鄒三鵬，胡　剛，周金梅，李　玉，黃　浩，劉惠霞

鹽酸羥考酮控釋片聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛片對惡性腫瘤患者的治療效果研究

鄒三鵬，胡剛，周金梅，李玉，黃浩，劉惠霞

目的了解鹽酸羥考酮控釋片聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛片對惡性腫瘤患者的治療效果。方法選取2010年1月—2013年12月在廣東醫(yī)學院附屬惠東醫(yī)院接受住院治療的惡性腫瘤患者80例。根據(jù)治療方法，將其分為聯(lián)合治療組(n=41)和對照組(n=39)。對照組患者采用鹽酸羥考酮控釋片治療，聯(lián)合治療組采用鹽酸羥考酮控釋片與氟哌噻噸美利曲辛片聯(lián)合治療，治療時間均為10 d。記錄并比較兩組疼痛緩解效果、鹽酸羥考酮控釋片維持劑量、不良反應發(fā)生率，以及治療前后的數(shù)字評價量表(NRS)評分、抑郁和焦慮發(fā)生率。結果(1)兩組疼痛緩解效果比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。(2)兩組鹽酸羥考酮控釋片維持劑量比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。(3)治療前后，兩組間NRS評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05);治療后，兩組NRS評分與治療前比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。(4)治療前，兩組抑郁發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05);治療后，兩組抑郁發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。治療后，對照組抑郁發(fā)生率與治療前比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05);而聯(lián)合治療組與治療前比較，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。(5)治療前后，兩組焦慮發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。治療后，對照組焦慮發(fā)生率與治療前比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05);而聯(lián)合治療組與治療前比較，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。(6)兩組便秘發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。結論鹽酸羥考酮控釋片聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛片既能有效緩解惡性腫瘤患者的疼痛程度，又能改善其抑郁和焦慮情緒，且不良反應較少。

鹽酸羥考酮控釋片;氟哌噻噸美利曲辛片;腫瘤;治療結果

鄒三鵬，胡剛，周金梅，等.鹽酸羥考酮控釋片聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛片對惡性腫瘤患者的治療效果研究［J］．中國全科醫(yī)學，2015，18(28):3448－3451.［www.chinagp.net］

Zou SP，Hu G，Zhou JM，et al.Therapeutic effect of oxycodone hydrochloride controlled release tablet combined with flupentixol and melitracen tablets on patients with malignant tumor［J］．Chinese General Practice，2015，18(28):3448－3451.

疼痛是惡性腫瘤患者的常見癥狀，常為慢性疼痛。晚期惡性腫瘤患者的疼痛發(fā)生率為50%～60%，其中1/3為重度疼痛。難以緩解的疼痛常引發(fā)患者的不良情緒，如抑郁、焦慮、失眠等，嚴重影響患者的生活質(zhì)量［1］。鹽酸羥考酮控釋片既含有即釋成分又含有緩釋成分，可早期迅速釋放藥物并維持較長時間的血藥濃度，從而有效控制疼痛。氟哌噻噸美利曲辛片有助于改善惡性腫瘤患者的抑郁、焦慮等不良情緒。兩藥聯(lián)合應用可能會改善惡性腫瘤患者的生活質(zhì)量。目前，國內(nèi)對該兩種藥物聯(lián)合應用的研究較少，本研究對80例符合本研究納入及排除標準的惡性腫瘤患者進行研究，以觀察鹽酸羥考酮控釋片與氟哌噻噸美利曲辛片聯(lián)合應用對惡性腫瘤患者疼痛和抑郁、焦慮等不良情緒的治療效果。

1　對象與方法

1.1研究對象選取2010年1月—2013年12月在廣東醫(yī)學院附屬惠東醫(yī)院接受住院治療的惡性腫瘤患者80例。惡性腫瘤診斷標準:參照2002年國際抗癌聯(lián)盟提出的TNM分期，所有患者均經(jīng)病理組織學或細胞學確診為惡性腫瘤，臨床分期為Ⅲ、Ⅳ期。納入標準: (1)數(shù)字評價量表(NRS)評分≥4分［2－3］;(2)卡氏功能狀態(tài)(KPS)評分≥60分［2］;(3)預計生存期≥3個月。排除標準:(1)伴心、肺、肝、腎等嚴重疾病; (2)伴精神障礙。本研究通過醫(yī)院倫理委員會審核，所有患者均知情同意。根據(jù)治療方法，將80例患者采用單純隨機方法分為聯(lián)合治療組(n=41)和對照組(n=39)，兩組性別、平均年齡及TNM分期比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05，見表1)。

