王香云，殷為勇，周成業(yè)

（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院　神經(jīng)內(nèi)一科，浙江　溫州　325015）

·臨 床 經(jīng) 驗(yàn)·

腦梗死伴顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄與胰島素抵抗的關(guān)系

王香云，殷為勇，周成業(yè)

（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)一科，浙江溫州325015）

目的：探討腦梗死伴顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄與胰島素抵抗（IR）的相關(guān)性。方法：選取2012年9月至2014年8月在溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的腦梗死患者，經(jīng)頭顱MRA證實(shí)有顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄（至少一支血管狹窄率≥50%）的161例為狹窄組，無(wú)顱內(nèi)血管狹窄或輕度狹窄（狹窄率＜50%）的81例為對(duì)照組，分別測(cè)定收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、尿酸（UA）、血同型半胱氨酸（HCY）、空腹血糖（FBG）、空腹胰島素（FIN）、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL），高密度脂蛋白（HDL）等指標(biāo)，使用穩(wěn)態(tài)模式評(píng)估法（HOMA）評(píng)價(jià)并利用工具計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA2-IR）。分析上述指標(biāo)在2組間的差異，

顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄；胰島素抵抗；胰島素抵抗指數(shù)

相關(guān)研究表明［1-2］，胰島素抵抗（insulin resistance，IR）與冠心病、腎動(dòng)脈狹窄、頸動(dòng)脈粥樣硬化等有關(guān)，但是否與顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄有關(guān)，是否為腦血管病的危險(xiǎn)因素，目前相關(guān)研究較少。為此本研究通過(guò)檢測(cè)顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者的胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model assassment2-insulin resistance，HOMA2-IR）［3］，以探討胰島素抵抗指數(shù)水平與缺血性腦卒中患者顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的關(guān)系。

1　資料和方法

1.1一般資料 收集2012年9月至2014年9月在溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的急性缺血性卒中患者242例，所有患者均于急診入院時(shí)進(jìn)行了CT檢查，排除出血性卒中。入選標(biāo)準(zhǔn)：①均符合中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2010中的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］，符合中國(guó)缺血性卒中分型（Chinese ischemic stroke subclassification，CISS）分類標(biāo)準(zhǔn)［5］；②發(fā)病時(shí)間≤2 d，首次發(fā)病。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除有糖尿病、冠心病病史及胰腺疾病史，排除肝腎功能不全、嚴(yán)重心功能衰竭、肺功能衰竭者，通過(guò)頭顱MRA檢查排除有顱外動(dòng)脈狹窄者及既往有卒中史的患者，排除心源性栓塞或其他原因明確或不明的腦梗死。入院后所有患者均經(jīng)過(guò)詳細(xì)詢問(wèn)病史（包括高血壓病、糖尿病、冠心病及吸煙史）、臨床體格檢查、頭顱CT或MRI及MRA檢查。根據(jù)入院后的MRA檢查結(jié)果，把242例患者分成2組，顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄者（至少一支血管狹窄率≥50%）161例（狹窄組），其中男85例，女76例，年齡29～91歲，平均（65.37±11.99）歲；正常對(duì)照81例（對(duì)照組），其中男46例，女35例，年齡36～88歲，平均（61.86± 11.07）歲。

1.2檢測(cè)指標(biāo)和方法 所有受檢者入院后次日清晨空腹取肘靜脈血，取血前禁食12 h以上?？崭寡牵╢asting blood glucose，F(xiàn)BG）采用葡萄糖氧化酶法測(cè)定，空腹胰島素（fasting insulinum，F(xiàn)IN）采用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定，甘油三酯（triglyc-eride，TG）、膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）、尿酸（uric acid，UA）、血同型半胱氨酸（homo-cysteine，HCY）、肝功能、腎功能等生化指標(biāo)，均在全自動(dòng)生化儀上當(dāng)日完成。IR的評(píng)價(jià)方法：采用穩(wěn)態(tài)模式評(píng)估法（homeostasis model assassment，HOMA）利用工具計(jì)算評(píng)價(jià)HOMA2-IR。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料用±s表示，計(jì)數(shù)資料采用x2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，采用Pearson相關(guān)分析相關(guān)性，危險(xiǎn)因素的選擇、混雜因素的控制及交互作用的判斷用logistic回歸模型分析、計(jì)算比值比（odds ratio，OR）及其95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.12組臨床資料比較 2組男女比例、吸煙史、DBP、TC、TG、HDL-C、HCY水平差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。狹窄組年齡、SBP、LDL-C、UA、HOMA2-IR水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1　2組臨床資料比較

