張利 郭曄堃 鐘靜芬

（上海醫(yī)藥工業(yè)研究院 上海 200437）

抗痛風(fēng)藥物的臨床研究進(jìn)展

張利 郭曄堃 鐘靜芬*

（上海醫(yī)藥工業(yè)研究院 上海 200437）

痛風(fēng)是一種常見的風(fēng)濕性疾病，目前，急性痛風(fēng)常用非甾體抗炎藥、秋水仙堿，但它們對(duì)伴有并發(fā)癥的痛風(fēng)患者無效；而在痛風(fēng)發(fā)作的其他時(shí)期則可使用降尿酸藥物。近年來黃嘌呤氧化酶（XOD）抑制劑和嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）抑制劑等可抑制尿酸合成的藥物成為這個(gè)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。本文主要介紹了白細(xì)胞介素1抑制劑（IL-1β抑制劑）、lesinurad、XOD抑制劑、PNP抑制劑的作用機(jī)制，臨床效果和不良反應(yīng)。

XOD抑制劑 IL-1β抑制劑 lesinurad PNP抑制劑

痛風(fēng)是嘌呤類物質(zhì)代謝紊亂、血尿酸濃度持續(xù)增高導(dǎo)致尿酸鹽結(jié)晶沉積軟組織所致的一組代謝類疾病。痛風(fēng)發(fā)病率逐年升高，但有效且不良反應(yīng)少的藥物很少。痛風(fēng)的治療成為全世界醫(yī)療界的難題。

痛風(fēng)治療的基本目標(biāo)是降低并維持血清尿酸水平（＜6.8 mg/dl），使現(xiàn)有的尿酸鹽結(jié)晶溶解并不再進(jìn)一步形成結(jié)晶，減少甚至消除痛風(fēng)發(fā)作[1]。

臨床上將痛風(fēng)分為四個(gè)時(shí)期：①無癥狀的高尿酸血癥；②急性痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎：病人會(huì)在受累關(guān)節(jié)部位出現(xiàn)劇痛；③癥狀消失的發(fā)作間期；④慢性痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎：尿酸結(jié)晶沉積在軟骨、滑液膜及軟組織中，形成痛風(fēng)石。急性期痛風(fēng)常用抗炎的藥物，其他時(shí)期一般用促進(jìn)尿酸排泄或抑制尿酸合成等降低高尿酸血癥的藥物來預(yù)防痛風(fēng)的急性發(fā)作[2]。

1 治療急性期痛風(fēng)藥物

秋水仙堿和非甾體抗炎藥（non-steroidal antiinflammatory drugs, NSAIDs）是治療急性期痛風(fēng)的常用藥物。秋水仙堿是治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的首選藥物，其可以抑制關(guān)節(jié)發(fā)炎部位的白細(xì)胞聚集，使白細(xì)胞吞噬尿酸的作用減弱，減輕局部白細(xì)胞破壞引起的炎癥反應(yīng)，而達(dá)到迅速消炎的目的。但臨床上常會(huì)引起胃腸道反應(yīng)和肝、腎功能損害。非甾體抗炎藥抑制環(huán)氧化酶的活性，阻斷前列腺素（PG）的合成，發(fā)揮解熱，抗炎，鎮(zhèn)痛功效。治療急性期痛風(fēng)的NSAIDs主要有對(duì)乙酰氨基酚，雙氯芬酸鈉，吲哚美辛等。

尿酸鹽結(jié)晶誘導(dǎo)巨細(xì)胞激活天冬氨酸蛋白水解酶，催化白細(xì)胞介素-1β前體(Pro-IL-1β)轉(zhuǎn)換成IL-1β。IL-1β公認(rèn)為是引起痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的一個(gè)關(guān)鍵的細(xì)胞因子，對(duì)于痛風(fēng)的治療有重要的影響。任何直接或者間接阻斷IL-1β與受體結(jié)合的藥物都可以阻斷IL-1β的作用。

