莊磊，魏永剛，宋其同，施紅旗，張啟瑜，李波

（1.四川大學(xué)華西醫(yī)院　肝臟外科，四川　成都　610000；2.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院　肝膽外科，浙江溫州　325015）

BCLC B期肝癌術(shù)后行索拉非尼治療的療效分析

莊磊1，2，魏永剛1，宋其同2，施紅旗2，張啟瑜2，李波1

（1.四川大學(xué)華西醫(yī)院肝臟外科，四川成都610000；2.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽外科，浙江溫州325015）

目的：探討手術(shù)切除后服用索拉非尼治療巴塞羅那臨床肝癌分期系統(tǒng)（BCLC）B期肝細胞肝癌（以下簡稱肝癌）的臨床療效。方法：回顧性收集2011年1月至2013年12月因BCLC B期肝癌在四川大學(xué)華西醫(yī)院肝臟外科接受手術(shù)切除并于術(shù)后服用索拉非尼的患者資料，以及同期僅行手術(shù)切除的患者資料，1∶2配對，做病例對照研究，比較2組患者的生存時間及腫瘤復(fù)發(fā)時間。共納入63例病例，觀察組21例，對照組42例。結(jié)果：2組中位生存時間分別為25.0個月和17.7個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.025）；腫瘤復(fù)發(fā)時間分別為9.6個月和5.7個月，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.574）。結(jié)論：手術(shù)切除聯(lián)合索拉非尼治療BCLC B期肝癌是安全的，并且可以延長患者的中位生存時間，是一種值得考慮的治療方案。

癌，肝細胞；手術(shù)切除；索拉非尼

肝細胞肝癌（以下簡稱肝癌）是全球常見的惡性腫瘤之一，我國的肝癌發(fā)病率在癌癥中占第三位，死亡率為第二位［1］。巴塞羅那臨床肝癌分期系統(tǒng)（Barcelona Clinic Liver Cancer Classification，BCLC）B期肝癌的治療方式國內(nèi)外存在較大爭議：歐美的臨床實踐指南建議行經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞（transcatheter arterial che-moembolization，TACE）治療［2-3］；而亞太地區(qū)的指南認為可手術(shù)切除［4-6］。研究［7-8］表明，索拉非尼能使中晚期肝癌患者的中位生存時間以及疾病進展時間獲得顯著延長。目前手術(shù)切除聯(lián)合索拉非尼治療BCLC B期肝癌的研究不多，筆者在此做回顧性病例對照研究，探討其臨床價值。

1　資料和方法

1.1一般資料 收集2011年1月至2013年12月因BCLC B期肝癌在四川大學(xué)華西醫(yī)院肝臟外科接受手術(shù)切除，并于術(shù)后服用索拉非尼的患者資料。納入標準：符合手術(shù)切除指征并行手術(shù)切除；術(shù)中發(fā)現(xiàn)或術(shù)后病理證實為BCLC B期肝癌；術(shù)后2周及大于2周影像學(xué)檢查未見確切殘留病灶；接受索拉非尼治療前CT或MRI檢查未見腫瘤復(fù)發(fā)。排除標準：接受過其他分子靶向藥物治療或其他系統(tǒng)性治療；曾行肝移植術(shù)；服用索拉非尼前肝癌復(fù)發(fā)；合并其他腫瘤；病歷資料不齊全或失訪。收集患者病史資料、血液學(xué)檢查、影像學(xué)檢查、手術(shù)記錄、術(shù)后病理報告等。共納入63例資料齊全的病例，其中術(shù)后行索拉非尼治療者21例（觀察組），僅行手術(shù)切除者42例（對照組）。配對條件包括性別、年齡以及是否有肝硬化。2組基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），見表1。

1.2治療

1.2.1肝切除術(shù)：所有患者均行術(shù)中超聲探查，確定手術(shù)切除范圍，盡量保留足夠多的剩余肝臟。

1.2.2索拉非尼：所有患者經(jīng)手術(shù)醫(yī)師評估，于術(shù)后可耐受索拉非尼時開始服用。初始口服劑量為400 mg，每天2次，如有不良反應(yīng)可酌情減量至200 mg，每天2次。發(fā)現(xiàn)腫瘤進展或復(fù)發(fā)時停止服用。

1.3療效評價 腫瘤復(fù)發(fā)時間：患者手術(shù)切除至影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的時間?？傮w生存時間：患者手術(shù)切除至患者死亡的時間。不良反應(yīng)評價：根據(jù)美國國立癌癥研究所不良事件通用標準3.0版（CTCAE 3.0）記錄索拉非尼的不良反應(yīng)。

1.4隨訪 通過電話、郵件等方式隨訪，隨訪內(nèi)容包括索拉非尼服用時間、不良反應(yīng)、 疾病復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況，以及患者生存時間和死亡原因等。隨訪截止日期為2015年6月30日。

表1　患者臨床病理特征

1.5統(tǒng)計學(xué)處理方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。至觀察終點記錄腫瘤復(fù)發(fā)時間及患者生存時間，計量資料以±s或M描述，Kaplan-Meier法做生存曲線分析，2組生存率比較采用Log-Rank法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1短期結(jié)果 術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為12.7%（8/ 63），具體如下：腹水4例，呼吸系統(tǒng)感染2例，膈下積液1例，膽漏1例。術(shù)后30 d及90 d內(nèi)均無患者死亡。

