韓露等

[摘要] 乳腺癌是在女性中發(fā)病率最高的癌癥，嚴(yán)重威脅女性健康?；蛲蛔兪前┌Y發(fā)生的根本原因，并在發(fā)展及預(yù)后過(guò)程中起到關(guān)鍵作用。本文簡(jiǎn)述了與乳腺癌相關(guān)的基因，以及其在臨床診斷中的應(yīng)用現(xiàn)狀和前景。

[關(guān)鍵詞] 乳腺癌；基因；診斷；個(gè)體化醫(yī)療

[中圖分類號(hào)] R737.9 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2015）09（b）-0039-04

我國(guó)和大多數(shù)國(guó)家一樣，乳腺癌是嚴(yán)重威脅女性健康的疾病。到2008年為止，我國(guó)的乳腺癌新發(fā)生病例已占到全世界的12.2%，乳腺癌的病死人數(shù)也占到全世界的9.6%[1]。面對(duì)這樣嚴(yán)峻的現(xiàn)狀，無(wú)論醫(yī)務(wù)工作者和科研工作者們對(duì)于乳腺癌了解有多么透徹，此時(shí)能讓普通老百姓對(duì)乳腺癌有基本的認(rèn)識(shí)顯得尤為重要。全民抗癌才能使癌癥的早期預(yù)防、發(fā)現(xiàn)和治療成為可能。

越來(lái)越多的研究顯示，乳腺癌作為一種復(fù)雜性疾病，雖然同時(shí)受環(huán)境因素和基因因素的共同影響，但是基因的改變才是引起疾病的根本原因，有多種基因參與了乳腺癌的發(fā)生、轉(zhuǎn)移以及預(yù)后的過(guò)程。本文簡(jiǎn)述了與乳腺癌相關(guān)的基因，并介紹了臨床上基因診斷在乳腺癌中的應(yīng)用，希望因此能使人們認(rèn)識(shí)到基因在乳腺癌中的重要性。

1 乳腺癌的相關(guān)基因

臨床上與乳腺癌相關(guān)聯(lián)的基因，大致歸納為兩類：①癌基因[人類表面生長(zhǎng)因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）、c-myc、Int-2、ras、端粒酶、PIK3CA等]；②抑癌基因[腫瘤蛋白p53基因（tumor protein p53，TP53）、乳腺癌易感基因1（breast cancer susceptibility gene 1，BRCA1）、Rb、nm23、PTEN等][2]?，F(xiàn)選擇其中幾個(gè)重要基因進(jìn)行介紹。

1.1 人類表面生長(zhǎng)因子受體-2

HER-2基因是一種酪氨酸激酶類癌基因，又稱作neu或CerbB-2。HER-2能編碼一種具有蛋白酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白，屬于細(xì)胞表面生長(zhǎng)因子受體。當(dāng)HER-2基因過(guò)表達(dá)，生長(zhǎng)因子與之結(jié)合而激發(fā)的一系列連鎖反應(yīng)增強(qiáng)，能促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂，縮短細(xì)胞增殖周期，抗凋亡并誘發(fā)腫瘤[3]。HER-2蛋白的過(guò)表達(dá)不僅與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移都有關(guān)，還是一個(gè)重要的臨床預(yù)后指標(biāo)，HER-2表達(dá)增加的患者，預(yù)后較差，極易復(fù)發(fā)，存活期短。HER-2高表達(dá)的乳腺癌患者對(duì)抗HER-2抗體曲妥珠單抗的治療敏感[4]。