目前對(duì)白細(xì)胞介素-1β抑制劑（IL-1β抑制劑）治療急性期痛風(fēng)的研究獲得可喜的結(jié)果。有卡那單抗凍干粉針劑（canakinumab，Ilaris），利納西普（rilonacept，Arcalyst）凍干粉針劑和阿那白滯素（anakinra，Kineret）。這三個(gè)藥物被FDA批準(zhǔn)用來治療周期性發(fā)熱綜合征（cryopyrin-associated periodic syndromes，CAPS），而阿那白滯素還被FDA批準(zhǔn)用來治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。

卡那單抗是一個(gè)完全人源化的抗IL-1β的單克隆抗體，可結(jié)合IL-1β而阻斷其與受體結(jié)合。半衰期是21~28 d，每8周給藥一次。最近，Ⅲ期臨床[3]顯示其治療急性痛風(fēng)的有效性。研究中150 mg的卡那單抗與40 mg的曲安奈德作比較，平均72 h視覺模擬評(píng)分疼痛分（visual analogue scale pain score ）為25.0 mm vs 35.7 mm，差異為-10.7 mm，卡那單抗明顯低（P<0.000 1）。受試者中不良事件卡那單抗為66%，曲安奈德為53%。但這項(xiàng)研究存在一些爭議，因?yàn)樵诿绹?，單劑量注射曲安奈德不是治療急性痛風(fēng)的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。

利納西普在降尿酸初期，可預(yù)防痛風(fēng)的急性發(fā)作。在評(píng)價(jià)利納西普有效性和安全性的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中[4]，采用隨機(jī)對(duì)照雙盲法。利納西普組（n=41）與對(duì)照組（n=42）基線資料無差異。試驗(yàn)周期為16周。試驗(yàn)組每周予皮下注射利納西普一次（負(fù)荷量320 mg，以后每周160 mg），對(duì)照組注射安慰劑。治療初始均給別嘌醇300 mg/d，至血清尿酸濃度低于6 mg/dl。在第12周（初始有效終點(diǎn)），利納西普組痛風(fēng)急性發(fā)作的患者比例顯著低于對(duì)照組（14.6% vs 78.57%，P=0.001）。在初始治療后4周利納西普組的痛風(fēng)急性發(fā)作率即低于對(duì)照組（P=0.007）；12周以后利納西普組痛風(fēng)急性發(fā)生率亦低于對(duì)照組（14.6% vs 45.2%，P=0.004）。16周后均停藥，之后隨訪6周未見痛風(fēng)急性發(fā)作反彈。兩組間不良反應(yīng)相當(dāng)，無死亡及嚴(yán)重感染不良反應(yīng)報(bào)道。最常見的不良反應(yīng)是感染（利納西普組14.6%，對(duì)照組26.2%）及骨骼肌異常（利納西普組14.6%，對(duì)照組21.4%）。利納西普組的12周評(píng)估完成率要高于對(duì)照組（98% vs 79%，P=0.015）。

阿那白滯素是短效的重組IL-1β受體拮抗劑，皮下注射100 mg用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者，半衰期是4~6 h。在一項(xiàng)開放性試驗(yàn)研究中[5]，10名使用降尿酸藥物后尿酸復(fù)發(fā)性增高患者或痛風(fēng)患者為受試者，抗炎藥物對(duì)他們不起作用或者有嚴(yán)重不良反應(yīng)。阿那白滯的臨床療效是通過用藥前后腫脹和疼痛關(guān)節(jié)的數(shù)目以及患者對(duì)疼痛減輕的客觀評(píng)價(jià)來評(píng)估的。使用阿那白滯素后的第三天，10名受試者的疼痛平均減少了79%，90%患者體檢受累關(guān)節(jié)完全康復(fù)。盡管在對(duì)照試驗(yàn)中阿那白滯素還沒有廣泛用于痛風(fēng)患者，但是已經(jīng)用作標(biāo)簽外的痛風(fēng)治療藥物。