表1　2組臨床資料比較

指標(biāo)　　狹窄組（n=161）對(duì)照組（n=81）　P年齡　65.37±11.99　61.86±11.07　0.029 男/女（例）　85/76.0　46/35.0　0.556高血壓病史（例/%）　134/83.2　54/66.7　0.003吸煙史（例）　75/41.4　25/30.9　0.104 DBP（mmHg）　85.42±13.83a　82.48±13.47　0.117 SBP（mmHg）　159.14±25.52　150.14±23.87　0.009 TC（mmol/L）　4.74± 1.04　4.59± 0.86　0.264 TG（mmol/L）　1.70± 0.74　1.74± 0.93　0.774 HDL-C（mmol/L）　1.10± 0.24　1.11± 0.24　0.703 LDL-C（mmol/L）　3.05± 0.68　2.68± 0.67　0.000 HCY（μmol/L）　5.70± 5.76　6.32± 5.09　0.460 UA（μmol/L）　330.34±85.22　303.40±60.78　0.005 HOMA2-IR　1.28± 0.73　0.88± 0.43　0.000

2.2HOMA2-IR的相關(guān)因素分析 Pearson相關(guān)分析表明HOMA2-IR與LDL-C（OR=0.160，P＜0.05）、TG （OR=0.226，P＜0.05）相關(guān)，HOMA2-IR與高血壓病（OR=0.165，P＜0.05）相關(guān)。

2.3顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的危險(xiǎn)因素分析 以顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄為應(yīng)變量進(jìn)行多因素logistic回歸分析，進(jìn)入方程式的為年齡、高血壓病、UA、LDL-C、HOMA2-IR，其中有意義的變量為L(zhǎng)DL-C、UA、HOMA2-IR，見(jiàn)表2。按照其與顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的密切相關(guān)程度，由大至小依次為HOMA2-IR、LDL-C和UA；提示HOMA2-IR是導(dǎo)致顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的最主要危險(xiǎn)因素，LDL-C和UA也參與了顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的形成。

3　討論

表2　顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的危險(xiǎn)因素的logistic回歸分析

眾多研究表明顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄是缺血性卒中的一個(gè)重要病變基礎(chǔ)，且有顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的患者更易引起腦梗死的復(fù)發(fā)。顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄在人群中的差異較明顯，西方人顱外動(dòng)脈狹窄較常見(jiàn)，而東方人則以顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄常見(jiàn)，比例約為3∶1［6］。因此，我們要重視顱內(nèi)血管狹窄的預(yù)防和診治。

目前眾多研究已經(jīng)明確年齡、高血壓、UA、血脂異常是顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的危險(xiǎn)因素［7］，本研究中以顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄為單因素分析發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄與年齡、高血壓、UA、LDL-C有關(guān)，但通過(guò)logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)年齡和高血壓不是顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這與國(guó)內(nèi)學(xué)者的研究不符，原因可能與納入的研究對(duì)象不同有關(guān)，其研究的缺血性腦血管病除腦梗死患者外，尚包括短暫性腦缺血發(fā)作和后循環(huán)缺血患者，研究中使用TCD來(lái)檢測(cè)顱內(nèi)動(dòng)脈，且顱外動(dòng)脈情況未說(shuō)明，而本研究的對(duì)象均是腦梗死患者，采用MRA來(lái)檢測(cè)顱內(nèi)動(dòng)脈，排除了顱外動(dòng)脈狹窄患者，同時(shí)本研究中大部分研究對(duì)象為高血壓患者，這對(duì)結(jié)果也有部分影響。有研究認(rèn)為L(zhǎng)DL-C是促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成的主要血脂成分，但有關(guān)LDL-C與顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄的相關(guān)研究目前較少，尚未達(dá)成統(tǒng)一意見(jiàn)，本研究中發(fā)現(xiàn)LDL-C增高是顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的危險(xiǎn)因素。此次研究還發(fā)現(xiàn)UA是顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄的危險(xiǎn)因素，這與國(guó)內(nèi)陶紅苗等［7］研究相符，研究已表明UA可通過(guò)破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞，使血脂代謝紊亂，增加血管炎癥反應(yīng)及與傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素高血壓、糖尿病、高脂血癥等并存且相互影響，最終致動(dòng)脈粥樣硬化形成［8-9］。

