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        腓骨肌萎縮癥4型遺傳學(xué)研究進(jìn)展

        2015-10-13 08:25:12許燁張嘉瑩楊博宇何志宏張慕晨于珍顧鳴敏
        遺傳 2015年6期
        關(guān)鍵詞:施萬(wàn)髓鞘磷脂

        許燁,張嘉瑩,楊博宇,何志宏,張慕晨,于珍,顧鳴敏

        1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院,上海 200025;

        2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教研室,上海 200025

        腓骨肌萎縮癥4型遺傳學(xué)研究進(jìn)展

        許燁1,張嘉瑩1,楊博宇1,何志宏1,張慕晨1,于珍2,顧鳴敏2

        1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院,上海 200025;

        2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教研室,上海 200025

        腓骨肌萎縮癥也稱(chēng)夏科-馬利-杜斯氏病(Charcot-Marie-Tooth disease,CMT),是人類(lèi)最常見(jiàn)的遺傳性周?chē)窠?jīng)病之一,其遺傳方式以常染色體顯性遺傳為主,也有部分呈常染色體隱性遺傳或X連鎖顯性或隱性遺傳。根據(jù)臨床表型將CMT分為脫髓鞘型(CMT1)、軸突型(CMT2)和中間型(DI-CMT)。常染色體隱性遺傳的CMT1(AR-CMT1,也稱(chēng)CMT4型)臨床表現(xiàn)除了CMT常見(jiàn)的四肢遠(yuǎn)端進(jìn)行性肌無(wú)力和萎縮,以及高足弓和爪形手外,常起病早,進(jìn)展迅速,并有不同程度的感覺(jué)障礙和脊柱畸形(以脊柱側(cè)凸為主)。近年來(lái)的研究顯示,CMT4有11種亞型,其中有些亞型的致病機(jī)制較明確,有些亞型存在建立者突變,有些亞型還局限在臨床描述和突變檢出上。文章綜述了CMT4的最新研究進(jìn)展,包括各亞型的臨床表現(xiàn)、致病機(jī)制和小鼠模型等。

        腓骨肌萎縮癥;CMT4型;致病機(jī)制;小鼠模型

        1 CMT4的臨床特點(diǎn)及其分型

        CMT4在地中海沿岸的國(guó)家較為常見(jiàn),且存在表型異質(zhì)性。臨床表現(xiàn)除了CMT常見(jiàn)的四肢遠(yuǎn)端進(jìn)行性肌無(wú)力和萎縮,以及高足弓和爪形手外,還有一些特征性表現(xiàn),如多數(shù)患者幼年起病,進(jìn)展迅速,癥狀嚴(yán)重,伴有不同程度的感覺(jué)障礙和脊柱畸形(以脊柱側(cè)凸為主),導(dǎo)致明顯的遠(yuǎn)端肢體畸形,最終喪失行走能力[4]。少數(shù)患者也出現(xiàn)橫隔癱瘓、青光眼、失聰、無(wú)精癥等表現(xiàn)。神經(jīng)電生理檢查顯示上肢MNCV低于正常,神經(jīng)活檢顯示顯著的髓鞘異常,以節(jié)段性脫髓鞘、施萬(wàn)細(xì)胞增生、呈“洋蔥頭”樣改變?yōu)樘卣?。此外,CMT4呈AR遺傳,在近親婚配家系的后代中患病率較高。CMT4也存在遺傳異質(zhì)性。根據(jù)受累基因(包括GDAP1、MTMR2、MTMR13、MTMR5、SH3TC2、NDRG2、EGR2、PRX、HK1、

        FDG4和FIG4)發(fā)現(xiàn)的先后順序,已將其分為11種亞型,分別是CMT4A、4B1、4B2、4B3、4C、4D、4E、4F、4G、4H和4J[2]。CMT4各亞型的致病基因及其定位、發(fā)病年齡及臨床特點(diǎn)見(jiàn)表1。值得一提的是,根據(jù)臨床表型無(wú)法區(qū)分CMT4各亞型,確診依賴(lài)于基因突變分析結(jié)果。