2 治療高尿酸血癥藥物

2.1 促進(jìn)尿酸排泄的藥物

這類藥物通過抑制近端腎小管對(duì)尿酸的重吸收而起作用。大多數(shù)痛風(fēng)患者尿酸排泄少，因此，腎功能正常或輕度異常、無尿路結(jié)石及尿酸鹽腎病的患者可選用排尿酸藥。苯溴馬隆服藥24 h后尿酸水平為服藥前的66%。丙磺舒主要在痛風(fēng)發(fā)作間期和慢性期使用以控制高尿酸血癥。

阿斯利康公司在研的lesinurad是一種選擇性尿酸再吸收抑制劑，通過促進(jìn)尿酸從體內(nèi)排泄來治療痛風(fēng)，是新型痛風(fēng)治療藥物中的主要藥物，適用于單獨(dú)使用別嘌醇后尿酸水平?jīng)]有降到理想值、對(duì)別嘌呤不耐受的患者。

尿酸鹽重吸收轉(zhuǎn)運(yùn)子1（urate reuptake transporter, URAT1）被認(rèn)為是存在于腎臟中用于轉(zhuǎn)運(yùn)尿酸鹽的主要蛋白，能將尿酸從管腔轉(zhuǎn)運(yùn)到近曲小管上皮細(xì)胞并轉(zhuǎn)化為單羧酸鹽。lesinurad可抑制URAT1，通過使尿酸排泄正?；敖档脱迥蛩崴絹砭徑馓弁窗Y狀。

2011年5月的安全性、有效性分析的雙盲臨床Ⅱb期試驗(yàn)[6]，有208名患有高尿酸血癥和痛風(fēng)的受試者參加。意向治療（Intent-to treat）分析數(shù)據(jù)顯示，別嘌醇+200 mg lesinurad聯(lián)合用藥組與別嘌醇+400 mg lesinurad聯(lián)合用藥組的反應(yīng)應(yīng)答率分別為63%和74%。而別嘌醇+安慰劑組的反應(yīng)應(yīng)答率僅為25%。lesinurad藥物雖然僅僅處于Ⅲ期試驗(yàn)階段，但是該藥物臨床藥效明顯，阿斯利康制藥公司表示其將會(huì)成為新一代治療痛風(fēng)病癥的暢銷藥物。

2.2 抑制尿酸合成的藥物

黃嘌呤氧化酶（XOD）催化黃嘌呤和次黃嘌呤生成尿酸的過程是痛風(fēng)和高尿酸血癥藥物研究的關(guān)鍵靶點(diǎn)。

別嘌醇是作用于黃嘌呤氧化酶中黃嘌呤結(jié)合位點(diǎn)的抑制劑，是酶的底物類似物[7]。但是不良反應(yīng)多，有肝臟、骨髓毒性。

日本帝人公司的非布司他（febuxostat）是非嘌呤類的黃嘌呤氧化酶抑制劑，通過占據(jù)酶的疏水空腔從而阻止與黃嘌呤的結(jié)合[8]。2009年FDA批準(zhǔn)上市，2013年我國CFDA批準(zhǔn)上市。非布司他不同于別嘌醇，作用靶標(biāo)明確，作用機(jī)制清晰，給藥時(shí)無需考慮食物和抗酸劑的影響。輕、中度肝功能不全的患者無需調(diào)整劑量。

托匹司他（topiroxostat）是繼非布司他之后的又一非嘌呤類的黃嘌呤氧化酶抑制劑，但不同的是它的抑制作用是可逆的。2013年8月在日本上市，該藥品由富士藥品株式會(huì)社和三和化學(xué)研究所株式會(huì)社研究，商品名分別是Topiloric和Uriadec。

一項(xiàng)隨機(jī)雙盲、平行、陽性對(duì)照的Ⅲ期臨床研究，用來評(píng)估托匹司他的有效性和安全性[9]。203名日本痛風(fēng)患者（包括高尿酸血癥患者）為受試者，使用別嘌醇進(jìn)行陽性對(duì)照（表1）。受試者藥物治療結(jié)束時(shí)，血清尿酸水平≤6.0 mg/dl的百分率托匹司他給藥組為72.4% （71/98例），別嘌醇給藥組為73.3%（77/105例）。

