宋海玲

乙肝肝硬化肝功能失代償期不規(guī)范停用恩替卡韋復(fù)發(fā)后再次恩替卡韋治療的效果

宋海玲

目的探討乙肝肝硬化肝功能失代償期患者不規(guī)范停用恩替卡韋復(fù)發(fā)后再次恩替卡韋治療的臨床效果。方法選取2013年4月至2015年4月我院診治的乙肝肝硬化肝功能失代償期80例不規(guī)范停用恩替卡韋復(fù)發(fā)再用恩替卡韋患者設(shè)為觀察組，選擇同期入院治療的80例乙肝肝硬化肝功能失代償期患者不規(guī)范停用恩替卡韋復(fù)發(fā)不用恩替卡韋治療患者為對(duì)照組，比較兩組療效。結(jié)果兩組患者6周和12周生化學(xué)復(fù)常率差異不顯著（P＞0.05）；觀察組2周生化學(xué)復(fù)常率顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）；觀察組死亡率高于對(duì)照組（P＜0.05）；觀察組治療2周、6周以及12周HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率，顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）；觀察組12周HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率及HBsAg滴度較入院時(shí)下降50%的比例，顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）；觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為5.0%，顯著低于對(duì)照組的16.25%（P＜0.05）。結(jié)論乙肝肝硬化功能失代償期患者不規(guī)范停用恩替卡韋復(fù)發(fā)后再次恩替卡韋治療抗病毒療效顯著，安全性較高，值得推廣使用。

乙肝肝硬化；失代償期；恩替卡韋；臨床效果

【Abstract】Objective To investigate the efficacy of entecavir retreatment in decompensated hepatitis B cirrhotic patients with irregular discontinuation of entecavir.Methods From Apirl 2013 to April 2015，160 decompensated hepatitis B cirrhotic patients with recurrence due to irregular discontinuation of entecavir were assigned randomly into observation group and control group.The patients in observation group received conventional therapy plus entecavir，while the patients in control group received conventional therapy only. Results The biochemical recovery rate in the 6th and 12th week was not significantly different between two groups（P＞0.05）；the biochemical recovery rate in observation group at the 2nd week was significantly lower than in control group（P＜0.05）.The mortality rate in observation group was higher than in control group（P＜0.05）.HBV-DNA negative conversion rate in observation group at the 2nd，6th，and 12th week was significantly higher than control group（P＜0.05）.At the 12th week，the rate of HBeAg seroconversion and the ratio of HBsAg titer decreased by 50%compared with admission in observation group was significantly higher than control group（P＜0.05）.The incidence of adverse reactions in the observation group was 5%which was significantly lower than 16.25%in the control group（P＜0.05）.Conclusion Decompensated hepatitis B cirrhotic patients who discontinued entecavir irregularly and resulted in recurrence benefit from retreatment of entecavir.

【Key words】Decompensated hepatitis B cirrhosis；Entecavir；Clinical effect

乙肝肝硬化是臨床常見病之一，由慢性乙型病毒性肝炎發(fā)展而成?；颊甙l(fā)病過程中具有廣泛的肝細(xì)胞壞死、殘存細(xì)胞結(jié)節(jié)再生、結(jié)締組織增生等，從而造成肝小葉結(jié)構(gòu)發(fā)生破壞和假小葉的形成，肝臟開始變形、變硬，演變成為肝硬化。乙肝肝硬化肝功能失代償早期癥狀并不明顯，通常以恩替卡韋治療為主，該藥能有效抑制乙肝病毒DNA（HBV-DNA）的復(fù)制［1］。但是，部分患者長(zhǎng)期治療過程中因各種原因而私自停藥，使得乙肝肝硬化肝功能失代償期患者病情復(fù)發(fā)率較高。目前，臨床上對(duì)于乙肝肝硬化肝功能失代償期患者不規(guī)范停用恩替卡韋復(fù)發(fā)后再次使用恩替卡韋治療療效尚不完全知曉［2］。為探討此類患者再次恩替卡韋治療的臨床效果，選取我院診治的乙肝肝硬化肝功能失代償期80例不規(guī)范停用恩替卡韋復(fù)發(fā)患者資料進(jìn)行分析報(bào)告如下。

資料與方法

一、一般資料

選取2013年4月至2015年4月我院診治的乙肝肝硬化肝功能失代償期80例不規(guī)范停用恩替卡韋復(fù)發(fā)再用恩替卡韋患者設(shè)為觀察組，其中男67例，女13例，年齡為24.5～50.5歲，平均（35.7± 2.6）歲，ALT（82.6±76.3）U/L，ALB（29.5±3.2）g/L，TB（38.8±27.4）μmol/L，血清HBV-DNA（5.4± 1.0）；患者使用恩替卡韋抗病毒藥物治療1年以上，入選患者均符合乙型肝炎臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，入院時(shí)伴有轉(zhuǎn)氨酶增高。選擇同期入院治療的80例乙肝肝硬化肝功能失代償期患者停用恩替卡韋復(fù)發(fā)而不用此藥治療者為對(duì)照組，患者中男57例，女23例，年齡為（22.8～49.9）歲，平均年齡為（36.9±2.4）歲，ALT（122.9±94.1）U/L，ALB（29.2±2.7）g/L，TB（45.3± 23.7）μmol/L，血清HBV-DNA（5.1±1.3）。兩組患者年齡及病情比較差異不顯著（P＞0.05），具有可比性。