1.2 c-myc

c-myc基因?qū)儆诤说鞍最惏┗?。該基因的蛋白產(chǎn)物定位于細(xì)胞核內(nèi)，在乳腺癌、胃癌及白血病等腫瘤中都存在高表達(dá)。c-myc基因的產(chǎn)物是一種轉(zhuǎn)錄調(diào)控蛋白，能與單鏈或雙鏈DNA結(jié)合，調(diào)控多種增殖相關(guān)基因的表達(dá)[5]。它能夠促進(jìn)細(xì)胞周期生長(zhǎng)基因的表達(dá)，并抑制生長(zhǎng)抑制基因的表達(dá)，從而促進(jìn)了細(xì)胞增殖及惡性轉(zhuǎn)化。有研究顯示，大約40%的乳腺癌中會(huì)有c-myc的過(guò)表達(dá)[6]，并有實(shí)驗(yàn)證實(shí)在乳腺癌細(xì)胞中人為下調(diào)c-myc的表達(dá)，能夠抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖，這為其在臨床治療中的應(yīng)用奠定了理論基礎(chǔ)[7]。

1.3 端粒酶

端粒酶是在細(xì)胞中負(fù)責(zé)延長(zhǎng)端粒的酶。端粒是在真核細(xì)胞線性染色體的兩端的一種類似帽子的結(jié)構(gòu)，保護(hù)著染色體不被降解或端端融合。在正常情況下，端粒會(huì)在細(xì)胞復(fù)制的過(guò)程中進(jìn)行性縮短，細(xì)胞則隨端?？s短而衰老。在端粒酶激活的情況下會(huì)使端粒的長(zhǎng)度和結(jié)構(gòu)得以穩(wěn)定，細(xì)胞則將延遲衰老，這便是癌細(xì)胞永生性的一個(gè)重要機(jī)制。正常情況下，人類端粒酶活性只能在生殖細(xì)胞和某些干細(xì)胞中檢測(cè)到，在人類正常體細(xì)胞中是檢測(cè)不到端粒酶活性的[8]。研究證實(shí)，在大多數(shù)腫瘤組織中端粒酶有很高的陽(yáng)性率（約85%），其中乳腺癌陽(yáng)性率會(huì)更高[9]。所以，端粒酶是一種具有普遍性和一定特異性的腫瘤標(biāo)志物。人類端粒酶主要由RNA成分（hTR）、端粒相關(guān)蛋白1（hTEP1）和催化亞單位（hTERT）三個(gè)部分組成，其中，hTERT是端粒酶活性的關(guān)鍵，現(xiàn)已有通過(guò)檢測(cè)hTERT基因的表達(dá)來(lái)作為臨床指標(biāo)[10]。

1.4 PIK3CA

PIK3CA基因編碼的產(chǎn)物是磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylino-sitol 3-kinase，PI3K）中的一類。PIK3CA基因突變通過(guò)PI3K/AKT通路引發(fā)AKT持續(xù)活化，AKT是一種絲氨酸/蘇氨酸特異性蛋白激酶，這將抑制細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致乳腺上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)化，與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切[11]。經(jīng)過(guò)許多研究顯示，乳腺癌中PIK3CA基因突變率為18%～40%[12]，被認(rèn)為是在乳腺癌中除TP53突變和HER-2基因擴(kuò)增之外最為常見(jiàn)和重要的基因改變。雖然目前研究者對(duì)于PIK3CA基因突變與乳腺癌病情評(píng)估及預(yù)后的關(guān)系的說(shuō)法并不一致，但是該基因突變是一個(gè)很有應(yīng)用前景的治療靶點(diǎn)。

1.5 腫瘤蛋白p53基因

TP53又稱為p53。TP53是一種抑癌基因，能表達(dá)腫瘤抑制蛋白，人類許多腫瘤的發(fā)生發(fā)展都與該基因的突變有關(guān)，如乳腺癌、胃腸道腫瘤、肝細(xì)胞癌等。它能夠控制細(xì)胞分化，并像“分子警察”一樣監(jiān)視著細(xì)胞基因組的完整性，阻止具有癌變傾向的基因發(fā)生突變。突變的TP53不僅失去了抑癌活性，表達(dá)的蛋白失去原有功能，還能與未突變的TP53的蛋白產(chǎn)物結(jié)合使其也喪失抑癌功能，從而誘發(fā)腫瘤[13-14]。遺傳性的TP53基因突變較為少見(jiàn)，發(fā)生在小于1%的乳腺癌患者中；而體細(xì)胞的突變較為常見(jiàn)，占乳腺癌患者的20%～40%[15]。TP53基因的突變與體積更大的腫瘤相關(guān)，并常在復(fù)發(fā)的腫瘤中發(fā)現(xiàn)TP53基因突變的存在。