表1 給藥結(jié)束血清尿酸下降率[9]

受試者是日本痛風(fēng)患者（含高尿酸血癥患者）的一項(xiàng)長期給藥研究包括兩個(gè)時(shí)期[9]：適應(yīng)時(shí)期（1~4周）和治療時(shí)期（初始階段Ⅰ，2周；初始階段Ⅱ，4周；維持階段Ⅰ，12周；維持階段Ⅱ，40周）。受試者每天早晚給藥一次。初始階段Ⅰ20 mg/次（40 mg/d），持續(xù)2周；初始階段Ⅱ40 mg/次（80 mg/d），持續(xù)4周。在維持階段給藥60 mg/次（120 mg/d），如果在維持階段的第14周血清尿酸≤6.0 mg/dl，則將此給藥方案延長至40周。如果在維持階段的第14周，血尿酸值＞6.0 mg/dl，則在維持階段的第18周開始調(diào)整劑量為80 mg/次（160 mg/d）持續(xù)到第40周。給藥26周后（劑量增加到160 mg/d的8周后），若血尿酸值＞6.0 mg/dl，在維持階段的第30周開始給藥100 mg/次（200 mg/d）。給藥38周后（劑量增加到200 mg/d的8周后），若血尿酸值＞6.0 mg/dl，維持階段的第42周給藥120 mg/次（240 mg/d），該劑量至多維持至第58周。如果在維持階段的第14周和第26周，血清尿酸≤6.0 mg/dl，即使隨后血清尿酸增多，也不再增加劑量。若受試者在第2，6，18，30，40周發(fā)生痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，可將給藥劑量時(shí)間段延長1周。給藥結(jié)束時(shí)，患者血清尿酸水平下降率見表2。受試者中，血清尿酸達(dá)到≤6.0 mg/dl的比率，在維持階段的第18周（給藥劑量增加前）是70%（110人中有77個(gè)），整個(gè)治療過程中是71.9%（121人中有87個(gè)）。

托匹司他主要的不良反應(yīng)是關(guān)節(jié)痛、頭痛、腎損傷、谷草轉(zhuǎn)氨酶/谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT/AST）增加和a1微球蛋白尿增加[8]。

抑制尿酸形成的除有XO抑制劑外，還有嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）抑制劑。它們對(duì)尿酸形成途徑的抑制作用部位見圖1。

表2 托匹司他長期給藥研究[9]

圖1 尿酸的形成途徑及酶抑制劑的作用部位

BioCryst公司研發(fā)的ulodesine（BCX4208）是嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）抑制劑。理論上，尿酸合成抑制劑的抑制作用越靠前，抑制尿酸合成的作用越強(qiáng)。別嘌醇和非布司他都是抑制尿酸合成過程中終端的酶，而ulodesine作用于嘌呤代謝途徑中黃嘌呤和次黃嘌呤的上游，以減少尿酸的生成[10]。ulodesine并不抑制細(xì)胞色素P450，也不是一般的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的抑制劑，它經(jīng)腎臟消除，在肝臟中不代謝。數(shù)據(jù)顯示ulodesine與痛風(fēng)患者常用藥物之間有很低的相互作用風(fēng)險(xiǎn)[11]。ulodesine的平行，雙盲，隨機(jī)試驗(yàn)以安慰劑作為對(duì)照組（最初受試者血清尿酸＞8.0 mg/dl）來證明其有效性（表3）[12]。沒有出現(xiàn)與治療有關(guān)的死亡，嚴(yán)重的不良事件是痔出血（40 mg/d ulodesine），不良反應(yīng)是腹瀉，頭痛，淋巴細(xì)胞數(shù)下降，腹部疼痛。ulodesine與別嘌醇聯(lián)合用藥有更好的效果，且顯示痛風(fēng)患者血漿黃嘌呤和次黃嘌呤濃度水平劑量依賴性降低[12]。

