張曉林 王振光

服用阿德福韋酯抗乙肝病毒是長(zhǎng)期過(guò)程，但在服藥期間妻子意外受孕該藥對(duì)胎兒及新生兒的影響是醫(yī)生和患者必須面對(duì)的問(wèn)題，我們對(duì)21例上述孕婦所生嬰兒進(jìn)行3年隨訪及對(duì)照研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1研究對(duì)象? 21例男性慢性乙肝患者為2010年2月至2014年6月鞍山市傳染病醫(yī)院肝病門診就診患者，診斷符合2005年《慢性乙型肝炎防治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)^[1]。年齡28～39歲（中位數(shù)34歲），服藥前患者HBsAg均為陽(yáng)性，HBeAg陽(yáng)性或陰性，HBV DNA>1.0E+05IU/ml.患者一年內(nèi)未服用其他抗病毒藥，服用阿德福韋10～44個(gè)月（中位數(shù)為31個(gè)月），入組時(shí)HBV DNA均以下降至<5.0E+02 IU/ml.肝功能各項(xiàng)生化指標(biāo)正常。21例孕婦年齡在27～36間（中位數(shù)為33歲），其中1名孕婦HBsAg陽(yáng)性肝功指標(biāo)正常，HBV DNA<5.0E+02 IU/ml，嬰兒出生后12小時(shí)內(nèi)及出生后15天至30天各注射乙型肝炎免疫球蛋白200 IU進(jìn)行母嬰阻斷。對(duì)照組為外院21例健康孕婦，其丈夫HBsAg均為陰性未服用任何藥物，孕婦年齡24～29（中位數(shù)27.5歲）。21例慢性乙肝男性患者服用阿德福韋酯分別為：13例為阿德福韋酯膠囊，產(chǎn)地連云港正大天晴藥廠;8例為阿德福韋酯片，產(chǎn)地福建廣生堂藥業(yè)有限公司。服用方法為10mg，1次/d.

1.2觀察指標(biāo)? 臨床觀察兩組孕婦母嬰并發(fā)癥（流產(chǎn)、早產(chǎn)、新生兒窒息、死胎與胎兒畸形）、檢測(cè)新生兒HBV DNA、HBsAg，評(píng)價(jià)新生兒HBV感染情況，觀察新生兒出生后至3歲內(nèi)身體及智力發(fā)育情況。采用首都兒科研究所編制的0～6歲兒童神經(jīng)心理發(fā)育量表，對(duì)>1歲幼兒進(jìn)行智力測(cè)試。

2結(jié)果

2.1新生兒一般情況? 21例孕婦分娩方式，剖宮產(chǎn)12例（臀位1例、瘢痕子宮1例，高齡和患者要求行剖宮產(chǎn)分娩10例），自然產(chǎn)9例。新生兒男性11例，女性10例，出生時(shí)質(zhì)量2450g～4920g（中位數(shù)3250g），身長(zhǎng)45～55cm（中位數(shù)48cm）.21例新生兒Apgar評(píng)分為8～10分除1例出生時(shí)羊水Ⅲ度污染外，所有新生兒外觀發(fā)育正常，均未出現(xiàn)窒息、顱內(nèi)出血、發(fā)育異常等并發(fā)癥。對(duì)照組21例產(chǎn)婦所生嬰兒20例，男性10例，女性10例。出生時(shí)質(zhì)量為2550～4840g（中位數(shù)3100g）身長(zhǎng)44～57cm（中位數(shù)49cm）.21例新生兒Apgar評(píng)分為8～10分，所有新生兒外觀發(fā)育正常，均未見到窒息、顱內(nèi)出血、發(fā)育異常等并發(fā)癥。

2.2新生兒HBV感染情況? 試驗(yàn)組檢測(cè)新生兒靜脈血HBV DNA，均<5.0E+02 IU/ml，且HBsAg均為陰性。產(chǎn)后6個(gè)月隨訪，21例嬰兒的ALT均正常（6～37U/L）;HBV陰性，檢測(cè)HBsAg、HBeAg、HBV DNA均為陰性，20例可測(cè)得抗—HBs.無(wú)一例發(fā)生明顯的遺傳性缺陷和異常。對(duì)照組20例中19例可測(cè)得抗—HBs，均未感染HBV。兩組均無(wú)新生兒發(fā)生明顯的遺傳性缺陷和異常。