        2 CMT4各亞型致病機(jī)制的研究進(jìn)展

        2.1 CMT4A

        CMT4A約占所有CMT4的25%,是最常見(jiàn)的一種亞型。Baxter等[5]對(duì)4個(gè)突尼斯家系進(jìn)行了研究,將該病的致病基因——神經(jīng)節(jié)苷脂誘導(dǎo)分化相關(guān)蛋白 1(Ganglioside-induced differentiation-associated protein-1,GDAP1)定位于8q21.3上。除了CMT4A,GDAP1突變還可見(jiàn)于其他CMT亞型,包括引起聲音嘶啞的AR-CMT2K(軸突型隱性腓骨肌萎縮癥)、CMTRIA(中間型隱性腓骨肌萎縮癥)和罕見(jiàn)的AD-CMT2K(顯性腓骨肌萎縮癥亞型)。

        表1 CMT4各亞型的致病基因及臨床特點(diǎn)

        研究發(fā)現(xiàn),GDAP1是表達(dá)在周?chē)窠?jīng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)多個(gè)區(qū)域的施萬(wàn)細(xì)胞(Schwann cell)和神經(jīng)元線(xiàn)粒體外膜的膜蛋白,這種膜蛋白對(duì)調(diào)控有髓外周神經(jīng)中的線(xiàn)粒體分裂和融合的動(dòng)態(tài)變化有著重要的作用[6],而維持線(xiàn)粒體的動(dòng)態(tài)平衡是有髓神經(jīng)發(fā)揮正常功能的重要因素[7]。Niemannet等[8]研究發(fā)現(xiàn)隱性遺傳的GDAP1突變減弱了線(xiàn)粒體的分裂能力。與之相反,顯性遺傳的GDAP1突變則減弱了線(xiàn)粒體的融合能力。線(xiàn)粒體的動(dòng)態(tài)變化異常將干擾線(xiàn)粒體的運(yùn)輸及生物合成,導(dǎo)致線(xiàn)粒體DNA的損失、線(xiàn)粒體膜電位的下降和活性氧族(Reactive oxygen species, ROS)水平的增加。最近研究表明,GDAP1與細(xì)胞內(nèi)抗氧化劑谷胱甘肽含量及線(xiàn)粒體活動(dòng)控制相關(guān),提示CMT4A的致病機(jī)制可能與氧化應(yīng)激相關(guān)[9],但是具體分子機(jī)制尚未明確。

        研究還發(fā)現(xiàn),GDAP1基因突變主要集中在地中海沿岸國(guó)家,其中北非國(guó)家最常見(jiàn)的突變(p.Ser194*)在西班牙也有發(fā)現(xiàn),故將該突變稱(chēng)為建立者突變(Founder mutation)[5]。此外,p.Gln163*突變是北美西班牙裔人群中最常見(jiàn)的突變。

        GDAP1基因突變所導(dǎo)致的神經(jīng)病變較為復(fù)雜,兼有脫髓鞘和軸突變性,由此導(dǎo)致該病臨床表現(xiàn)的高度異質(zhì)性。這種表型異質(zhì)性不僅體現(xiàn)在相同突變位點(diǎn)患者的起病年齡和功能障礙的不同[5],同時(shí)也體現(xiàn)在家系成員之間表型的差異。由于該基因的大多數(shù)突變僅見(jiàn)于少數(shù)無(wú)血緣關(guān)系的家系或患者,目前尚難以確定GDAP1基因型與表型之間的相關(guān)性。但是如果患者起病早,出現(xiàn)嚴(yán)重的軸突病變或脫髓鞘,加上嚴(yán)重的足部畸形常提示可能為GDAP1基因突變所致。如果患者來(lái)自摩洛哥或西班牙,應(yīng)檢測(cè)是否存在p.Ser194*和p.Gln163*突變[5]。

        2.2 CMT4B1

        Tazir等[10]曾報(bào)道患 CMT4B1的家族成員在MTMR2基因存在1個(gè)c.331dupA(p.Arg111LysfsX24)的純合突變。神經(jīng)病理學(xué)研究顯示,CMT4B1存在髓磷脂外折的表現(xiàn)。