表3 ulodesine單獨(dú)用藥有效性及用藥22 d后血清尿酸水平改變絕對(duì)值[12]

2.3 促進(jìn)尿酸轉(zhuǎn)換成尿囊素的藥物

在動(dòng)物體內(nèi)，尿酸可以通過尿酸氧化酶氧化成易溶于水的尿囊素。后者是一種容易排泄的代謝物。但是人體內(nèi)缺少這種尿酸氧化酶，所以人為地補(bǔ)充這種酶，成為了促尿酸排泄、降血尿酸水平的新策略。拉布立酶（rasburicase）是由Sanofi Synthelabo公司研發(fā)的重組尿酸氧化酶，于2001 年6月在英國和德國首次上市，并于2002 年7 月經(jīng)美國FDA 批準(zhǔn)上市，用于治療和預(yù)防具有高危腫瘤溶解綜合征的血液惡性腫瘤病人的急性高尿酸血癥，尤其適用于化療引起的高尿酸血癥病人[12]。臨床研究表明，拉布立酶可快速降低血清中尿酸水平，而且能溶解痛風(fēng)石，效果優(yōu)于別嘌醇，更適用于不耐受常規(guī)療法的患者，但該藥價(jià)格昂貴，半衰期短（僅18 h），需要頻繁注射，并且容易引起超敏反應(yīng)和誘發(fā)高鐵血紅蛋白血癥，因此其在臨床的使用受到了一定的限制?，F(xiàn)在研究中催化尿酸氧化為尿囊素的pegloticase，盡管在Ⅰ期臨床研究中表現(xiàn)出潛在降尿酸作用，但是Ⅲ期研究中每兩周給藥一次組接受18個(gè)月治療后僅有47%的患者達(dá)到主要終點(diǎn)（sUA ＜6.0 mg/dl）；另外，使用拉布立酶出現(xiàn)頻繁的輸液反應(yīng)（兩周用藥一次組26%，對(duì)照組5%）。pegloticase不良反應(yīng)發(fā)生率高，包括嚴(yán)重的心血管事件，輸液反應(yīng)，免疫原反應(yīng)[13]。

3 展望

痛風(fēng)發(fā)病率逐年升高，而且發(fā)病年齡出現(xiàn)了低齡化，這可能與人們的飲食結(jié)構(gòu)變化密切相關(guān)。目前，市場上抗痛風(fēng)藥物雖然耐受性良好，但是品種少、不良反應(yīng)多，選擇受限。改變生活方式，少食用魚、蝦等高嘌呤食物，少飲啤酒可能將成為治療痛風(fēng)的新方法。流行病學(xué)研究顯示乳制品能降低尿酸水平和痛風(fēng)發(fā)作率，而且臨床試驗(yàn)也支持低脂乳制品促進(jìn)尿酸排泄。也許不久將來乳制品的提取物將成為治療痛風(fēng)和高尿酸血癥毒副作用最少、最有效的藥物[14]。

[1] 張?jiān)闯? 戶中丹, 楊兆文, 等. 治療痛風(fēng)新藥非布司他的臨床研究進(jìn)展[J]. 世界臨床藥物, 2014, 35(9): 519-521.

[2] 徐娜, 陳海生. 治療痛風(fēng)藥物研究進(jìn)展[J]. 藥學(xué)實(shí)踐雜志, 2013, 31(1): 14-18.

[3] Schlesinger N, Alten RE, Bardin T, et al. Canakinumab for acute gouty arthritis in patients with limited treatment options: results from two randomised multicentre, active-controlled, double-blind trials and their initial extensions[J]. Ann Rheum Dis., 2012, 71(11): 1839-1848.

[4] Schumacher HR Jr, Evans RR, Saag KG, et al. Rilonacept (interleukin-1Trap) for prevention of gout flares during initiation of uric acid-lowering therapy: results from a phase III randomized, double-blind, placebo-controlled, confirmatory efficacy study[J]. Arthritis Care Res (Hoboken), 2012, 64(10): 1462-1470.

