申利敏

蘭索拉唑預(yù)防長期非類固醇抗炎藥相關(guān)胃和十二指腸潰瘍的效果觀察

申利敏

目的觀察小劑量蘭索拉唑預(yù)防長期非類固醇抗炎藥（NSAID）致胃或十二指腸潰瘍的效果。方法研究采用前瞻、隨機對照方法，比較蘭索拉唑與雷尼替丁預(yù)防長期NSAID胃或十二指腸潰瘍的效果，患者隨機分為觀察組（蘭索拉唑組，366例）和對照組（雷尼替丁組，362例），觀察至少12個月。結(jié)果觀察組研究開始后91、181、361 d胃或十二指腸潰瘍累積發(fā)生率分別為3.3%、5.9%、12.7%；對照組分別為18.7%、28.5%、36.9%。觀察組潰瘍發(fā)生風(fēng)險顯著低于對照組（P＜0.0001），風(fēng)險比HR為0.2510（95%CI 0.1400-0.4499）。長期隨訪觀察小劑量蘭索拉唑安全性良好，腹瀉是最多見的不良反應(yīng)。結(jié)論蘭索拉唑?qū)τ诮邮荛L期NSAID治療的胃或十二指腸潰瘍病史患者降低潰瘍復(fù)發(fā)風(fēng)險優(yōu)于雷尼替丁。

消化性潰瘍；非類固醇抗炎藥；預(yù)防；蘭索拉唑；雷尼替丁

非類固醇抗炎藥（Non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）廣泛用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA），已知其可破壞胃黏膜屏障，降低對胃酸的抵抗力，從而引發(fā)胃或十二指腸潰瘍［1-2］。薈萃研究表明，NSAID使用者與未使用者相比其胃腸道（gastrointestinal，GI）不良事件發(fā)生高2.74倍，而在高危險患者這種風(fēng)險明顯增加，如年齡在60歲以上、先前有GI病史、同時使用激素等［1-3］。臨床指南建議，對于GI事件如出血等應(yīng)中止NSAID治療［4］。但是，NSAID使用者包括需要長期NSAID治療者如RA，這些患者中止治療可能使該病復(fù)發(fā)加重因而是不現(xiàn)實的。故對于需要長期使用NSAID治療的患者預(yù)防其相關(guān)GI事件是十分重要的。一些研究建議對于NSAID治療患者使用米索前列醇、質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPIs）、組織胺H2受體拮抗劑（histamine H2receptor antagonists，H2RAs）進行預(yù)防［3］。根據(jù)現(xiàn)有的證據(jù)，專家共識［4］建議以PPIs作為預(yù)防NSAID相關(guān)GI損傷的首選藥物。然而，到目前為止，小劑量蘭索拉唑預(yù)防NSAID誘發(fā)消化潰瘍的臨床研究較少。本研究的目的在于觀察小劑量蘭索拉唑預(yù)防長期非類固醇抗炎藥（NSAID）相關(guān)胃或十二指腸潰瘍的效果。

資料與方法

一、病例選擇

本研究得到醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會批準，所有患者知情同意。入選患者符合以下標準：長期使用NSAID藥物，經(jīng)內(nèi)鏡檢查證實先前有胃或十二指腸潰瘍史。排除標準：活動性上消化道出血、阿司匹林相關(guān)哮喘、NSAID過敏或其他過敏史、手術(shù)史或計劃手術(shù)治療、嚴重肝病或腎病史、重癥心功能不全、血液系統(tǒng)疾病、腫瘤。入選病例共728例，隨機分為觀察組366例，對照組362例，兩組一般資料見表1。

二、方法

觀察組給予蘭索拉唑（湖北華世通潛龍藥業(yè)有限公司，140312）15 mg每天1次，對照組給予雷尼替丁（上海云峰藥業(yè)有限公司，140806）150 mg每天2次。當(dāng)內(nèi)鏡診斷為潰瘍或改變使用NSAID藥物時終止。

結(jié)果

一、療效分析

胃或十二指腸潰瘍的累積數(shù)，至研究結(jié)束時觀察組為30/366（8.2%），對照組為92/362（25.4%），見表2。第91、181、361 d時潰瘍估計累積值觀察組分別為3.3%（95%CI 0.45～6.18）、5.9%（95%CI 1.87～9.83）、12.7%（95%CI 5.85～19.59），對照組分別為18.7%（95%CI 12.27～25.07），28.5%（95%CI 20.69～36.39）、36.9%（95%CI 27.51～46.35）（圖1）。相對于對照組來說，觀察組的HR為0.2510（95%CI 0.1400～0.4499），這意味著風(fēng)險降低74.9%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.0001）。

圖1　胃或十二指腸潰瘍累積發(fā)生率的Kaplan-Meier估計

對于次要終點（表2），發(fā)生胃或十二指腸潰瘍或出血的風(fēng)險觀察組顯著低于對照組（P＜0.0001）；同樣，治療無效率觀察組亦明顯低于對照組（P＜0.0001）。根據(jù)基礎(chǔ)變量確定的亞組其降低胃或十二指腸潰瘍風(fēng)險程度相似（表3）。

表1　兩組一般資料比較

表2　危險例數(shù)各亞型發(fā)生胃十二指腸潰瘍比較［n（%）］

表3　根據(jù)基礎(chǔ)變量確定亞組胃或十二指腸潰瘍危險因素分析

幽門螺桿菌陽性和陰性亞組分析顯示潰瘍風(fēng)險下降，HR分別為0.1798（95%CI 0.0740～0.4369；P＜0.0001）和0.3327（95%CI 0.1504～0.7361）；再則，經(jīng)基礎(chǔ)變量校正后HR估計為0.272（95%CI 0.146～0.504；P＜0.0001），見表4。分析潰瘍復(fù)發(fā)部位顯示，這些患者中26例（42.6%）潰瘍復(fù)發(fā)是在相同的部位。