1.2研究方法采用查閱病歷的方法收集患者一般資料，包括性別、年齡、TNM分期及KPS評分等。記錄并比較兩組疼痛緩解效果、鹽酸羥考酮控釋片維持劑量、不良反應發(fā)生率，以及治療前后的NRS評分、抑郁和焦慮發(fā)生率。

表1　兩組一般資料比較Table 1Comparison of general data between the two groups

1.2.1治療方法聯(lián)合治療組采用鹽酸羥考酮控釋片與氟哌噻噸美利曲辛片聯(lián)合治療，對照組單純采用鹽酸羥考酮控釋片治療，治療時間均為10 d。氟哌噻噸美利曲辛片(丹麥靈北制藥有限公司，生產(chǎn)批號:2408001) 1片/次，2次/d。既往無阿片類藥物使用者，口服鹽酸羥考酮控釋片〔明蒂(中國)制藥有限公司，生產(chǎn)批號:177272〕，以10 mg/次開始，1次/12 h;既往有阿片類藥物使用者，以前24 h阿片類藥物總劑量增加10%～20%計算鹽酸羥考酮控釋片的每日總劑量，分2次口服，1次/12 h。每24 h進行一次NRS評分，出現(xiàn)爆發(fā)性疼痛時，皮下注射嗎啡注射液以控制疼痛。根據(jù)患者疼痛緩解程度和每日嗎啡滴定量，調(diào)整藥物維持劑量，以達到24～48 h內(nèi)NRS評分≤3分且爆發(fā)性疼痛＜3次［1］。

1.2.2NRS評分臨床上用于對患者疼痛程度進行評分，根據(jù)WHO疼痛分級標準，計分為0～10分，0分表示無痛，1～3分表示輕度疼痛(疼痛不影響睡眠)，4～6分表示中度疼痛，7～9分表示重度疼痛(不能入睡或睡眠中痛醒)，10分表示劇痛。評分由經(jīng)過培訓的兩名醫(yī)生進行，以交談的方式對患者疼痛程度進行評估，檢查結束后進行獨立評分，以平均分為最終得分。

1.2.3漢密爾頓抑郁量表(HRSD)評分、漢密爾頓焦慮量表(HAMA)評分［4］(1)HRSD是臨床上評價抑郁狀態(tài)時應用較為普遍的量表，共包含24個條目，每條目計分為0～4分，分別表示無癥狀、輕度、中度、重度、極重度?？偡郑?5分，表示嚴重抑郁;總分為21～35分，表示輕、中度抑郁;總分為8～20分，表示可能存在輕度抑郁;總分＜8分，表示無抑郁。(2) HAMA主要用于評價患者的焦慮癥狀嚴重程度，共包含14個條目，每條目計分為0～4分，分別表示無癥狀、癥狀較輕、癥狀中等(有肯定癥狀，但不影響生活和活動)、癥狀較重(有需處理的癥狀，或已經(jīng)影響生活和活動)、癥狀嚴重(癥狀極重，嚴重影響生活和活動)。總分＞29分，表示嚴重焦慮;總分為22～29分，表示有明顯焦慮;總分為15～21分，表示有焦慮;總分為7～14分，表示可能有焦慮;總分＜7分，表示無焦慮。評分均由經(jīng)過培訓的兩名醫(yī)生進行，以交談和觀察的方式對患者不良情緒進行評估，檢查結束后進行獨立評分，以平均分為最終得分。

1.3評價指標(1)疼痛緩解效果:根據(jù)WHO疼痛緩解效果評定標準，分為完全緩解(無痛)、部分緩解(疼痛較給藥前明顯緩解，睡眠基本不受干擾)、輕度緩解(疼痛較給藥前明顯緩解，但睡眠受干擾)及無效(疼痛較治療前無緩解)［4］;(2)鹽酸羥考酮控釋片維持劑量和NRS評分;(3)抑郁和焦慮發(fā)生率，以HRSD評分＞20分為存在抑郁癥狀，以HAMA評分＞14分為存在焦慮癥狀;(4)治療過程中的不良反應。

1.4統(tǒng)計學方法采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以(±s)表示，組間比較采用t檢驗;計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗;等級資料比較采用Wilcoxon秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結果

2.1兩組疼痛緩解效果比較兩組疼痛緩解效果比較，差異無統(tǒng)計學意義(u=－0.02，P＞0.05，見表2)。

表2　兩組疼痛緩解效果比較(例)Table 2Comparison of pain－relieving effect between the two groups

