俞超，賈建洪

農(nóng)藥化工

2-二乙胺基-6-甲基-4-羥基嘧啶合成的新工藝

俞超，賈建洪

（浙江工業(yè)大學(xué)化學(xué)工程學(xué)院，浙江杭州310014）

以單氰胺和二乙胺為起始原料，經(jīng)加成反應(yīng)以及乙酰乙酸乙酯參與下的環(huán)合反應(yīng)制備了2-二乙胺基-6-甲基-4-羥基嘧啶，總產(chǎn)率為72.7%。該法操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

二乙胺，環(huán)合反應(yīng)，羥基嘧啶，合成

嘧啶類化合物是一類廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥和農(nóng)藥中間體的生物活性物質(zhì)［1-2］，如氟嘧啶衍生物在醫(yī)藥中具有非常重要的作用［3］；而甲基嘧啶磷是優(yōu)良?xì)⑾x(chóng)劑之一［4］。在合成甲基嘧啶磷的過(guò)程中，羥基嘧啶正是其中的原料之一，本文主要研究羥基嘧啶。

目前文獻(xiàn)報(bào)道的此類羥基嘧啶的合成方法主要經(jīng)過(guò)以下兩個(gè)步驟［5-7］：首先以單氰胺和烷基胺為原料，在鹽酸或醋酸存在的條件下，先反應(yīng)生成鹽酸胍或醋酸胍；然后將鹽酸胍或醋酸胍在甲醇鈉存在的條件下加入乙酰乙酸乙酯，從而得到所需的羥基嘧啶。但文獻(xiàn)5所報(bào)導(dǎo)的合成鹽酸胍的過(guò)程中需要減壓蒸餾，耗費(fèi)了能量；而在生成醋酸胍的時(shí)候，文獻(xiàn)6報(bào)導(dǎo)是在無(wú)水條件中進(jìn)行的，生成的醋酸胍固體可能會(huì)阻礙攪拌槳攪動(dòng)。而且在環(huán)合反應(yīng)時(shí)用到的甲醇鈉也不廉價(jià)。本研究以單氰胺和二乙基胺為原料，反應(yīng)先生成油狀液體胍，而不是固體的鹽酸胍或醋酸胍，簡(jiǎn)化了工藝操作，然后再對(duì)堿進(jìn)行了篩選，發(fā)現(xiàn)在氫氧化鈉條件下以較高產(chǎn)率制備了2-二乙胺基-6-甲基-4-羥基嘧啶。

1　實(shí)驗(yàn)部分

1.1實(shí)驗(yàn)儀器

德國(guó)Bruker公司Bruker DRX 500核磁共振儀；四川大學(xué)科儀廠XRL-1顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀；Shimadzu LC 20-AT液相分析儀。

1.2N，N-二乙基胍的合成

將二乙胺（7.3 g，0.1mol），水（20mL），36%的濃鹽酸（8.6 mL）加入到250mL的四口反應(yīng)瓶中，攪拌一段時(shí)間，加入二乙胺（0.73 g，0.01mol）。加熱至100℃，并于此溫度下1 h內(nèi)滴加50%的單氰胺（13.9 g，0.165 mol），滴加完畢，回流1.5 h，回流結(jié)束，繼續(xù)在室溫下反應(yīng)2 h。反應(yīng)結(jié)束，加入30%的NaOH水溶液（13.3 g）并加熱至50℃，此時(shí)油狀的胍與水層分離，用分液漏斗趁熱分離得N，N-二乙基胍11.9 g，產(chǎn)率：94.0%，純度：93.2%。

1.32-二乙胺基-6-甲基-4-羥基嘧啶的合成

將上述N，N-二乙基胍（11.5 g，0.1 mol）和氫氧化鈉（6.0 g，0.15 mol）加入到盛有50 mL無(wú)水乙醇的三口反應(yīng)瓶中，在40℃左右滴加乙酰乙酸乙酯（18.0 g，0.15 mol），滴加完畢，反應(yīng)回流12 h。回流結(jié)束，將反應(yīng)瓶冷卻至10℃左右，此時(shí)析出固體顆粒，抽濾，用少量乙醇洗濾餅，75%的乙醇重結(jié)晶，得蒼白色固體14.0 g，產(chǎn)率：77.3%，純度：97.2%。熔點(diǎn)133℃～134℃。1H NMR（500 MHz，CDCl3）δ11.40（s，1H），5.53（s，1H），3.52（t，4H，J=4.8Hz），2.13（s，3H），1.16（q，6H）。

2　結(jié)果與討論

2.1酸對(duì)加成反應(yīng)的影響

在二乙胺和單氰胺合成胍的加成反應(yīng)中，考察了不同種類的酸對(duì)加成反應(yīng)產(chǎn)率的影響，結(jié)果由表1所示。

表1　不同的酸對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率的影響Table 1 Effect of differentacidson the reaction yield

