陳　靜，劉思詩，李秋玲，劉婧一，劉彩霞

·論著·

妊娠合并甲型H1N1流感危重癥患者的臨床特點及隨訪研究

陳靜，劉思詩，李秋玲，劉婧一，劉彩霞

目的了解妊娠合并甲型H1N1流感(甲流)危重癥患者的臨床特點，探討甲流對患者的長期影響。方法選取2009年11月—2010年2月中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院收治的妊娠合并甲流危重癥患者7例，收集其臨床資料，分析住院期間疾病嚴重程度及肺部影像特點，并在出院后1、5年進行門診隨訪，觀察臨床癥狀、胸部CT表現(xiàn)及肺功能指標變化情況。另外對存活新生兒進行臨床癥狀及生長發(fā)育測評隨訪。結果7例危重癥患者年齡為22～39歲，平均為27.3歲;孕周為22～38+6周，平均為32周;均選擇了剖宮產終止妊娠，其中死亡2例，存活5例。5例存活患者氣管插管時間為5～21 d，平均為13.6 d;住院時間為4～35 d，平均為19.4 d。5例存活患者隨訪1年后，有2例存在臨床慢性呼吸道癥狀，胸部CT異常3例，肺彌散功能異常5例，合并小氣道功能異常3例;隨訪5年后，仍有2例存在臨床慢性呼吸道癥狀，胸部CT異常3例，肺彌散功能異常5例，合并小氣道功能異常1例。3例存活新生兒孕周為34+2～35+1周，平均為34.5周;體質量為1 380～2 120 g，平均為1 881 g;未發(fā)現(xiàn)H1N1流感病毒感染;在隨訪1、5年中，生長發(fā)育與其他嬰幼兒無異。結論妊娠合并甲流危重癥患者出院1、5年后，胸部CT異常和肺功能障礙仍較為常見，應重視對此類患者的實驗室檢查以及長期隨訪。

妊娠;流感病毒A型，H1N1亞型;危重病;放射攝影術，胸部;呼吸功能試驗

陳靜，劉思詩，李秋玲，等.妊娠合并甲型H1N1流感危重癥患者的臨床特點及隨訪研究［J］．中國全科醫(yī)學，2015，18(28):3435－3438.［www.chinagp.net］

Chen J，Liu SS，Li QL，et al.Clinical features and follow－up study of critical patients with influenza A H1N1 during pregnancy［J］．Chinese General Practice，2015，18(28):3435－3438.

甲型H1N1流感(甲流)是一種急性呼吸道傳染病，孕婦作為甲流的極易感人群，在甲流患者中占有較大比例，其中部分患者出現(xiàn)重癥肺炎、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，是導致患者病情惡化和死亡的主要原因［1］。甲流不同于其他普通流感，其導致的呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥，在患者恢復后常會遺留不同程度的肺部結構病變，影響患者呼吸功能，對患者的健康和生活質量造成不利影響［2－3］。目前妊娠合并甲流危重癥患者恢復期及長期預后的具體情況尚不清楚。為此，本研究對妊娠合并甲流危重癥患者進行為期1、5年的隨訪，探討其恢復后的臨床癥狀、體征、胸部影像學檢查以及肺功能情況等，以期為今后妊娠合并甲流患者的診斷、治療以及康復提供有益的資料。

1　對象與方法

1.1研究對象選取2009年11月—2010年2月中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院收治的妊娠合并甲流危重癥患者7例，均符合原衛(wèi)生部《甲型H1N1流感診療方案(2009年第3版)》［4］中的診斷標準，并排除慢性呼吸系統(tǒng)疾病、慢性心臟疾病和神經(jīng)精神疾病者。本研究經(jīng)過倫理委員會審批，患者均自愿參加并簽署知情同意書。

1.2研究方法收集7例危重癥患者的臨床資料，分析住院期間疾病嚴重程度及肺部影像學特點，并在出院后1、5年進行門診隨訪，觀察臨床癥狀、胸部CT表現(xiàn)及肺功能指標變化情況。另外對存活新生兒進行臨床癥狀及生長發(fā)育測評隨訪。

1.2.1臨床評價采集患者出院后1、5年的呼吸道癥狀(咳嗽、咳痰或喘息等)及胸部CT、肺功能檢查等資料。

1.2.2胸部CT掃描采用Philips Brilliance 40和PhilipsMx8000 IDT掃描儀進行CT掃描，從肺尖連續(xù)掃描至肺底，仰臥位吸氣后屏氣掃描。圖像均在工作站觀察，由指定具有胸部影像學閱片經(jīng)驗的醫(yī)師專門分析，觀察各種征象及復查影像學變化情況。