2.2兩組鹽酸羥考酮控釋片維持劑量和治療前后NRS評分比較(1)兩組均在48 h內(nèi)達到NRS評分≤3分、爆發(fā)性疼痛＜3次的狀態(tài)，對照組的鹽酸羥考酮控釋片維持劑量為(50.3±26.3)mg/d，聯(lián)合治療組的鹽酸羥考酮控釋片維持劑量為(43.9±20.1)mg/d。兩組藥物維持劑量比較，差異無統(tǒng)計學意義(t=－1.22，P＞0.05)。(2)治療前，對照組的NRS評分為(7.0 ±1.1)分，聯(lián)合治療組的NRS評分為(6.9±1.3)分，兩組NRS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義(t =－3.46，P＞0.05);治療后，對照組的NRS評分為(2.1±0.8)分，聯(lián)合治療組的NRS評分為(2.1 ±0.9)分，兩組NRS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義(t=－0.06，P＞0.05)。治療后，兩組NRS評分與治療前比較，差異均有統(tǒng)計學意義(t值分別為19.63和22.69，P＜0.05)。

2.3治療前后兩組抑郁和焦慮發(fā)生率比較(1)治療前，兩組抑郁發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05);治療后，兩組抑郁發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。治療后，對照組抑郁發(fā)生率與治療前比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05);而聯(lián)合治療組與治療前比較，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。(2)治療前后，兩組焦慮發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。治療后，對照組焦慮發(fā)生率與治療前比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05);而聯(lián)合治療組與治療前比較，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05，見表3)。

表3　治療前后兩組抑郁和焦慮發(fā)生率比較〔n(%)〕Table 3Comparison between the incidence of depression and anxiety between the two groups before and after treatment

2.4兩組不良反應發(fā)生率比較本研究中便秘為常見不良反應，對照組的便秘發(fā)生率為41.0%(16/39)，聯(lián)合治療組的便秘發(fā)生率為17.1%(7/41)，兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.60，P＜0.05)。另外，治療過程中有個別患者發(fā)生輕微惡心嘔吐、頭暈、口干及排尿困難等癥狀，但均可自行緩解，無需特殊處理;便秘患者口服通便藥后，癥狀緩解;兩組均未發(fā)生呼吸抑制癥狀。

3　討論

疼痛是中晚期惡性腫瘤患者最為常見的并發(fā)癥之一，尤其是中重度疼痛。有研究表明，中重度疼痛在惡性腫瘤患者中的發(fā)生率可達73.6%［5］。陳國良等［6］通過研究發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤患者的疼痛水平與其焦慮和抑郁水平存在正相關關系，提示疼痛與焦慮、抑郁間可能存在較為深刻的聯(lián)系，有針對性的心理干預可能有助于緩解患者的疼痛程度。張?zhí)煅嗟龋?］的研究顯示，伴疼痛惡性腫瘤患者的抑郁情緒發(fā)生率為71.0%。王紅等［8］對210例晚期惡性腫瘤患者進行研究，發(fā)現(xiàn)其焦慮發(fā)生率明顯高于中國常模。Vassend等［9］的研究顯示，疼痛與焦慮可以形成惡性循環(huán)，兩者可互為因果、互相促進。綜上所述，惡性腫瘤患者的焦慮和抑郁等不良情緒與疼痛關系密切，且不良情緒發(fā)生程度與疼痛程度呈正相關關系，疼痛越重，患者焦慮和抑郁越明顯。因此，控制惡性腫瘤患者的疼痛程度，同時給予其抗焦慮和抑郁治療，可進一步提高患者生活質(zhì)量，但目前國內(nèi)關于此類研究的報道較少。本研究以此為切入點，分析了鹽酸羥考酮控釋片與氟哌噻噸美利曲辛片聯(lián)合應用對中重度疼痛惡性腫瘤患者的臨床治療效果。

氟哌噻噸美利曲辛片是氟哌噻噸和美利曲辛的復合制劑，其中氟哌噻噸具有神經(jīng)阻滯作用，具有一定的抗抑郁效果，而美利曲辛的作用具有雙重性，在小劑量時具有興奮作用，兩者復合使用能更好地提高臨床抗焦慮和抗抑郁效果［10］。鹽酸羥考酮控釋片是類似嗎啡的一種強阿片類鎮(zhèn)痛藥，為μ受體特異性配體，伴有部分κ受體激動劑特性，沒有封頂效應。其生物利用度＞60%，比嗎啡更高，鎮(zhèn)痛效果為同等劑量嗎啡的1.5倍，是中重度疼痛的一線選擇［11］。

