王晨雷 張婧 宋怡 王霽陽 王東坤 張曉羽 甘延清 馬潤偉

摘要：長時間深低溫停循環(huán)技術(shù)（DHCA）容易造成患者神經(jīng)系統(tǒng)不同程度的損害，甚至導致多種并發(fā)癥與死亡的發(fā)生，因此DHCA下的腦保護一直以來都是研究的重點，目前主要的腦保護措施包括了I-DHCA、深低溫流量腦保護、RCP、SACP、搏動性灌注。而在DHCA腦損傷機制的研究中，血管內(nèi)皮細胞和內(nèi)皮祖細胞成為了研究的熱點。加強對DHCA腦損傷機制、腦保護機制與方法的研究，對改善患者神經(jīng)系統(tǒng)預后與降低手術(shù)并發(fā)癥與死亡率具有十分重要的意義。

關(guān)鍵詞：深低溫停循環(huán)；腦損傷；腦保護

深低溫停循環(huán)技術(shù)（DHCA）在1959年首次被應用到了心臟直視手術(shù)中，并在之后逐漸得到了推廣與應用。通過DHCA可有效的擴展手術(shù)視野，確保手術(shù)在無血的情況下得以進行，具有較好的安全性。因DHCA提供的手術(shù)環(huán)境無血、安靜，所以在主動脈弓部、胸腹主動脈疾病、一些復雜的先天性心臟病的手術(shù)治療中得到了廣泛的應用?，F(xiàn)階段，DHCA已從嬰幼兒復雜先心病等心內(nèi)直視手術(shù)中的應用擴展到了移植、先天性畸形整形、重癥搶救等非心臟外科復雜手術(shù)中[1]。DHCA能夠使腦組織在一定時間的缺血缺氧情況下得到保護，但是長時間的DHCA則容易造成患者神經(jīng)系統(tǒng)不同程度的損害，其中伴有神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的中、重度腦損傷是心外科術(shù)后患者死亡的一個關(guān)鍵的原因。

1 深低溫停循環(huán)腦損傷機制

患者在DHCA的過程中，腦血流處于完全中斷的狀態(tài)，并且腦細胞的ATP消耗殆盡，因此將導致細胞水腫，以及細胞膜Na+-K+-ATP泵的失常，此時細胞內(nèi)的Ca2+處于超載的狀態(tài)，對蛋白水解酶起到激活的作用，進而造成細胞膜最終的破裂和壞死[2]。同時DHCA對特異性基因、蛋白與酶類具有誘導作用，能夠引起神經(jīng)元的進一步凋亡。而神經(jīng)元在缺血缺氧的環(huán)境下還可造成額外的刺激，增加活性，并在興奮性氨基酸的刺激下造成進一步的損傷。由于細胞內(nèi)Ca2+的濃度非常高，因此對一氧化氮合酶（NOS）起到激活作用，增加NO的含量，造成細胞的死亡[2，3]。Jonas等[4]在研究中指出，當直腸溫度在18℃，而DHCA時間超過40min，則顯著增加患者神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生率?，F(xiàn)階段，針對DHCA腦損傷的機制主要包括了神經(jīng)元內(nèi)鈣超載學說、能量代謝耗竭學說、興奮性氨基酸毒性學說。

1.1神經(jīng)元內(nèi)鈣超載學說

DHCA下，ATP等高能底物隨著時間的延長，將表現(xiàn)出供應不足的情況，參與Na+-K+交換的Na+-K+-ATP酶耗能占到細胞耗能的50%，進而導致腦組織Na+-K+-ATP酶活性的下降，增加神經(jīng)元Na+的含量，同時由于Ca2+無法及時泵出細胞外，從而破壞了神經(jīng)細胞膜離子梯度與膜除極，增加膜的通透性，造成內(nèi)流，增加了細胞內(nèi)Ca2+的含量，形成Ca2+超載造成細胞內(nèi)的酸中毒，使組織微循環(huán)障礙更加嚴重，并激活一氧化氮合酶（NOS）增加NO的含量，導致腦組織水分的增加，引發(fā)腦水腫[5]。