        為了闡明該基因突變導(dǎo)致CMT4B1的分子機(jī)制,Bolino等[11]構(gòu)建了一種新的小鼠模型:敲除Mtmr2的4號(hào)外顯子,導(dǎo)致位于1號(hào)或3號(hào)外顯子的ATG在翻譯時(shí)發(fā)生移碼突變,由此產(chǎn)生一段沒(méi)有功能的短肽;行為學(xué)及神經(jīng)生理學(xué)分析顯示,Mtmr2敲除小鼠存在周?chē)窠?jīng)疾病。此外,Bolino等[11]從大鼠Mtmr2全長(zhǎng)cDNA中找到了Dlg1基因及 SAP97基因與CMT4B1相關(guān)。進(jìn)一步的轉(zhuǎn)染和免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)表明MTMR2與Dlg1/SAP97共定位,這提示在施萬(wàn)細(xì)胞中MTMR2與Dlg1/SAP97有著生理功能上的聯(lián)系。Bolino等[11]基于如下3點(diǎn)提示MTMR2缺陷時(shí)施萬(wàn)細(xì)胞可發(fā)生結(jié)構(gòu)異常:(1)髓磷脂可外折,并在郎飛結(jié)旁區(qū)域(Paranode region)占有主導(dǎo)地位;(2)MTMR2與Dlg1/SAP97相互作用,其中后者為在施萬(wàn)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的小分子但不存在于軸突中,其在野生型的郎飛結(jié)旁和微絨毛中表達(dá)豐富,但在MTMR2陰性的纖維中不表達(dá);(3)去除了施萬(wàn)細(xì)胞的Mtmr2的表現(xiàn)型與Mtmr2敲除的小鼠相一致。

        2.3 CMT4B2

        CMT4B2型由MTMR13突變所致,該基因編碼SBF2(SET binding factor 2),也稱(chēng)為肌微管素相關(guān)蛋白13(MTMR13)。

        研究顯示,MTMR2和MTMR13的缺失均可導(dǎo)致髓磷脂折疊失控,其機(jī)制尚未明確。但已知同型二聚體MTMR2作為一種磷酸肌醇維生素D3-磷酸酶(PIs),以磷脂酰肌醇3-磷酸(PtdIns3P)和磷脂酰肌醇3,5-二磷酸(PtdIns[3,5]P2)為底物,后兩者的作用是在溶酶體途徑中調(diào)節(jié)膜流量。MTMR13無(wú)催化活性,但可以與MTMR2形成四聚體復(fù)合物,使MTMR2的酶促活性顯著增強(qiáng)[12]。而PIs作為膜栓系的信號(hào)分子,調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂、細(xì)胞生長(zhǎng)和存活、細(xì)胞內(nèi)的膜運(yùn)輸、肌動(dòng)蛋白活性及其信號(hào)傳導(dǎo)等過(guò)程。SBF2功能的缺失將導(dǎo)致MTMR2的功能喪失,引起磷脂酰肌醇3-磷酸和磷脂酰肌醇3,5-二磷酸的堆積,使膜運(yùn)輸?shù)韧緩绞д{(diào),影響施萬(wàn)細(xì)胞之間的相互作用[13]。

        現(xiàn)有兩種CMT4B2的小鼠模型,都利用基因捕獲技術(shù)以產(chǎn)生突變的Mtmr13。Tersar等[14]在Mtmr13的14號(hào)內(nèi)含子處插入一段序列,而Robinson等[15]則在Mtmr13的16、17號(hào)內(nèi)含子之間缺失了一段3564 bp的序列。Mtmr13–/–小鼠再現(xiàn)了人類(lèi)CMT4B2疾病的幾個(gè)關(guān)鍵表型,即MNCV減慢、復(fù)合肌肉動(dòng)作電位幅度減小,以及髓磷脂外翻和內(nèi)折,這些表現(xiàn)隨著年齡增長(zhǎng)而加重。神經(jīng)傳導(dǎo)速度的改變較輕微,髓磷脂層的厚度和軸突直徑未見(jiàn)明顯改變。28個(gè)月的Mtmr13–/–小鼠外周神經(jīng)組織中可以觀察到明顯的軸突變性,髓鞘化低下和節(jié)段性脫髓鞘-髓鞘再生,所有這些都是人類(lèi)CMT4B2的病理特征[16]。Robinson等[15]還發(fā)現(xiàn)在Mtmr13–/–小鼠的坐骨神經(jīng)中Mtmr2蛋白水平降低了50%,提示MTMR2和MTMR13之間存在密切的調(diào)控關(guān)系。

        2.4 CMT4B3

        CMT4B3亞型是由Nakhro等[17]通過(guò)對(duì)一個(gè)韓國(guó)家系的全外顯子組測(cè)序中確定并命名的。在該家系中,3位患者的發(fā)病年齡在5~11歲之間,表現(xiàn)出腿部遠(yuǎn)端肌無(wú)力,并呈跨越步態(tài),伴有爪狀手及脊柱側(cè)彎等現(xiàn)象。但是該病進(jìn)展緩慢,不影響患者行走能力。通過(guò)外顯子組測(cè)序發(fā)現(xiàn)其潛在的病因?yàn)镾ET結(jié)合因子1(SBF1)基因(也稱(chēng)為MTMR5)上的雜合錯(cuò)義突變[c.A1249G(p.M417V)]+[c.A4768G(p.T1590A)]。