本研究結果顯示，鹽酸羥考酮控釋片在聯(lián)合治療組和對照組的疼痛緩解效果均較好，聯(lián)合治療組的維持劑量小于對照組，但兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義。這可能與聯(lián)合治療組患者服用的氟哌噻噸美利曲辛片改善了患者的抑郁和焦慮狀態(tài)，對鎮(zhèn)痛效果起到了一定的協(xié)同作用有關。本研究結果還顯示，治療后對照組的抑郁和焦慮發(fā)生率有所下降，但與治療前相比，差異無統(tǒng)計學意義。說明單純采用鹽酸羥考酮控釋片對患者的抑郁和焦慮情緒有一定緩解作用，但作用并不顯著，這與李穗暉等［12］的研究結果一致。治療后聯(lián)合治療組患者的抑郁和焦慮發(fā)生率均較治療前降低，提示鹽酸羥考酮控釋片與氟哌噻噸美利曲辛片聯(lián)合應用在有效緩解疼痛的同時，也能改善患者的焦慮和抑郁狀況，在客觀上提高了患者的生活質(zhì)量。便秘是阿片類藥物較常見的不良反應［13］，本研究結果顯示，聯(lián)合治療組的便秘發(fā)生率低于對照組，兩組中均有個別患者出現(xiàn)了輕微惡心嘔吐、頭暈、口干及排尿困難等癥狀，但無需特殊處理均可自行緩解。

綜上所述，鹽酸羥考酮控釋片與氟哌噻噸美利曲辛片聯(lián)合應用既能有效緩解惡性腫瘤患者的疼痛，又能改善其抑郁和焦慮等不良情緒，且不良反應較少，切實提高了患者的生活質(zhì)量。但本研究的樣本量較小、且觀察期較短，該結論仍需大樣本的長期觀察性研究證實。

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Therapeutic Effect of Oxycodone Hydrochloride Controlled Release Tablet Combined With Flupentixol and MelitracenTablets on Patients With Malignant Tumor

ZOU San－peng，HU Gang，ZHOU Jin－mei，et al.Department of Oncology，Affiliated Huidong Hospital of Guangdong Medical College，Huizhou 516300，China

Objective To observe the effect of oxycodone hydrochloride controlled release tablets combined with flupentixol and melitracen tablets on the treatment of patients with malignant tumor.MethodsWe enrolled 80 patients with malignant tumor who were admitted into the Affiliated Huidong Hospital of Guangdong Medical College from January 2010 to December 2013.According to treatment methods，the subjects were divided into two groups:combined treatment group(n=41) and control group(n=39).The control group was administrated with oxycodone hydrochloride controlled release tablets，and the combined treatment group was treated by oxycodone hydrochloride controlled release tablets combined with flupentixol and melitracen tablets.The treatment duration was 10 days for both groups.Record and comparison was made between the two groups in pain－relieving effect，the maintenance dose of oxycodone hydrochloride controlled release tablets，adverse reaction during treatment，NRS score before and after treatment，prevalence of depressive and prevalence of anxiety.Results(1)The two groups were not significantly different in pain－relieving effect(P＞0.05).(2)The two groups were not significantly different in the maintenance dose of oxycodone hydrochloride controlled release tablets(P＞0.05).(3)Before and after treatment，the two groups were not significantly different in NRS score(P＞0.05);after the treatment，the two groups had lower NRS scorethan that before treatment(P＜0.05).(4)Before treatment，the two groups were not significantly different in the prevalence of depression(P＞0.05);after treatment，the two groups were significantly different in the prevalence of depression(P＜0.05).After treatment，the prevalence of depression of control group was not significantly different from that after treatment(P＞0.05)，while the prevalence of depression of combined treatment group was significantly different from that before treatment (P＜0.05).(5)Before and after treatment，the two groups were not significantly different in the prevalence of anxiety(P＞0.05).After treatment，the prevalence rate of anxiety of control group was not significantly different from that before treatment (P＞0.05)，while the prevalence rate of anxiety of combined treatment group was significantly different from that before treatment(P＜0.05).(6)The two groups were not significantly different in the prevalence of constipation(P＜0.05)．ConclusionThe combined application of oxycodone hydrochloride controlled release tablets and flupentixol and melitracen tablets could effectively relieve the pain in patients with malignant tumor，ease depression and negative emotions and reduce adverse reaction.

Oxycodone hydrochloride controlled release tablet;Flupentixol and melitracen tablets;Neoplasms; Treatment outcome

R 739.9

A

10.3969/j.issn.1007－9572.2015.28.016

2015－05－20;

2015－08－22)

(本文編輯:王鳳微)

516300廣東省惠州市，廣東醫(yī)學院附屬惠東醫(yī)院腫瘤科(鄒三鵬，胡剛，周金梅，李玉，黃浩)，藥劑科(劉惠霞)

鄒三鵬，516300廣東省惠州市，廣東醫(yī)學院附屬惠東醫(yī)院腫瘤科;E－mail:zspdoctor@163.com