2.3歲時(shí)幼兒身體發(fā)育情況? 試驗(yàn)組16例3歲幼兒接受全程隨訪，身高90.2～95.1cm（中位數(shù)93.4cm），體重質(zhì)量12.8～14.1kg（中位數(shù)13.3kg），頭圍47.9～49.3cm（中位數(shù)48.6cm），胸圍49.5～51cm（中位數(shù)50.2cm）.對(duì)照組13例3歲幼兒接受全程隨訪，身高90.5～93.8 cm（中位數(shù)93.7cm），體重質(zhì)量13.1～13.9kg（中位數(shù)13.4kg），頭圍48～49.1cm（中位數(shù)48.3cm），胸圍49.2～50.8cm（中位數(shù)50.4cm）

2.4歲時(shí)幼兒智力發(fā)育情況? 試驗(yàn)組達(dá)3歲以上共16例接受全程隨訪，其中14例智力發(fā)育處于正常水平，1例為聰明，1例為偏低，對(duì)照組共有13例3歲以上幼兒接受全程隨訪，其中11例智力發(fā)育正常水平，1例為聰明，1例偏低.

3討論

阿德福韋酯的藥品說(shuō)明書明確指出該藥對(duì)發(fā)育中的人類胚胎的危險(xiǎn)性尚不明確，建議用阿德福韋酯的孕婦要采取有效的避孕措施，不要妊娠^[2，3]。

但是男性慢性乙型肝炎患者長(zhǎng)期服用阿德福韋酯抗乙肝病毒期間妻子受孕后對(duì)嬰幼兒的安全性如何，鮮有報(bào)道，臨床醫(yī)生也很難給出準(zhǔn)確回答。我們觀察了21例男性服用阿德福韋酯抗乙肝病毒期間妻子受孕后，新生兒HBV感染情況、幼兒3歲內(nèi)生長(zhǎng)發(fā)育情況、幼兒3歲內(nèi)智力發(fā)育情況。這些懷孕的婦女均為意外妊娠，因考慮雙方年齡及得知丈夫抗乙肝病毒的長(zhǎng)期性等因素，同意繼續(xù)妊娠。21例受孕婦女與對(duì)照組比較無(wú)一例發(fā)生與藥物相關(guān)妊娠并發(fā)癥，嬰兒HBV感染發(fā)生率為0，嬰兒3歲內(nèi)身體生長(zhǎng)發(fā)育及智力發(fā)育情況均未見異常?？梢猿醪酵茰y(cè)男性患者服用阿德福韋酯抗乙肝病毒期間妻子受孕，對(duì)新生兒及3歲內(nèi)幼兒身體生長(zhǎng)及智力發(fā)育情況是安全的。同時(shí)21例患者服用阿德福韋酯后，在HBV DNA陰轉(zhuǎn)的情況下妻子受孕，無(wú)一例嬰兒感染HBV，說(shuō)明阿德福韋酯抑制乙肝病毒的復(fù)制，降低了HBV的父嬰傳播的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)需要抗乙肝病毒治療又準(zhǔn)備要小孩的男性患者，可以考慮在服用阿德福韋酯治療期間妻子妊娠。

參考文獻(xiàn)：

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南.中華肝臟病雜志，2005，13：881-891.

[2]Birkus G，Gibbs CS，Cihlar T.Cytotoxicity of adefovir and slected nucleoside inhibitors of hepatits B virus DNA polymerase on mitochondrial DNA in liver and skeletal muscle cells.J Viral Hepat，2003，10：50-54.

[3]Ho ES，Lin DC，Mendel DB，et al.Cytotoxicity of antiviral nucleotides adefovir and cidofovir is induced by the expression of human renal organic anion transporter1.Jam Soc Nephrol，2000，11：383-393.