        SBF1/MTMR5在結(jié)構(gòu)上與SBF2/MTMR2相似。同時(shí)SBF1也和其他肌管相關(guān)蛋白具有相似的功能。目前的假說(shuō)是SBF1與內(nèi)涵體的運(yùn)輸有關(guān)。SBF1與MTMR2通過(guò)卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域相互作用,影響其亞細(xì)胞定位,并增加MTMR2的酶活性,從而在運(yùn)動(dòng)神經(jīng)細(xì)胞中發(fā)揮作用。

        2.5 CMT4C

        CMT4C是由SH3TC2/KIAA1985基因突變所致,基因產(chǎn)物是一種含有多個(gè)SH3(Src homology domain)和TPR(Tetratrieopeptide repeat)結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì),可能是一種多蛋白復(fù)合物的成分之一。SH3結(jié)構(gòu)域能識(shí)別富含脯氨酸和疏水殘基的特異序列的蛋白質(zhì)并與之結(jié)合。TPR基序是一個(gè)含有34個(gè)氨基酸的重復(fù)序列,通常串聯(lián)排列。兩種結(jié)構(gòu)域形成特殊的空間結(jié)構(gòu),以介導(dǎo)蛋白質(zhì)的相互作用,并在一些重要的蛋白復(fù)合物中起作用。迄今為止,在地中海沿岸國(guó)家及歐洲地區(qū)已有超過(guò)20個(gè)突變位點(diǎn)被報(bào)道,其中最頻發(fā)的突變?yōu)锳rg1109*和Arg954*。Arg954*突變常發(fā)生在法裔加拿大人和英國(guó)人的家庭中[18],而Arg1109*突變常發(fā)生在西班牙裔的吉普賽人中[19]。特別是Arg954*突變常表現(xiàn)為嚴(yán)重的脊柱側(cè)凸,故也將脊柱病變作為CMT4C的標(biāo)志性特征之一。

        1996年,Leguern等[20]發(fā)現(xiàn)CMT4C的突變區(qū)域在5q23-33。該型的發(fā)病時(shí)間在1~12歲之間,更大的范圍是在2~50歲之間[21]。疾病呈緩慢進(jìn)行性發(fā)展,相比其他亞型來(lái)說(shuō),CMT4C的癥狀較輕。日本一名女性患者從高中開(kāi)始出現(xiàn)脊柱側(cè)凸的表現(xiàn),20歲時(shí)手部畸形,但直至69歲才出現(xiàn)足部畸形[22]。脊柱畸形是這一亞型的特征性表現(xiàn),約80%的患者都會(huì)發(fā)展成嚴(yán)重的脊柱側(cè)凸而需要手術(shù)治療。腓腸神經(jīng)的病理學(xué)顯示特有的薄髓磷脂鞘和施萬(wàn)細(xì)胞大量增生并出現(xiàn)“洋蔥頭”樣改變[23]。還有一些患者有聽(tīng)覺(jué)遲鈍和輕度面癱的癥狀[24]。

        Yger等[21]發(fā)現(xiàn)SH3TC2基因參與脊髓的發(fā)育,這或許可以解釋CMT4C患者脊椎側(cè)凸的原因。有關(guān)SH3TC2編碼的蛋白質(zhì)功能和致病機(jī)制的研究尚在進(jìn)行中。多項(xiàng)研究均發(fā)現(xiàn)SH3TC2定位于細(xì)胞內(nèi)胞吞途徑相關(guān)蛋白,同時(shí)也表達(dá)于細(xì)胞膜上[25,26]。2010年,Stendel等[27]發(fā)現(xiàn)SH3TC2是Rab11(一種小GTP酶)的新效應(yīng)分子。SH3TC2通過(guò)與Rab11相互作用定位于細(xì)胞內(nèi)再循環(huán)的內(nèi)體。同時(shí),野生型SH3TC2影響轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的動(dòng)態(tài)變化,而帶有SH3TC2突變的細(xì)胞無(wú)法與Rab11結(jié)合,失去了定位及轉(zhuǎn)鐵蛋白受體動(dòng)力學(xué)的能力。這提示SH3TC2和Rab11結(jié)合引起的效應(yīng)可能就是CMT4C患者致病的分子機(jī)制。但是,目前尚未發(fā)現(xiàn)SH3TC2與Rab11結(jié)合的肽段。