1.2能量代謝耗竭學說

通過深低溫可明顯降低代謝率，進而減少腦的耗氧量，但并不是對腦代謝的完全抑制，研究指出（Hoffman），在直腸溫度在20℃時，腦的耗氧量僅為37℃（常溫）的15%，而大腦代謝仍以緩慢速度進行。大腦能耗較高，其90%的能量是由血液循環(huán)中的氧，以及線粒體釋放的ATP所提供，由于DHCA期間，腦處于缺氧缺血狀態(tài)，因此可造成不可逆的腦損傷，加上無再流損傷（再灌注時部分微循環(huán)再通障礙），進而加重細胞結(jié)構(gòu)的損傷，最終引發(fā)腦損傷。

1.3興奮性氨基酸毒性學說

興奮性氨基酸（EAA）是一種神經(jīng)傳導介質(zhì)，在DHCA腦損傷中起著主要的作用。EAA主要為甘氨酸、谷氨酸與天冬氨酸，在DHCA期間，腦缺血缺氧情況下，因能量與氧的供應不足，因此造成了膠質(zhì)細胞與神經(jīng)元的除極，Ca2+通道開放，進而造成谷氨酸大量釋放到突觸間隙，突觸前膜重攝取谷氨酸受抑制，而EAA的大量存在也可導致Na+、Cl-與H2O的內(nèi)流，造成細胞水腫的急性損傷，并且各種毒性作用通常是協(xié)同作用的，引發(fā)DHCA腦損傷[6]。

2 DHCA腦損傷與血管內(nèi)皮細胞和內(nèi)皮祖細胞的關(guān)系

機體中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定是以血腦屏障為基礎(chǔ)的，而血腦屏障功能是由腦血管內(nèi)皮細胞之間通過緊密相連來實現(xiàn)的，也是其重要的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。在DHCA下，也造成了腦血管內(nèi)皮細胞有關(guān)腦血管功能的障礙，加重損害腦血管功能[7]。有研究報道指出，DHCA加重內(nèi)皮功能的損害與低溫對內(nèi)皮細胞的損傷、低灌注狀態(tài)加重，以及缺血和再灌注有關(guān)。黃海波等在研究中指出，DHCA下機體循環(huán)出現(xiàn)的異常炎癥環(huán)境，造成了內(nèi)皮緊密連接蛋白的損傷與破壞，進而增加了血腦屏障通透性，并且Occludin的表達在其中發(fā)揮著重要的作用。這表明，DHCA術(shù)后患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷可能與腦血管內(nèi)皮細胞損傷有關(guān)[4]。

3 深低溫停循環(huán)下的腦保護

目前，在DHCA技術(shù)的應用與對DHCA腦損傷研究的不斷深入的過程中，出現(xiàn)了多種腦保護方法，研究最多的為DHCA期間的灌注方法，如選擇性順行腦灌注（SACP）與上腔靜脈逆行腦灌注（RCP）等，而現(xiàn)階段在腦保護液、麻醉藥物等腦保護措施上也加大了研究的力度。

3.1深低溫間斷停循環(huán)腦保護技術(shù)

深低溫間斷停循環(huán)（I-DHCA）實現(xiàn)了停循環(huán)與再循環(huán)的有效結(jié)合，通過I-DHCA技術(shù)可明顯改善患者酸中毒程度以及腦矢狀竇氧飽和度，并且通過腦超微結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元、血管內(nèi)皮細胞、星形膠質(zhì)細胞形態(tài)均表現(xiàn)正常，無細胞基底膜增厚的發(fā)生[8]。與DHCA不同，I-DHCA被認為可有效的延長停循環(huán)的安全時間，減輕腦水腫程度。I-DHCA技術(shù)最重要的是確定最佳的停循環(huán)與再循環(huán)時間，從而有效防止腦長時間缺氧。

3.2深低溫流量腦保護技術(shù)

深低溫流量技術(shù)是近年來應用較為廣泛的一種腦保護技術(shù)，該技術(shù)通過將轉(zhuǎn)流降溫將肛溫下降到18℃，并將灌注流量下降至25ml/（kg·min），從而在提供清晰手術(shù)視野的同時，防止了因體循環(huán)停止造成的缺氧代謝，以及缺血再灌注損傷。相比較I-DHCA，可顯著的改善腦部的氧代謝，使手術(shù)時間較為充分。相關(guān)研究對患者分別采用I-DHCA與深低溫低流量技術(shù)[9]，通過隨訪發(fā)現(xiàn)，后者在48h內(nèi)發(fā)生的癲癇波明顯低于前者，而采用I-DHCA技術(shù)患者的腦組織內(nèi)肌酸激酶B的釋放也明顯增加，這表明腦組織出現(xiàn)損害[6]。