二、診斷及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.診斷標(biāo)準(zhǔn)

入選患者均符合《乙肝肝硬化功能失代償期患者防治指南》（2010年版）［3］以及2006年《肝衰竭診療指南》［4］中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，入選患者入院時(shí)HBVDNA均大于104copies/mL。

2.排除標(biāo)準(zhǔn)

①不符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②合并其他病毒感染引起的肝損傷；③藥物過敏或自身免疫性肝炎和遺傳代謝性肝炎；④嚴(yán)重系統(tǒng)疾病或精神疾病者。

三、治療方法

觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上于入院后第3天開始口服恩替卡韋（中美上海施貴寶制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20052237），每次口服0.5 mg，每天1次，連續(xù)服用48周。對(duì)照組僅予一般常規(guī)治療而不用恩替卡韋。在治療第2周、第6周以及第12周時(shí)監(jiān)測(cè)其肝功能、血糖、血脂、凝血功能、乙肝五項(xiàng)定量等指標(biāo)。觀察兩組患者病情變化以及病毒學(xué)應(yīng)答情況。治療時(shí)向患者宣傳抗病毒治療的必要性和重要性，治療過程中的注意事項(xiàng)以及治療時(shí)存在的風(fēng)險(xiǎn)［5］。

四、檢測(cè)方法

1.血生化檢測(cè)：采用日立7600型全自動(dòng)生化分析儀以及相關(guān)配套試劑進(jìn)行檢測(cè)。

2.凝血功能：采用日本Sys-mexCA1500型全自動(dòng)血凝儀對(duì)患者凝血功能進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)指標(biāo)包括PT、APTT、TT以及FIB，檢測(cè)試劑和質(zhì)控品均由希森美康醫(yī)用電子有限公司提供［6］。

3.乙肝五項(xiàng)定量檢測(cè)：均由雅培Axsym全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法，試劑由美國(guó)雅培公司提供［7］。

4.HBV-DNA檢測(cè)：熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)技術(shù)采用DA7600熒光定量PCR儀（中山大學(xué)達(dá)安公司提供），相關(guān)試劑均由中山大學(xué)達(dá)安公司提供，HBV-DNA定量＞1.0×103copies/mL診斷為陽性，反之為陰性。操作步驟必須嚴(yán)格遵循儀器和試劑有關(guān)步驟進(jìn)行［8］。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 18.0軟件處理，計(jì)數(shù)資料以%表示，采用字2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、兩組生化學(xué)復(fù)常率比較

兩組患者第6周和第12周生化學(xué)復(fù)常率差異不顯著（P＞0.05）；觀察組第2周生化學(xué)復(fù)常率，顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。觀察組死亡率顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），死亡患者中5例肝衰竭，1例其他，見表1。

表1　兩組生化學(xué)復(fù)常率比較［n（%）］

二、兩組不同時(shí)間段HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率

觀察組治療第2周、第6周以及第12周HBVDNA陰轉(zhuǎn)率顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），見表2。

表2　兩組治療不同時(shí)段HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率比較［n（%）］

三、兩組HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率及HBsAg滴度下降50%比例

觀察組第12周HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率及HB－sAg滴度較入院時(shí)下降50%的比例顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），見表3。

表3　兩組HBeAg及HBsAg改變情況比較［n（%）］

四、藥物安全性比較

對(duì)照組13例出現(xiàn)惡心、嘔吐、乏力等藥物不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為16.25%，而觀察組中4例出現(xiàn)輕度腹瀉，不良反應(yīng)發(fā)生率為5%，兩組差異顯著（P＜0.05）。