        在Sh3tc2基因敲除小鼠中發(fā)現(xiàn)Sh3tc2缺失使得與髓鞘生成相關(guān)基因的表達(dá)下調(diào),包括髓鞘堿性蛋白(MBP)、髓鞘蛋白零(MPZ)和膽固醇合成的基因等[18]。同時(shí)研究也發(fā)現(xiàn)敲除Sh3tc2基因的小鼠郎飛結(jié)加長(zhǎng),有利于人們更方便地鑒定出CMT4C[18]。

        2.6 CMT4D

        Kalaydjieva等[28]最先報(bào)道CMT4D與位于8q24.3的NDRG1基因突變存在相關(guān)性,隨后他又發(fā)現(xiàn)了該基因的一個(gè)無(wú)義突變g.631C>T(p.Arg148*)[29],該突變也被認(rèn)為是CMT4D的建立者突變。

        研究發(fā)現(xiàn),該基因編碼的蛋白質(zhì)NDRG1可以使Nmyc的表達(dá)下調(diào),是參與應(yīng)激反應(yīng)、激素反應(yīng)、細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的胞質(zhì)蛋白,是一種細(xì)胞內(nèi)多泡體形成和低密度脂蛋白受體(Low density lipoprotein receptors,LDLR)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的調(diào)節(jié)器。NDRG1的突變可能會(huì)影響血脂的處理和髓鞘細(xì)胞的分化。在NDRG1被沉默的上皮細(xì)胞中,由于質(zhì)膜上LDLR豐度降低使上皮細(xì)胞攝取的低密度脂蛋白(Low density lipoprotein,LDL)減少,結(jié)果導(dǎo)致LDLR在含大量腔內(nèi)囊泡和螯合酰胺的EEA1陽(yáng)性核內(nèi)體中的積累。與此同時(shí),LDLR泛素化增加且降解減少,ESCRT(轉(zhuǎn)運(yùn)必需內(nèi)吞體分選復(fù)合物)蛋白被下調(diào),耗竭IDOL(低密度脂蛋白的誘導(dǎo)降解物),從而改變質(zhì)膜上LDLR的含量和LDL的攝取量[29]。

        在Pieti?inen等[30]構(gòu)建的小鼠模型中,NDRG1沉默小鼠的少突膠質(zhì)細(xì)胞中LDL攝取降低,少突細(xì)胞分化因子OLIG2水平同時(shí)下調(diào),這兩種表型都由沉默NDRG1引起,提示NDRG1可通過(guò)LDLR家族成員的配體的吸收來(lái)控制少突膠質(zhì)細(xì)胞的分化。

        2.7 CMT4E

        CMT4E是由EGR2基因的純合突變所導(dǎo)致的一種罕見(jiàn)的先天性神經(jīng)病變,最早由Warner等[31]于1998年報(bào)道。EGR2基因編碼早期生長(zhǎng)反應(yīng)蛋白2(Early growth response protein 2,EGR-2)。EGR2是一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子,包含3個(gè)串聯(lián)的Cys2His2型鋅指結(jié)構(gòu),可以在外周神經(jīng)系統(tǒng)的髓鞘蛋白,如髓鞘蛋白零(Myelin Protein Zero)、連接蛋白 32(CX 32)和periaxin蛋白[32]的調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用,因此EGR2有控制外周神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘形成的作用[33]。該基因的多態(tài)性與CMT4E、CMT1及進(jìn)行性肥大性間質(zhì)性神經(jīng)病(DSS)相關(guān),其突變?cè)斐傻墓δ苋笔б鸬乃枨拾l(fā)育不良為CMT4E的主要致病因素。Decker等[34]的研究顯示,EGR2基因突變的成年小鼠施萬(wàn)細(xì)胞產(chǎn)生嚴(yán)重脫髓鞘,包括施萬(wàn)細(xì)胞的去分化和增殖增加。因此證明EGR2基因?qū)λ枨实男纬杉捌涔δ軤顟B(tài)的維持是至關(guān)重要的。