由表1可知，使用36%的鹽酸參與反應(yīng)時(shí)，使得整個(gè)反應(yīng)體系形成的pH最適合反應(yīng)的進(jìn)行。當(dāng)使用冰醋酸時(shí)，冰醋酸的酸性較弱，反應(yīng)不能完全進(jìn)行，而50%硝酸可能因?yàn)橄跛岬难趸允沟卯a(chǎn)生了其它的副反應(yīng)。

2.2原料配比對(duì)環(huán)合反應(yīng)的影響

在二乙基胍與乙酰乙酸乙酯發(fā)生環(huán)合反應(yīng)生成產(chǎn)物的過(guò)程中，研究了二乙基胍和乙酰乙酸乙酯的投料比對(duì)環(huán)合反應(yīng)的影響，結(jié)果由表2所示。

表2　原料配比對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率的影響Table 2 Effect ofmaterial ratio on the reaction yield

由表2可知，當(dāng)二乙基胍與乙酰乙酸乙酯的配比在1：1.5時(shí)達(dá)到最高的產(chǎn)率。當(dāng)配比大于1：1.5時(shí)，乙酰乙酸乙酯可能會(huì)發(fā)生自身的縮合反應(yīng)，從而影響反應(yīng)的產(chǎn)率。所以，選用二乙基胍與乙酰乙酸乙酯的投料比為1：1.5是最佳工藝條件。

2.3堿對(duì)環(huán)合反應(yīng)的影響

在二乙基胍與乙酰乙酸乙酯發(fā)生環(huán)合反應(yīng)生成產(chǎn)物的過(guò)程中，考察了不同種類的堿包括有機(jī)堿和無(wú)機(jī)堿對(duì)環(huán)合反應(yīng)的影響，結(jié)果由表3所示。

表3　不同的堿對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率的影響Table 3 Effect of different baseson the reaction yield

由表3可知，使用氫氧化鈉作為堿進(jìn)行反應(yīng)得到了較高的產(chǎn)率，當(dāng)反應(yīng)不加入堿也能制備所需的產(chǎn)物，而且使用有機(jī)堿三乙胺時(shí)同樣能得到較好的產(chǎn)率。最后從節(jié)約成本的角度出發(fā)，選擇氫氧化鈉作為最佳的堿。

3　結(jié)論

以單氰胺和二乙胺為起始原料，經(jīng)加成反應(yīng)以及乙酰乙酸乙酯參與下的環(huán)合反應(yīng)制備了2-二乙胺基-6-甲基-4-羥基嘧啶。在加成反應(yīng)中使用36%的鹽酸時(shí)得到較好的產(chǎn)率；而在環(huán)合反應(yīng)中，較優(yōu)的原料配比為n（二乙基胍）：n（乙酰乙酸乙酯）=1：1.5，同時(shí)使用氫氧化鈉作為堿最具經(jīng)濟(jì)性。該合成方法簡(jiǎn)化了操作，節(jié)約了成本，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

［1］Nagata T，Masuda K，Maeno S，et a1.Synthesis and structure-activity study of fungicidal aniline pyrimidines leading tomepanipyrim（KIF-3535）as an anti-botrytis agent［J］. PestManag Sci，2004，60（4）：399-407.

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［3］李桂華，劉軍深，王玉寶，等.火焰原子吸收法測(cè)定食用仙人掌中微量元素含量［J］.光譜學(xué)與光譜分析，2005，25（12）：2079-2081.

［4］周玉昆，于春海，金敬東，等.甲基嘧啶磷的合成研究［J］.農(nóng)藥，2002，40（1）：14-15.

［5］Edward JC，Lansdale，et a1.（3-amino-5，6-disubstituted-pyrazinoyl）guanidines：US，3313813［P］.1967-04-11.

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Synthesis of 2-Diethylam ino-6-methyl-4-hydroxy-pyrim idine

YU Chao，JIA Jian-hong
（College of Chemical Engineering，Zhejiang University of Technology，Hangzhou，Zhejiang 310014，China）

Using diethylamine and cyanam ide as raw materials，2-diethylamino-6-methyl-4-hydroxypyrimidine was synthesized via addition reaction and cyclization with total yield of 72.7%.Thismethod has themerits of easily handled and mild reaction condition to be suitable for industrialized production.

diethylam ine；cyclization；hydroxy-pyrimidine；synthesis

1006-4184（2015）6-0005-03

2015-02-10

俞超（1988-），男，浙江余杭人，碩士研究生，主要從事有機(jī)合成研究。E-mail：y66213675@163.com。