然而目前少有研究關(guān)于IR是否為顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄的危險(xiǎn)因素，本研究通過(guò)logistics回歸分析發(fā)現(xiàn)IR是顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的危險(xiǎn)因素（OR= 3.869），即IR患者發(fā)生顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的風(fēng)險(xiǎn)是非狹窄患者的3倍多。IR是指機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性下降，正常劑量的胰島素產(chǎn)生的生理效應(yīng)下降，于是為維持正常血糖水平，機(jī)體組織代償性分泌更多的胰島素而導(dǎo)致產(chǎn)生高胰島素血癥。糖耐量異常和高胰島素血癥并存是IR的典型表現(xiàn)。大量研究已表明IR與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)，動(dòng)脈粥樣硬化是引起動(dòng)脈硬化的最常見(jiàn)的一類復(fù)雜的血管炎癥性疾病，它可對(duì)心腦腎等重要器官造成嚴(yán)重?fù)p害。相關(guān)研究報(bào)道IR與冠心病、腎動(dòng)脈狹窄、頸動(dòng)脈粥樣硬化等相關(guān)，但與顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄鮮有系統(tǒng)性研究報(bào)道，而我們研究發(fā)現(xiàn)IR是腦梗死患者顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄的危險(xiǎn)因素。依據(jù)相關(guān)科學(xué)研究，推測(cè)機(jī)制如下：①IR對(duì)胰島素信號(hào)通路的影響［10］，胰島素在生物體內(nèi)主要通過(guò)信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)從而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。其信號(hào)通路存在兩條，其一是通過(guò)胰島素受體底物蛋白激活磷脂酰肌醇3激酶途徑（PI-3K），即代謝信號(hào)通路，其二是通過(guò)RAS蛋白活化絲裂原激活蛋白激酶（MAPK）途徑，即生長(zhǎng)信號(hào)通路。IR使代謝通路受損，從而胰島素促進(jìn)一氧化氮（NO）釋放引起的擴(kuò)張血管、內(nèi)皮保護(hù)的作用減弱，但對(duì)生長(zhǎng)信號(hào)通路無(wú)影響，或使其加強(qiáng)，從而導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞增殖、膠原合成增加、促進(jìn)生長(zhǎng)因子的合成，最終導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的形成。②血管平滑肌細(xì)胞的增殖及遷移是動(dòng)脈粥樣硬化形成的中心環(huán)節(jié)，正常情況下，胰島素對(duì)血管平滑肌細(xì)胞具有保護(hù)作用，從而抑制動(dòng)脈粥樣硬化的形成，此作用主要由代謝通路介導(dǎo)［11］，在IR狀態(tài)下，代謝通路受損，失去對(duì)平滑肌細(xì)胞的保護(hù)，從而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的形成。③目前大量資料表明［12］動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病狀態(tài)，高胰島素血癥是一種炎性刺激因素，其可通過(guò)過(guò)度激活的生長(zhǎng)通路信號(hào)促進(jìn)平滑肌細(xì)胞移行并過(guò)度增殖，以及增加膠原合成，促使纖維帽形成。④由于IR使代謝信號(hào)通路受損，導(dǎo)致極低密度脂蛋白（VLDL-C）分泌過(guò)多使血脂異常，出現(xiàn)高TG、低HDL-C、高LDL-C［13］，使血脂代謝紊亂，最終導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。⑤IR可通過(guò)脂毒性、糖毒性、增強(qiáng)氧化應(yīng)激等作用損壞內(nèi)皮細(xì)胞，加快動(dòng)脈粥樣硬化形成。當(dāng)然，還有其他潛在機(jī)制，需要更多的研究去發(fā)現(xiàn)和證實(shí)。本研究中我們采用Matthews 1998年提出的穩(wěn)態(tài)模型（HOMA Model）作為IR的測(cè)定方法，因HOMA2-IR［3］與IR測(cè)定的“金標(biāo)準(zhǔn)”—胰島素鉗夾試驗(yàn)的相關(guān)性最好。

顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄的危險(xiǎn)因素眾多，本研究顯示LDL-C、UA、IR是顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，參與了動(dòng)脈粥樣硬化的過(guò)程，但I(xiàn)R是顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的危險(xiǎn)因素目前關(guān)注較少，故我們建議通過(guò)改變飲食結(jié)構(gòu)、生活方式及藥物治療等調(diào)控IR，與調(diào)控其他傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素一起促進(jìn)缺血性腦血管病的一二級(jí)預(yù)防有著深遠(yuǎn)意義。

［1］Laws A， Reaven GM. Insulin resistance and risk factors for coronary heart disease［J］. Baillieres Clin Endocrinol Metab，1993， 7（4）: 1063-1078.

［2］羅義， 郭南山， 李廣鐮， 等. 冠狀動(dòng)脈病變程度與胰島素敏感性的關(guān)系［J］. 中華心血管病雜志， 2000， 28（4）： 273-276.