        2.8 CMT4F

        導(dǎo)致CMT4F的致病基因PRX定位于19q13.1-19q13.3。PRX編碼能保護(hù)周?chē)窠?jīng)髓磷脂的蛋白質(zhì),該蛋白有兩個(gè)PDZ結(jié)構(gòu)域,有兩個(gè)轉(zhuǎn)錄變異可以編碼不同的蛋白異構(gòu)體,并且對(duì)施萬(wàn)細(xì)胞的作用靶點(diǎn)不盡相同。CMT4F在多個(gè)種族中均被發(fā)現(xiàn),例如黎巴嫩什葉派穆斯林,北美洲的西班牙后裔、北歐人、越南人[35]。截止目前,已報(bào)道有16個(gè)PRX基因的無(wú)義或移碼突變可導(dǎo)致CMT4F[36]。

        為了闡明PRX突變導(dǎo)致CMT4F的分子機(jī)制,Williams等[37]構(gòu)建了Prx基因敲除小鼠模型。通過(guò)對(duì)該小鼠模型以及PRX的蛋白-蛋白反應(yīng)的研究,發(fā)現(xiàn)PRX在穩(wěn)定髓磷脂鞘中起到不可或缺的作用。人為對(duì)6周大的Prx基因敲除小鼠的坐骨神經(jīng)進(jìn)行損傷,6周后,其損傷側(cè)軸突的數(shù)量可恢復(fù)正常,但其直徑比對(duì)側(cè)軸突小。與正常小鼠相比,Prx敲除小鼠不僅有更多小直徑的軸突,而且在神經(jīng)再生時(shí)繼續(xù)發(fā)生。

        2.9CMT4G

        CMT4G(HMSN-Russe)是西班牙吉普賽人CMT患者中的第二大亞型,僅次于CMT4C[38]。CMT4G由位于10q22-23的HK1基因突變所致。已知該基因產(chǎn)物HK1蛋白通過(guò)其孔蛋白結(jié)合域與線(xiàn)粒體膜結(jié)合,催化葡萄糖發(fā)生磷酸化生成G-6-P,調(diào)節(jié)細(xì)胞能量代謝,在大腦、睪丸、紅細(xì)胞中含量豐富。

        2009年,Hantke等[39]發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)完全連鎖不平衡的序列變異,即交替外顯子AltT2的G>C突變和其相鄰內(nèi)含子的G>A突變。通過(guò)對(duì)16個(gè)物種的序列分析發(fā)現(xiàn),Alt2突變位點(diǎn)處的堿基G保持不變,具有極高的保守性。這強(qiáng)烈提示該突變?yōu)橹虏⊥蛔儯Q(chēng)為HK1 g.9712G>C。若HK1的編碼序列發(fā)生突變,會(huì)導(dǎo)致葡萄糖磷酸酶的缺陷及溶血性貧血。然而,研究也發(fā)現(xiàn)HMSNR患者施萬(wàn)細(xì)胞中的酶含量與對(duì)照組相比并未下降,即患者體內(nèi)的HK1蛋白在細(xì)胞能量代謝中的催化調(diào)節(jié)作用并未受抑。目前,HK1 AltT2突變的致病機(jī)制仍未知。

        2.10 CMT4H

        CMT4H由FGD4基因突變所致,其編碼的FRABIN蛋白是一種鳥(niǎo)嘌呤核苷酸交換因子,對(duì)Cdc42分子有特異性,能激活Rho GTP酶。該酶在真核生物應(yīng)答外界或內(nèi)部信號(hào)時(shí),使GDP轉(zhuǎn)化為有活性的GTP形式,發(fā)揮信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用;同時(shí),通過(guò)影響施萬(wàn)細(xì)胞的細(xì)胞遷移、形態(tài)發(fā)生、極化、分裂、囊泡-膜運(yùn)輸,影響周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)的髓鞘形成。FRABIN蛋白由766個(gè)氨基酸構(gòu)成,包含5個(gè)結(jié)構(gòu)域,即N¢端的f肌動(dòng)蛋白結(jié)合域、一個(gè)DH(Dbl Homology)結(jié)構(gòu)域、兩個(gè)PH(Pleckstrin Homology)結(jié)合域以及一個(gè)富含半胱氨酸的FYVE結(jié)構(gòu)域。DH結(jié)構(gòu)域催化GDP轉(zhuǎn)化成GTP,而PH和FYVE結(jié)構(gòu)域主要參與磷酸肌醇不同形式的轉(zhuǎn)化。