1.6 乳腺癌易感基因1

BRCA1在維持細(xì)胞的正常生長(zhǎng)發(fā)育方面有著重要作用，它能作為基因組完整性的監(jiān)護(hù)者，修補(bǔ)受損的DNA。當(dāng)該基因發(fā)生突變，它所擁有的抑癌功能以及它對(duì)細(xì)胞增殖分化的控制能力就會(huì)受到影響。BRCA1與遺傳性乳腺癌和遺傳性卵巢癌都有關(guān)，有研究證實(shí)，在有遺傳性乳腺癌家族史的患者中，有更高的突變頻率（42.8%）[16]?？梢?jiàn)在有家族史的高危人群中檢測(cè)BRCA1突變對(duì)乳腺癌和卵巢癌患病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、發(fā)病檢測(cè)及早期診斷都有重要意義。

2 乳腺癌相關(guān)基因在臨床診斷中的應(yīng)用

乳腺癌相關(guān)基因?qū)τ谌橄侔┑闹匾饬x使得它們?cè)谂R床上有廣闊的應(yīng)用前景，現(xiàn)如今一些成熟的發(fā)現(xiàn)已經(jīng)在臨床診斷上起到支柱性的作用。

2.1 基因與乳腺癌的發(fā)生

在乳腺癌的發(fā)生方面，臨床上已證實(shí)BRCA1/BRCA2的突變會(huì)增加乳腺癌的發(fā)生率，與此同時(shí)，卵巢癌等癌癥的發(fā)生概率也較沒(méi)有突變的人群高。2013年，著名影星安吉麗娜·朱莉，由于檢測(cè)到BRCA1基因遺傳缺陷的存在，估測(cè)分別有87%和50%的概率患上乳腺癌和卵巢癌，她便選擇了雙側(cè)乳腺切除術(shù)來(lái)降低患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)[17]。研究已證實(shí)，有乳腺癌家族病史的人患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)更大，這說(shuō)明了家族遺傳基因在乳腺癌的形成過(guò)程中發(fā)揮了作用，進(jìn)一步說(shuō)明了基因診斷的重要性。

2.2 基因與乳腺癌的病情評(píng)估及預(yù)后判斷

在乳腺癌的病情評(píng)估和預(yù)后判斷方面，基因也扮演著不容忽視的角色。2000年，Perou等[18]對(duì)65例乳腺癌標(biāo)本和17株乳腺癌細(xì)胞株進(jìn)行了cDNA微陣列分析（包含8012個(gè)人類基因），發(fā)現(xiàn)同一乳腺癌化療前后原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶之間的基因表達(dá)相對(duì)穩(wěn)定，而不同乳腺癌之間基因表達(dá)則存在著較大差別。基于此現(xiàn)象，他們根據(jù)基因表達(dá)的聚類分析將乳腺癌分為ER+和ER-組：ER+組又被稱為L(zhǎng)uminal型，經(jīng)過(guò)進(jìn)一步的擴(kuò)大樣本分析將該類型進(jìn)一步分為腔上皮型乳腺癌A（Luminal A）型和腔上皮型乳腺癌B（Luminal B）型[19]；ER-組被分為3型：人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）過(guò)表達(dá)型、基底樣（Basal-Like）型和正常細(xì)胞樣（Normal Breast-Like）型。