2.2長期結(jié)果 觀察組在術(shù)后17.8 d（6～52 d）開始聯(lián)合索拉非尼治療，平均服用6.3個月（1.9～17.0個月）。直至觀察終點，共43例患者死亡，其中觀察組11例，對照組32例。觀察組和對照組的中位生存時間分別為25.0個月（95% CI：21.3，28.7個月）和17.7個月（95% CI：16.0，19.3個月），2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.025）。見圖1。觀察組和對照組的腫瘤復(fù)發(fā)時間分別為9.6個月和5.7個月，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.574）。

圖1　2組中位生存時間比較

2.3藥物不良反應(yīng) 本次研究未觀察到4級及以上不良反應(yīng)。其中5例患者因難以耐受藥物不良反應(yīng)，減量至200 mg，每天2次后可以耐受。藥物常見的不良反應(yīng)包括手足皮膚反應(yīng)、腹瀉、脫發(fā)、高血壓、體質(zhì)量減輕等。其中3級手足皮膚反應(yīng)5例，腹瀉3例；2級手足皮膚反應(yīng)10例、腹瀉6例、脫發(fā)4例、高血壓1例。其余均為1級不良反應(yīng)。

3　討論

肝癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，根治性手術(shù)切除依然是其最有效的治療方法。隨著手術(shù)技術(shù)和麻醉技術(shù)的不斷提高，肝癌通過手術(shù)切除治療的安全性也逐步提高。研究表明，手術(shù)前仔細評估手術(shù)的可行性，術(shù)中精細操作，控制出血，保留足夠的剩余肝臟，并予以恰當?shù)臓I養(yǎng)支持，可以有效地降低圍手術(shù)期病死率，確保手術(shù)治療的安全性，令患者從中獲益。Torzilli等［9］在研究中納入737例BCLC B期肝癌患者，手術(shù)后1年生存率為88%；而在Zhong等［10］的研究中，中晚期肝癌患者手術(shù)切除后的1、3、5年生存率分別為88%、62%和39%。Wang等［11］在一回顧性的研究中納入了3 892例不同分期的肝癌患者，指出BCLC B期肝癌的術(shù)后1、3、5年生存率分別是81.5%、64.4%和50.5%。這些研究的療效令人滿意，但肝癌術(shù)后的高復(fù)發(fā)性仍嚴重影響患者的生存質(zhì)量及預(yù)后。

肝癌是一種富血供的腫瘤，發(fā)病機制很復(fù)雜，其發(fā)生、進展和轉(zhuǎn)移與基因的突變、細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和新生血管增生異常等密切相關(guān)，RAF-MEK-ERK通路與肝癌的發(fā)展密切相關(guān)［12］。而索拉非尼能抑制RAF-MEK-ERK通路，降低VEGFR、PDGFR、Flt-3、c-Kit等多種受體型酪氨酸激酶的活性，有著抑制腫瘤血管生成作用和減少腫瘤細胞增殖的雙重作用，在抑制肝癌的增殖、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)方面有一定的療效。Bruix等［13］在SHARP試驗的基礎(chǔ)上做了關(guān)于索拉非尼治療BCLC B期和BCLC C期的療效及安全性的亞組分析，其中BCLC B期服用索拉非尼的54例，其中位生存時間和腫瘤復(fù)發(fā)時間分別為14.5個月和6.9個月。在SOFIA研究［14］中，納入了74例BCLC B期患者和222例BCLC C期患者，接受索拉非尼治療后2組的中位生存時間分別為20.6個月和8.4個月（P＜0.0001）。索拉非尼治療中晚期肝癌的療效已受到廣泛認可。

上述研究有一共同點即治療手段單一，患者生存獲益有限，因此多種治療方案聯(lián)合應(yīng)用的療效值得關(guān)注。有學(xué)者報道肝癌切除聯(lián)合術(shù)后索拉非尼能夠延緩肝癌復(fù)發(fā)［15］。而在我們的前期研究［16］中，手術(shù)聯(lián)合索拉非尼治療中晚期肝癌已取得一定的成效。因此，手術(shù)切除聯(lián)合索拉非尼治療中晚期肝癌的療效值得進一步研究。本研究中，BCLC B期肝癌患者術(shù)后服用索拉非尼的中位生存時間高于對照組，這一結(jié)果與近期國內(nèi)外研究結(jié)果類似。

本研究中，觀察組并未發(fā)生4級或4級以上的藥物不良反應(yīng)。出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)的患者通過藥物減量即可耐受，其他患者通過對癥處理后均能好轉(zhuǎn)。因此手術(shù)聯(lián)合索拉非尼治療是可耐受的。考慮到BCLC B期肝癌生物學(xué)特性特殊且復(fù)雜，仍有很多因素影響患者的生存預(yù)后，且本次研究病例數(shù)較為有限，難以做多因素分析，我們希望能在以后做更深入的研究。

綜上所述，手術(shù)切除并于術(shù)后聯(lián)合索拉非尼治療肝功能良好、肝臟儲備功能良好的BCLC B期肝癌患者，療效較為滿意，不良反應(yīng)可以耐受，值得擴大病例進一步研究。

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（本文編輯：吳健敏）

R735.7

B DOI: 10.3969/j.issn.2095-9400.2015.12.018

2015-09-03

莊磊（1989-），男，浙江瑞安人，住院醫(yī)師，博士。

李波，教授，博士生導(dǎo)師，Email：cdhxlibo@126. com。