討論

在我國(guó)，乙型病毒性肝炎和丙型病毒性肝炎引起的肝硬化發(fā)生率較高，且多數(shù)患者演變?yōu)殚T脈性肝硬化?；颊甙l(fā)病早期臨床癥狀并不顯著，如果得不到及時(shí)、有效的治療將會(huì)逐漸演變?yōu)楦伟?］。目前，臨床上對(duì)于肝硬化尚缺乏理想的治療方案，傳統(tǒng)藥物以干擾素和核苷（酸）類似藥物為主。藥物治療雖然能夠改善患者癥狀，但是遠(yuǎn)期療效欠佳［10］。近年來，恩替卡韋在乙肝肝硬化肝功能失代償期患者中廣為使用，此藥能有效抑制HBV-DNA聚合酶的活性，從而能夠抑制HBV-DNA的復(fù)制。但是，對(duì)于經(jīng)濟(jì)條件相對(duì)或治療依從性較較差的患者出現(xiàn)不規(guī)范中斷治療率較高［11］。資料顯示，患者不規(guī)范停藥后乙肝復(fù)發(fā)率高達(dá)80%以上，并且停藥復(fù)發(fā)引起的肝損傷更加嚴(yán)重［12］。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，乙肝肝硬化肝功能失代償期患者在停止服用拉米夫定后病情再度出現(xiàn)復(fù)發(fā)，且5%患者出現(xiàn)早期肝衰竭［13］。近年來，恩替卡韋在不規(guī)范停藥復(fù)發(fā)后再使用者較多，且效果理想。本次研究中，兩組患者6周和12周生化學(xué)復(fù)常率差異不顯著（P＞0.05）；觀察組2周生化學(xué)復(fù)常率，顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）；觀察組死亡率高于對(duì)照組（P＜0.05）。替恩卡韋具有藥物作用強(qiáng)、多基因屏障、低耐藥率等優(yōu)點(diǎn)，并且國(guó)內(nèi)外相關(guān)部門已經(jīng)將替恩卡韋作為初治CHB患者的一線抗病毒藥物。替恩卡韋在治療過程中更容易獲得更高的病毒學(xué)應(yīng)答、生化學(xué)應(yīng)答以及組織學(xué)改善。但是，目前臨床上對(duì)于不規(guī)范停藥復(fù)發(fā)后使用恩替卡韋尚缺乏共識(shí)。理論上，乙肝肝硬化肝功能失代償期患者復(fù)發(fā)后繼續(xù)使用初治抗病毒單藥有提高藥物耐藥率的風(fēng)險(xiǎn)，聯(lián)合無交叉耐藥位點(diǎn)的核苷酸類似物則能夠獲得更低的耐藥率。但是，患者聯(lián)合用藥時(shí)藥物價(jià)格相對(duì)較高，基層醫(yī)院中推廣比較困難，患者藥物治療依從性也比較差。研究顯示，恩替卡韋停藥復(fù)發(fā)后患者再次服用恩替卡韋抗病毒治療能獲得較好的應(yīng)答［14］。本研究顯示，觀察組治療2周、第6周以及第12周HBV－DNA陰轉(zhuǎn)率，顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。

在本研究中，觀察組12周HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率及HBsAg滴度較入院時(shí)下降50%比例，顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），提示停用恩替卡韋復(fù)發(fā)患者再次使用恩替卡韋治療時(shí)，仍然能夠獲得良好的抗病毒效果，患者治療12周內(nèi)病毒學(xué)的應(yīng)答速度顯著高于初次使用恩替卡韋藥物患者。其原因是多方面的：①免疫學(xué)狀態(tài)；②抗病毒藥物效力。當(dāng)乙肝肝硬化肝功能失代償期患者用藥后，能夠使病毒得到有效的控制，從而使機(jī)體的細(xì)胞免疫獲得不同程度的恢復(fù)，并且對(duì)HBV抗原刺激反應(yīng)也會(huì)得到進(jìn)一步增加。此時(shí)，病毒增加速度也比較快，從而容易激發(fā)肝臟劇烈的免疫反應(yīng)。因此，患者停藥復(fù)發(fā)后在HBVDNA反彈過程中會(huì)經(jīng)歷一個(gè)更加強(qiáng)烈的免疫清除反應(yīng)，從而提高了機(jī)體的病毒學(xué)應(yīng)答率以及血清學(xué)轉(zhuǎn)換率［15］。

此外，患者用藥后對(duì)藥物的耐受性比較高，藥物不良反應(yīng)發(fā)生率相對(duì)較低。本研究中，觀察組4例出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.0%，顯著低于對(duì)照組13例出現(xiàn)輕度腹瀉，不良反應(yīng)發(fā)生率為16.25%（P＜0.05）。由此，恩替卡韋在治療時(shí)具有良好的安全性。臨床上，對(duì)患者用藥48周時(shí)進(jìn)行HBV-DNA仍為陽性患者進(jìn)行了基因耐藥位點(diǎn)檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果顯示，慢性乙肝患者不規(guī)范停藥復(fù)發(fā)后再次服用恩替卡韋者并沒有出現(xiàn)耐藥突變，表明恩替卡韋能夠作為高基因屏障藥物代表，藥物具有極低的耐藥率，適合基層醫(yī)院推廣使用。臨床上，對(duì)于經(jīng)濟(jì)條件允許的慢性乙肝患者應(yīng)該長(zhǎng)期服用恩替卡韋，避免不規(guī)范停藥對(duì)肝臟造成傷害。

綜上所述，乙肝肝硬化肝功能失代償期患者不規(guī)范停用恩替卡韋復(fù)發(fā)后再次恩替卡韋治療抗病毒療效顯著，安全性較高，值得推廣使用。

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（本文編輯：白嵐）

The efficacy of entecavir retreatment in decompensated hepatitis B cirrhotic patients with irregular discontinuation of entecavir

SONG Hai-ling.Department of medical，Infectious disease hospital of Panjin City，Liaoning Province 124000

10.3969/j.issn.1672-2159.2015.06.011

124000遼寧省盤錦市傳染病醫(yī)院醫(yī)務(wù)科

2015-09-14）