[5] So A, De Smedt T, Revaz S, et al. A pilot study of IL-1 inhibition by anakinra in acute gout[J]. Arthritis Res Ther, 2007, 9(2):R28.

[6] Sundy J, Perez-Ruiz F, Krishnan E, et al. Efficacy and safety of lesinurad (rdea594), a novel uricosuric agent, given in combination with allopurinol in allopurinol-refractory gout patients: preliminary results from the randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 2b extension study [EB/OL]. [2015-05-20]. https://acr.confex.com/acr/2011/webprogram/ Paper23977.html.

[7] Truglio JJ, Theis K, Leimkühler S, et al. Crystal structures of the active and alloxanthine-inhibited forms of xanthine dehydrogenase from Rhodobacter capsulatus[J]. Structure, 2002, 10(1): 115-125.

[8] Okamoto K, Eger BT, Nishino T, et al. An extremely potent inhibitor of xanthine oxidoreductase. Crystal structure of the enzyme-inhibitor complex and mechanism of inhibition[J]. J Biol Chem, 2003, 278(3): 1848-1855.

[9] Report on the deliberation results[EB/OL]. (2013-05-08) [2015-04-21]. http://www.pmda.go.jp/files/000153624.pdf.

[10] Hollister AS, Becker M, TerkeltaubR, et al. BCX4208 shows synergistic reductions in serum uric acid in gout patients when combined with allopurinol[EB/OL]. [2015-04-21]. http://www.biocryst.com/PDFs/BCRX_BCX4208_Hollister_ EULAR_2011_Poster.pdf.

[11] BioCryst presents results from its bcx4208 gout program at the annual European congress of rheumatology[EB/OL]. [2015-04-21]. http://www.drugs.com/clinical_trials/biocrystpresents-results-bcx4208-gout-program-annual-europeancongress-rheumatology-13795.html.

[12] Fitz-Patrick D, Drummond W, Pappas J, et al. Effects of a purine nucleoside phosphorylase inhibitor, BCX4208, on the serum uric acid concentrations in patients with gout[EB/ OL]. [2015-04-21]. http://www.biocryst.com/PDFs/BCRX_ BCX4208_Fitz-Patrick_ACR_2010_Poster.pdf.

[13] Liu CY, Sims-McCallum RP, Schiffer CA. A single dose of rasburicase is sufficient for the treatment of hyperuricemia in patients receiving chemotherapy[J]. Leuk Res, 2005, 29(4): 463-465.

[14] Burns CM, Wortmann RL. Gout therapeutics: new drugs for an old disease[J]. Lancet, 2011, 377(9760): 165-177.

[15] Crittenden DB, Pillinger MH. New therapies for gout[J]. Annu Rev Med, 2013. 64: 325–337.

Advances in clinical research of anti-gout drug

ZHANG Li, GUO Yekun, ZHONG Jingfen*
（Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry, Shanghai 200437, China）

Gout is a common rheumatologic disorder and non-steroidal anti-inflammatory drugs and colchicine have been currently used for its treatment during its acute attack period. Although these drugs are generally effective, it may be contraindicated especially in patients with concomitant comorbidities while urate-lowering drugs can be used during other periods. In recent years, both xanthine oxidase (XOD) and purine nucleoside phosphorylase (PNP) inhibitors have become a hot topic of research in this field. This paper describes the mechanism of action of the interleukin-1 inhibitor (IL-1β inhibitors), lesinurad, XOD and PNP inhibitors, their clinical effects and adverse reactions.

XOD inhibitors; IL-1β inhibitors; lesinurad; PNP inhibitors

R971.1

A

1006-1533(2015)17-0019-04

鐘靜芬（1964-），女，研究員，從事心血管和神經(jīng)系統(tǒng)藥物研究。E-mail: zhongjingfen@aliyun. com

2015-04-21）