在臨床上，病理檢查中的免疫組織化學(xué)的結(jié)果在一定程度上能反映乳腺癌腫瘤的基因分型，對(duì)于腫瘤的轉(zhuǎn)移和預(yù)后以及更好地完成個(gè)體化治療都有著指導(dǎo)性的意義。臨床上常用的病理檢查項(xiàng)目有雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、HER-2、增殖細(xì)胞核抗原Ki-67等。這5種基因亞型都有著各自的特點(diǎn)[20]，接下來(lái)分別對(duì)它們進(jìn)行介紹：

2.2.1 腔上皮型乳腺癌A型 乳腺癌中的50%～60%都屬于Luminal A型乳腺癌，此型在臨床上最為常見(jiàn)，其免疫組織化學(xué)的特點(diǎn)是表達(dá)ER、PR、腔上皮細(xì)胞角蛋白CK8/18、GATA3，低表達(dá)Ki-67，不表達(dá)HER-2。這種類型組織學(xué)分級(jí)低，擁有良好的預(yù)后，復(fù)發(fā)率低。該類乳腺癌在基因表達(dá)上，高表達(dá)ER相關(guān)基因，但低表達(dá)增殖相關(guān)的基因（如Ki-67）。該類型的PIK3CA基因的突變率高（49%），TP53基因的突變率低（12%）[21]。該類患者對(duì)內(nèi)分泌治療敏感，治療藥物主要有具有類雌激素作用的藥物（如他莫昔芬），并在絕經(jīng)后的婦女運(yùn)用芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor，AI），但一般對(duì)化療不敏感。

2.2.2 腔上皮型乳腺癌B型 Luminal B型乳腺癌只占到乳腺癌總病例數(shù)的10%～20%。與Luminal A型相比，該類型乳腺癌的組織學(xué)分級(jí)較高，預(yù)后較差，增殖指數(shù)較高。在基因表達(dá)方面，該型有著PIK3CA基因（32%）突變、TP53基因（29%）突變、ATM基因的缺失和MDM2基因的擴(kuò)增[21]。雖然這類患者的預(yù)后較A型差，但其中17%的患者能對(duì)新輔助化療產(chǎn)生反應(yīng)[22]，并且他莫昔芬和AI對(duì)他們都有效果（治療敏感性不如A型）。

2.2.3 人類表皮生長(zhǎng)因子受體2過(guò)表達(dá)型 這種基因分型占到了總?cè)橄侔┑?5%～20%。該亞型的特點(diǎn)是過(guò)表達(dá)HER-2基因和HER-2相關(guān)基因，并有著增殖指數(shù)高、組織學(xué)分級(jí)高、預(yù)后差以及對(duì)新輔助化療的高敏感性的特點(diǎn)。在HER-2陽(yáng)性的腫瘤中，75%的有TP53基因突變，42%的有PIK3CA基因突變[21]。通常內(nèi)分泌治療療效差，該類患者一般運(yùn)用抗HER-2藥物（如曲妥單抗）來(lái)治療，現(xiàn)發(fā)現(xiàn)新的一類抑制PI3K/AKT/mTOR通路的化療藥物也能治療該類患者。該型患者預(yù)后較Luminal型差。

2.2.4 基底樣型 Basal-Like基因分型占到了總?cè)橄侔┑?0%～20%，該類型的特點(diǎn)是增殖指數(shù)高，組織學(xué)分級(jí)高。該類型乳腺癌高表達(dá)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）和基底細(xì)胞角蛋白CK5/6，由于免疫組織化學(xué)顯示不表達(dá)ER、PR、HER-2，在臨床上被稱為“三陰性乳腺癌”。在Basal-Like型腫瘤中，TP53基因的突變率高（84%）[21]，造成TP53功能的缺失。Basal-Like型乳腺癌與BRCA1基因的遺傳學(xué)突變相關(guān)。由于大多數(shù)Basal-Like型的腫瘤為“三陰性乳腺癌”，所以對(duì)這類患者很難找到治療的靶點(diǎn)，對(duì)內(nèi)分泌治療及曲妥珠單抗治療均不敏感，惡性程度高，易復(fù)發(fā)，預(yù)后最差。該類患者對(duì)新輔助化療敏感。由于大約20%的患者有BRCA1/BRCA2的突變[21]，它們可能會(huì)對(duì)多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1（PARP1）抑制劑治療敏感[23]。BRCA1的突變?cè)斐闪薉NA修復(fù)功能的缺陷，通過(guò)抑制PARP1能使雙鏈DNA的損傷不斷積累而引起細(xì)胞死亡[22]。還有一些新的治療機(jī)制，如抑制PI3K/AKT/mTOR通路和RAS-RAF-MEK通路也能夠改善病情。

