。3例約5.3%病例出現腹壁下脂肪硬結。無 1例發(fā)生藥物外滲、感染、腸穿孔、急性過敏反應及腹膜炎等并發(fā)癥。

3、 討論

3.1 晚期卵巢癌盡管部分可行根治性手術和術后輔助性全身靜脈化療，但其最終治療失敗的主要原因仍然為腹盆腔內播散。Zanon等[3] 及Lentz等[4] 在研究熱療對卵巢癌的作用效果時均提出熱療對于卵巢癌無疑是一種很好的輔助治療措施。腫瘤熱療（hyperthermia，HT）是利用特定的設備或方法對腫瘤局部或全身加溫來治療腫瘤的一種方法，即利用物理能量加熱人體局部或全身，使腫瘤組織溫度上升到有效治療溫度，并維持一定的時間，以達到既能使腫瘤細胞凋亡，又不損傷正常組織的一種治療方法。絕大多數腫瘤細胞對熱療較為敏感，特別是熱療與化療、放療等聯合應用時對抑制腫瘤細胞的生長有協同作用，其療效較任何單一的治療方法要高出數倍至十數倍，臨床應用顯示出良好的前景。

3.2腹腔化療（intraperitoneal chemotherapy，IPC）的優(yōu)勢為：抗癌藥物對腫瘤細胞的毒性作用不僅取決于藥物本身的作用機制，而且與藥物接觸腫瘤的濃度和時問有關，即與藥物濃度時間曲線下面積（area under curve，AUC）有關，IPC在腫瘤部位直接提高抗癌藥物濃度，使腹腔內游離癌細胞（free cance rcell，FCC）和術后殘存的微小癌灶直接浸泡在高濃度的化療藥中，而且腹腔內用藥代謝較慢，高藥物濃度保持時間長；②大容量腹腔持續(xù)灌注通過機械沖洗作用減少殘留癌灶再種植的機會；③抗癌藥大部分經門靜脈吸收流入肝臟，有利于門靜脈內癌細胞和肝實質內微小轉移灶的治療；④肝臟的解毒作用減少了體循環(huán)內藥物的毒性作用，提高了藥物最大耐受量。

3.3 卵巢癌是熱敏感性腫瘤，其轉移以局部蔓延和腹腔種植為主，即使是晚期也有腹腔內局限傾向，因而利于實施熱灌注化療（IPHC）。近幾年來，國內外學者對IPHC做了廣泛而深入的研究。全身靜脈和腹腔置管熱灌注化療聯合體外高頻熱療治療卵巢癌及其腹腔轉移療效較好，分析原因有以下幾點：（1）化療藥物直接注入腹腔內可在局部形成較高的藥物濃度，增加了藥物與腫瘤的接觸面積，這將有利于化療藥物更好滲透到癌腫內部，顯著地提高了殺傷癌細胞的有效率。有研究證實，腔內局部灌注藥物濃度較經靜脈用藥高出5-8倍。（2）腹腔內灌注藥物經門靜脈吸收后進入體循環(huán)，聯合全身靜脈化療對腫瘤產生局部及全身雙途徑化療作用。（3）體外熱療使體溫升高，腫瘤組織的血管熱擴張及血流量增加，增加了癌細胞膜的通透性及細胞胞漿、腫瘤組織內部化療藥物的濃度，同時化療藥物隨溫度增高而藥效大增，從而增強了化療藥物對腫瘤細胞的殺傷作用，有效降低了腹腔內復發(fā)及轉移[5][6]。

4、結論

我科采用全身靜脈和腹腔置管熱灌注雙途徑化療聯合體外高頻熱療治療晚期卵巢癌療效顯著，腹水控制總有效率66.7%，疼痛控制總有效率84.0%，腹腔種植轉移癌結節(jié)控制率達69.5%。同時在治療過程中藥物毒副反應及并發(fā)癥發(fā)生率不高，患者大多能耐受，安全性高。總之，全身靜脈和腹腔置管熱灌注雙途徑化療聯合體外高頻熱療治療晚期卵巢癌療效顯著，安全性高，不失為一種治療晚期卵巢癌行之有效的姑息性手段。

參考文獻

[1]蔡樹模，湯潔，黃嘯，等.晚期卵巢癌（Ⅲc/Ⅳ期）術后3步化療法-附15例分析[J].中國癌癥雜志，2013，23（12）：980-983.

[2] 王蓉，何怡，李陸，等.紫杉醇聯合順鉑、白細胞介素-2治療晚期卵巢癌58例臨床分析.實用癌癥雜志.2012，27（1）：76-76

[3] Zanon C，Clara R，Chiappino I，et a1.Cytoreductive surgery and intraperitoneal chemohyperthermia for recurrent peritoneal carcinomatosis from ovarina[J].Cnacer Worid J Surg，2004，28：l040—l045.

[4] Lentz S S，Miller B E，Kucera G L K，et a1.Intraperitoneal hyperthermic chemotherapy using craboplatin：A phase I analysis in ovarin acracnioma[J].Gynecol Onco，2007，106（I）：207-2l0.

[5] 王俞，崔書中，巴明臣，等.腹腔熱灌注化療聯合免疫治療在惡性腹水中的應用[J].臨床腫瘤學雜志，2013，18（11）：1041-1042.

[6] Tentes AA，Kakolyris S，Kyziridis D，et al.Cytoreductive surgery combined with hyperthermic ineraperitoneal intraoperative chemotherapy in the treatment of advanced epithelial ovarian Cancer[J].Joncol，2012，2012：358341.