        2007年,Delague等[40]在一個(gè)黎巴嫩家系中發(fā)現(xiàn)的突變位點(diǎn)為c.893T>G(p.Met298Arg),而在另一個(gè)阿爾及利亞家族中發(fā)現(xiàn)的突變位點(diǎn)為c.893T>C (p.Met298Thr)。這兩個(gè)突變位點(diǎn)都位于DH結(jié)構(gòu)域,但p.Met298Thr突變可能改變結(jié)構(gòu)域的組成,從而阻止FRABIN與Cdc42的結(jié)合。而p.Met298Arg屬于剪接位點(diǎn)突變,其編碼產(chǎn)物是一種截短蛋白。在Horn等[41]構(gòu)建的Frabin突變小鼠模型中,小鼠施萬(wàn)細(xì)胞中FRABIN/FGD4未能表達(dá),且在60周時(shí)出現(xiàn)神經(jīng)電生理缺陷,表現(xiàn)為神經(jīng)傳導(dǎo)速度下降,出現(xiàn)F波等。實(shí)驗(yàn)證明該蛋白對(duì)神經(jīng)發(fā)育和髓鞘維持是不可或缺的。

        2.11 CMT4J

        大部分無(wú)血緣關(guān)系的CMT4J患者的基因型是由一個(gè)獨(dú)特的無(wú)效等位基因FIG4和共有的來(lái)自祖先的錯(cuò)義等位基因FIG4-I41T組合而成的復(fù)合雜合子[42]。FIG4基因位于6q21上,編碼一種定位于細(xì)胞膜上的聚磷酸肌醇磷酸酶FIG4,參與磷酸肌醇含量和囊泡運(yùn)輸?shù)恼{(diào)節(jié)。此外,F(xiàn)IG4雜合子突變也能導(dǎo)致肌萎縮性側(cè)索硬化癥[43]。

        Chow等[44]在小鼠的雜交品系中發(fā)現(xiàn)了一種有嚴(yán)重震顫、步態(tài)異常的突變小鼠,命名為“蒼白震顫”小鼠(plt)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)plt小鼠是由ETn2β(轉(zhuǎn)座子2β)插入到Fig4第18號(hào)外顯子而產(chǎn)生的無(wú)效突變體。Plt小鼠出現(xiàn)了類(lèi)似CMT的臨床表現(xiàn)和病理特征:小鼠步態(tài)異常,外周神經(jīng)受累,坐骨神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢和復(fù)合肌肉動(dòng)作電位幅度減小,還出現(xiàn)了大直徑的有髓軸突數(shù)量減少的現(xiàn)象。

        對(duì)plt小鼠成纖維細(xì)胞磷酸肌醇的分析表明其PtdIns(3,5)P2水平為正常的1/3。40%的plt小鼠成纖維細(xì)胞充滿(mǎn)了增大的晚期內(nèi)體囊泡。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)FIG4編碼蛋白能夠特異性地去除從PI(3,5)P2上肌醇相連的5-磷酸基團(tuán)的一種磷酸酶。FIG4通過(guò)與另2種蛋白質(zhì)(PIKfyve和VAC14)的相互作用,形成一種蛋白質(zhì)復(fù)合物來(lái)調(diào)節(jié)PI(3,5)P2合成。FIG4突變會(huì)降低FIG4與另2種蛋白質(zhì)的親和力,從而影響PI(3,5)P2的含量。而PI(3,5)P2是一種定位于核內(nèi)體/溶酶體途徑的小泡胞質(zhì)面的磷脂,參與細(xì)胞內(nèi)囊泡的運(yùn)輸和融合的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。研究還表明I41T突變削弱了FIG4與腳手架蛋白VAC14的相互作用[45]。在VAC14缺失的小鼠中FIG4蛋白的減少可以證實(shí)這一相互作用。對(duì)患者成纖維細(xì)胞的分析表明,突變體I41T蛋白質(zhì)處于相對(duì)較低的水平,而在加入蛋白酶體抑制劑MG-132培養(yǎng)的細(xì)胞中,F(xiàn)IG4-I41T蛋白的豐度有所增加。該研究提示,F(xiàn)IG4-I41T是亞效等位基因,其編碼的蛋白質(zhì)在體內(nèi)無(wú)法穩(wěn)定存在。

        3 結(jié) 語(yǔ)