2.2.5 正常細(xì)胞樣型 Normal Breast-Like型乳腺癌患者數(shù)占到了乳腺癌總病例數(shù)的5%～10%。該類型表達(dá)脂肪組織中表達(dá)的基因，表達(dá)基因與乳腺纖維腺瘤及正常乳腺組織相似，不表達(dá)ER、PR、HER-2、EGFR和CK5。該類型對(duì)新輔助化療最不敏感，但預(yù)后較好。

2.3 基因與乳腺癌的治療

在乳腺癌的治療過(guò)程中，已有許多根據(jù)基因差異而出現(xiàn)的個(gè)體化治療方式，如運(yùn)用他莫昔芬針對(duì)雌激素陽(yáng)性患者的內(nèi)分泌治療，運(yùn)用曲妥珠單抗針對(duì)HER-2陽(yáng)性的單克隆抗體治療等。最近醫(yī)學(xué)界又有一個(gè)突破性的進(jìn)展：嵌合抗原受體（CAR）技術(shù)的治療應(yīng)用。在CAR-T細(xì)胞療法中，能夠形成針對(duì)腫瘤細(xì)胞強(qiáng)有力的特異性的免疫攻擊，有多個(gè)臨床研究已經(jīng)證實(shí)了該治療方法的振奮人心的治療效果[24-26]，可能將因此在克服癌癥的道路上邁出一大步。

2.4 乳腺癌基因診斷的應(yīng)用前景

現(xiàn)今臨床上乳腺癌應(yīng)用較多的基因檢測(cè)大都局限于對(duì)于乳腺組織細(xì)胞的檢測(cè)，通過(guò)血液這種采集創(chuàng)傷小的標(biāo)本類型的基因檢測(cè)項(xiàng)目還很少，它受到檢測(cè)敏感性和特異性的限制，臨床指導(dǎo)意義還不是很強(qiáng)，但這方面一直是科研工作者們努力的方向。只有在這種采集創(chuàng)傷小、患者易于接受的標(biāo)本類型中有所發(fā)現(xiàn)，才能將基因檢測(cè)普及至更多的人群，這將為乳腺癌的早期診斷做出巨大的貢獻(xiàn)?？茖W(xué)工作者們現(xiàn)正努力通過(guò)檢測(cè)血液標(biāo)本中殘存的極微量腫瘤核酸（DNA/RNA）、腫瘤細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞核酸適配體來(lái)進(jìn)行基因篩查或診斷，達(dá)到乳腺癌早診斷早治療早預(yù)防的目的。

至今，與乳腺癌相關(guān)的基因研究已經(jīng)進(jìn)行了多年，在基因的作用機(jī)制被慢慢發(fā)掘出來(lái)的同時(shí)，研究者們已迫不及待地想將它們應(yīng)用于臨床實(shí)踐中，這也是當(dāng)初研究的初衷。根據(jù)基因在乳腺癌發(fā)生發(fā)展中的重要性可知，基因檢測(cè)技術(shù)應(yīng)用于乳腺癌的臨床診斷是一個(gè)重要的發(fā)展趨勢(shì)，雖然目前基因檢測(cè)的特異性和敏感性還有待提升，但其一定會(huì)在不久的將來(lái)，為人類對(duì)抗癌癥做出重大的貢獻(xiàn)。

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（收稿日期：2015-05-04 本文編輯：程 銘）