表4　利用基礎(chǔ)變量進行多變量Cox回歸分析結(jié)果

根據(jù)改良Lanza計分評估GI損害，結(jié)果顯示由治療開始，觀察組趨向于改善，而對照組惡化，開始治療后6個月差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

二、不良事件

觀察組不良事件（表5）主要為腹瀉鼻咽炎，對照組則為反流性食管炎。共8例死亡：觀察組4例死于壞死性胰腺炎和心肌梗死，對照組4例死于胰腺癌和心力衰竭。

表5　兩組不良事件比較［n（%）］

討論

NSAID相關(guān)潰瘍危險因素包括高齡［1］、潰瘍或GI出血病史［3］以及使用抗凝血藥物［4］。本研究首次為臨床使用15 mg/ d蘭索拉唑預(yù)防NSAID相關(guān)潰瘍復(fù)發(fā)提供研究資料。NSAID對于環(huán)氧化物酶（cyclooxygenase，COX）抑制，降低前列腺素生成，通過破壞黏膜對胃酸的抵抗而誘發(fā)胃或十二指腸潰瘍。就此而言，蘭索拉唑和硫糖鋁這兩種藥物，增強十二指腸黏膜新生，使轉(zhuǎn)化生長因子α（transforming growth factor-α，TGF-α）水平及上皮生長因子受體（epidermal growth factor酌，EGF-酌）增加［5］。根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)，小劑量蘭索拉唑與雷尼替丁相比具有更強大的對抗NSAID相關(guān)潰瘍復(fù)發(fā)的作用。

鑒于目前臨床證實有效預(yù)防長期使用NSAID相關(guān)潰瘍的藥物不多，而且對于高危險患者采取安慰劑不符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)原則，故本研究采用蘭索拉唑和雷尼替丁作為治療，因為后者在臨床上治療和預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā)有效。另外，與其他長期臨床研究不同的是，本研究未采用頻繁的內(nèi)鏡檢查，目的是減少患者的痛苦和經(jīng)濟負擔(dān)。

研究結(jié)果顯示：觀察組研究開始后91、181、361 d胃或十二指腸潰瘍累積發(fā)生率分別為3.3%、5.9%、12.7%；對照組分別為18.7%、28.5%、36.9%。觀察組潰瘍發(fā)生風(fēng)險顯著低于對照組（P＜0.0001），風(fēng)險比為0.2510（95%CI 0.1400～0.4499）。長期隨訪觀察小劑量蘭索拉唑安全性能良好，鼻咽炎和腹瀉是最多見的不良反應(yīng)。研究結(jié)果提示：蘭索拉唑?qū)τ诮邮荛L期NSAID治療的胃或十二指腸潰瘍病史患者降低潰瘍復(fù)發(fā)風(fēng)險優(yōu)于雷尼替丁。

1 Thomson AB，Sauve MD，Kassam N，et al.Safety of the long-term use of proton pump inhibitors.World J Gastroenterol，2010，16（19）：2323-2330.

2 Vergara M，Catalán M，Gisbert JP，et al.Meta-analysis：role of Helicobacter pylori eradication in the prevention of peptic ulcer in NSAID users.Aliment Pharmacol Ther，2005，21（12）：1411-1418.

3 Fukase K，Kato M，Kikuchi S，et al.Effect of eradication of Helicobacter pylori on incidence of metachronous gastric carcinoma after endoscopic resection of early gastric cancer：an open-label，randomized controlled trial.Lancet，2008，372（9636）：392-397.

4 Park SH，Cho CS，Lee OY，et al.Comparison of prevention of NSAID-induced gastrointestinal complications by rebamipide and misoprostol：a randomized，multicenter，controlled trial-STORM study.J Clin Biochem Nutr，2007，40（2）：148-155.

5 Graham DY，Agrawal NM，Campbell DR，et al.Ulcer prevention in long-term users of nonsteroidal anti-inflammatory drugs：results of a double-blind，randomized，multicenter，active-and placebo-controlled study ofmisoprostol vs lansoprazole.Arch Intern Med，2002，162（2）：169-175.

（本文編輯：李明松）

10.3969/j.issn.1672-2159.2015.06.029

458030河南鶴壁市人民醫(yī)院消化科

三、結(jié)局觀察

主要終點為胃或十二指腸潰瘍復(fù)發(fā)。次要終點為胃和（或）十二指腸出血、或黏膜損害（改良Lanza計分）、出現(xiàn)GI癥狀，因治療無效而中止。

四、隨訪

內(nèi)鏡檢查每12周1次，6個月后每24個月1次。如果患者懷疑有與潰瘍相關(guān)癥狀和體征及GI出血指征時可隨時檢查。每4周檢查血壓、臨床實驗室檢查（生化、血液、尿液分析）、依從性檢查、不良事件。內(nèi)鏡證實潰瘍復(fù)發(fā)患者給予全量PPI治療至潰瘍愈合。

五、統(tǒng)計學(xué)分析

人口學(xué)特征和不良事件的組間比較采用字2檢驗或t檢驗，主要和次要終點估計采用Kaplan-Meier方法，組間比較采用秩和檢驗。所有分析采用SAS軟件包。取P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2015-03-25）