［3］張家慶. HOMA2-IR是個(gè)較好的胰島素抵抗指數(shù)［J］. 中華內(nèi)分泌代謝雜志， 2005， 21（4）： 304-305.

［4］中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫(xiě)組. 中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2010［J］. 中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版）， 2010， 2（4）： 50-59， 69.

［5］Gao S， Wang YJ， Xu AD， et al. Chinese ischemic stroke subclassification［J］. Front Neurol， 2011（2）: 6.

［6］Wong KS， Huang YN， Gao S， et al. Intracranial stenosis in Chinese patients with acute stroke［J］. Neurology， 1998， 50 （3）: 812-813.

［7］陶紅苗， 邵蓓. 腦梗死患者顱內(nèi)血管狹窄的危險(xiǎn)因素分析［J］. 中國(guó)動(dòng)脈硬化雜志， 2008， 16（3）： 215-217.

［8］馮靚， 韓釗， 張征， 等. 血尿酸水平與不同病因分型腦梗死發(fā)病及預(yù)后的關(guān)系［J］. 溫州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)， 2009， 39（6）： 575-578.

［9］Watanabe S， Kang DH， Feng L， et al. Uric acid， hominoid evolution， and the pathogenesis of salt-sensitivity［J］. Hypertension， 2002， 40（3）: 355-360.

［10］ Cusi K， Maezono K， Osman A， et al. Insulin resistance differentially affects the PI 3-kinase- and MAP kinase-mediated signaling in human muscle［J］. J Clin Invest， 2000， 105 （3）: 311-320.

［11］ Jacob A， Molkentin JD， Smolenski A， et al. Insulin inhibits PDGF-directed VSMC migration via NO/cGMP increase of MKP-1 and its inactivation of MAPKs［J］. Am J Physiol Cell Physiol， 2002， 283（3）: C704-713.

［12］ Fasshauer M， Klein J， Lossner U， et al. Interleukin （IL）-6 mRNA expression is stimulated by insulin， isoproterenol， tumour necrosis factor alpha， growth hormone， and IL-6 in 3T3-L1 adipocytes［J］. Horm Metab Res， 2003， 35（3）: 147-152.

［13］ Sparks JD， Sparks CE， Adeli K. Selective hepatic insulin resistance， VLDL overproduction， and hypertriglyceridemia［J］. Arterioscler Thromb Vasc Biol， 2012， 32（9）: 2104-2112.

（本文編輯：吳彬）

Interrelation between insulin resistance and intracanial arterial stenosis in patients with cerebral infarction

WANG Xiangyun， YIN Weiyong， ZHOU Chengye. First Department of Neurology， the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University， Wenzhou， 325015

Objective: To evaluate the relationship between insulin resistance and intracanial arterial stenosis in patients with cerebral infarction. Methods: Two groups were studied: ①161 patients with potential intracanial arterial stenosis （grade≥50%， at least one vessel）； ②81 subjects without intracanial arterial stenosis （grade＜50%）. Insulin resistance was determined by the steady state model evaluation method， special tool was used to calculate the evaluation index of insulin resistance. MRI and MRA was performed in all subjects. The severity of intracanial arterial stenosis was determined by the Warfarin-Aspirin Symptomatic Intracranial Disease Study （WASID）. Results: The homeostasis model assassment 2-insulin resistance （HOMA2-IR） was significantly higher in patients with intracanial arterial stenosis compared with control subjects. Based on logistic regression model， high HOMA2-IR was one of the risk factors. Conclusion: These results suggest that insulin resistance is a risk for intracranial arterial stenosis.

intracanial arterial stenosis； insulin resistance； homeostasis model assassment 2-insulin resistance

R743.1

B DOI: 10.3969/j.issn.2095-9400.2015.12.010

2015-05-05

溫州市科技計(jì)劃項(xiàng)目（Y20120230）。

王香云（1988-），女，湖州德清人，碩士生。

周成業(yè)，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，Email：zhoucy86@ 126.com。

及HOMA2-IR與其他指標(biāo)的相關(guān)性。結(jié)果：顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄組患者年齡、LDL-C、UA、FBG、FIN、HOMA2-IR水平均明顯高于非狹窄組（P＜0.05）；經(jīng)相關(guān)分析表明，HOMA2-IR與血壓、TG、LDL呈正相關(guān)（P＜0.05），多因素logistic回歸分析表明LDL、UA、HOMA2-IR與顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄相關(guān)，是其危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。

結(jié)論：顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄與HOMA2-IR有一定的正相關(guān)性，IR是顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。