        CMT4曾被認(rèn)為是極其罕見(jiàn)且種類(lèi)很少。然而最近的臨床和分子遺傳學(xué)研究已確定了10余種新的基因突變及其相應(yīng)的蛋白質(zhì),為研究人員更全面了解這類(lèi)疾病的病理生理學(xué)特征奠定了基礎(chǔ)。值得注意的是,80%以上的AD-CMT的分子診斷僅限于發(fā)病率較高的PMP22、MPZ、GJB1和MFN2,而對(duì)于發(fā)病率較低的CMT4型的分子診斷更具挑戰(zhàn)性[10]。目前的策略是先通過(guò)流行病學(xué)、臨床及病理檢查作篩選,然后進(jìn)行分子診斷,例如出現(xiàn)聲帶麻痹、面部及延髓麻痹、早期青光眼、嚴(yán)重的脊柱側(cè)彎同時(shí)伴有早期發(fā)病或嚴(yán)重病變往往提示與GDAP1、MTMR2、MTMR13、SH3TC2基因突變所致的CMT4型有關(guān)[46]。此外,髓鞘折疊提示存在MTMR2、MTMR13或PRX突變,而基底膜“洋蔥頭”樣改變或出現(xiàn)異常的郎飛結(jié)結(jié)構(gòu)提示SH3TC2基因發(fā)生了突變。

        有關(guān)機(jī)制研究還需要補(bǔ)充的是,涉及CMT4致病機(jī)制的蛋白質(zhì)的生物學(xué)功能是多樣的,如參與聚磷酸肌醇的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和膜運(yùn)輸?shù)鞍装∕TMR2、MTMR13、FIG4和SBF1,控制線(xiàn)粒體分裂的蛋白有GDAP1,髓鞘結(jié)構(gòu)蛋白有periaxin(L-PRX)和EGR2,參與生長(zhǎng)停滯和細(xì)胞分化蛋白質(zhì)有NDRG1,以及細(xì)胞內(nèi)吞作用動(dòng)力學(xué)和運(yùn)輸相關(guān)蛋白質(zhì)有SH3TC2、NDRG1。迄今,只有少數(shù)CMT4亞型的致病機(jī)制已被揭示,而其他基因的致病機(jī)制尚有待進(jìn)一步研究,任重而道遠(yuǎn)。

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        (責(zé)任編委:夏昆)

        Advances in genetic studies of Charcot-Marie-Tooth disease type 4 (CMT4)

        Ye Xu1,Jiaying Zhang1,BoyuYang1,Zhihong He1,Muchen Zhang1,ZhenYu2,Mingmin Gu2
        1.School of Medicine,Shanghai Jiao Tong University Shanghai 200025,China;
        2.Department of Medical Genetics,Shanghai Jiao Tong University School of Medicine,Shanghai 200025,China

        The Charcot-Marie-Tooth disease(CMT)is one of the most common human inherited peripheral neuropathies.The most common pattern of inheritance is autosomal dominant,with less often occurrence autosomal recessive and X-linked dominant/recessive inheritance.CMT is generally divided into three forms:demyelinating forms(CMT1),axonal forms(CMT2)and intermediate forms(DI-CMT).The autosomal recessive form(AR-CMT1 or CMT4)is accompanied by progressive distal muscle weakness and atrophy of the limbs,pes cavus and claw-like hands.In addition,CMT4 is also characterized by early onset,rapid progression,and varying degrees of sensory loss and spinal deformities(e.g.scoliosis).Recently,11 subtypes of CMT4 have been identified.Some of these subtypes were clear in pathogenic mechanisms,some had founder mutation,but some still had limited clinical description and mutation analysis.In this review,we summarize the latest research progresses of CMT4,including genotypes and phenotypes,pathogenic mechanisms and mouse models.

        Charcot-Marie-Tooth disease;CMT type 4;pathogenic mechanism;mouse model

        URL:http://www.cnki.net/kcms/detail/11.1913.R.20150420.1357.001.html

        2014-11-25;

        2015-03-25

        國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(編號(hào):30470951,31071107)資助

        許燁,臨床醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)八年制學(xué)生,專(zhuān)業(yè)方向:臨床醫(yī)學(xué)。E-mail:136965680@qq.com

        顧鳴敏,教授,碩士生導(dǎo)師,研究方向:遺傳病的基因定位和功能研究。E-mail:gumm@sjtu.edu.cn

        10.16288/j.yczz.14-412

        時(shí)間:2015-4-20 13:57:36

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