1.2.3肺功能檢測采用美國麥加菲肺功能儀進行肺功能測定，檢查患者出院后1、5年的肺功能情況。肺功能指標包括常規(guī)肺通氣指標:最大肺活量(VCmax)、用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼氣量(FEV1)、第1秒用力呼氣量/用力肺活量(FEV1/FVC)、最大呼氣中期流速(MMEF75/25)、呼氣峰值流速(PEF)等;肺彌散功能指標:肺一氧化碳彌散量(TLCO SB)、每升肺泡通氣量之一氧化碳彌散量(TLCO/VA)等。MMEF75/25以及PEF常作為評估小氣道功能的指標。肺功能各項檢測結果均以各指標的測定值/預測值的百分比表示，其中測定值/預測值＞80%為正常，60%～ 80%為輕度異常，40%～59%為中度異常，＜40%為重度異常。

1.2.4Apgar評分即阿普加評分，是評估新生兒娩出后呼吸、循環(huán)、生理反應及肌張力等臨床狀況的指標。目前在我國Apgar評分是普遍采用的評估新生兒是否有窒息的診斷標準，可使用新生兒Apgar評分來判定新生兒有無窒息和窒息的嚴重程度，其中出生后1 min評分反映了新生兒在宮內的情況。評分標準:8～10分為正常，4～7分為輕度窒息，0～3分為重度窒息［5］。

1.3統(tǒng)計學方法采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進行描述性統(tǒng)計學分析。

2　結果

2.17例妊娠合并甲流危重癥患者的臨床特點2009年11月—2010年2月，該院收治了18例確診為甲流的孕婦，占該院同期確診的生育年齡(20～40歲)甲流女性患者30.0%(18/60)，其中危重癥患者7例，均并發(fā)ARDS，并采用機械通氣輔助呼吸，占同期危重癥患者18.9%(7/37)，占全部采用機械通氣輔助呼吸的甲流患者41.2%(7/17)。7例危重癥患者年齡為22～39歲，平均為27.3歲;孕周為22～38+6周，平均為32周;妊娠中期2例，妊娠晚期5例;入院時均存在明顯發(fā)熱以及咳嗽咳痰癥狀;均合并重度肺炎及ARDS，進行機械輔助通氣;均選擇了剖宮產終止妊娠，其中胎死宮內3例，流產兒放棄搶救1例，新生兒存活3例;母體死亡2例，存活5例(見表1)。3例存活新生兒孕周為34+2～35+1周，平均為34.5周;體質量為1 380～2 120 g，平均為1 881 g。5例存活患者氣管插管時間為5～21 d，平均為13.6 d;住院時間為4～35 d，平均為19.4 d(見表1)。

表1　7例妊娠合并甲流重癥患者的臨床特點Table 1Clinical characteristics of the 7 cases of critical patients with influenza A H1N1 during pregnancy

2.2隨訪結果

2.2.1臨床癥狀及病情發(fā)展5例存活患者隨訪1、5年后，均有3例無明顯臨床癥狀;而有2例(病例1、4)持續(xù)存在咳嗽、喘息等慢性呼吸道癥狀，日常生活不受限。所有患者的脈搏血氧飽和度均在95.0%以上，均未發(fā)現(xiàn)異常肺部體征。2例患者(病例2、5)在出院2年后再次妊娠，足月剖宮產分娩健康新生兒，其中病例5在妊娠4個月時再次合并咳嗽、發(fā)熱等普通流感癥狀，肺部CT提示雙肺多發(fā)炎性病變，雙側胸腔積液，經(jīng)抗感染抗病毒對癥治療一周后好轉。

2.2.2胸部CT表現(xiàn)患者急性期肺部均為多發(fā)滲出性炎性表現(xiàn)，胸部CT中典型的表現(xiàn)為磨玻璃樣陰影以及實變影(見圖1、圖2)。其中2例合并胸腔積液，其余病例均未見空洞或空腔，未見氣胸等。5例存活患者隨訪1年后，胸部CT異常3例(病例1、4、5)，均表現(xiàn)為雙肺散在慢性炎癥，呈纖維化條索樣改變(見圖3);隨訪5年后，胸部CT異常仍為3例(病例1、4、5)，同樣呈纖維化條索樣改變(見圖4)。所有病例無合并肺氣腫、支氣管擴張，未見胸膜肥厚、氣胸等。

2.2.3肺功能情況5例存活患者隨訪1年后均存在肺彌散功能輕度減退，其中合并小氣道功能減退3例(病例1、2、4);隨訪5年后仍均存在肺彌散功能輕度減退，其中合并小氣道功能減退1例(病例2)，兩次隨訪均未合并其他肺通氣及換氣功能異常。兩次隨訪肺功能檢測結果見表2。

2.2.4嬰幼兒情況3例存活新生兒，均為早產兒，1 min Apgar評分均為9～10分，無新生兒窒息表現(xiàn)。術后新生兒甲流核酸檢測均為陰性，未出現(xiàn)宮內感染。隨訪1、5年后，嬰幼兒生長發(fā)育與同齡兒無異。

3　討論

甲流是一種由A(H1N1)流感病毒引起的新型呼吸道傳染病，大多數(shù)表現(xiàn)為輕癥病例，肥胖患者合并基礎疾病及妊娠患者易發(fā)展為危重癥病例，而妊娠女性感染甲流病毒后更易出現(xiàn)重癥及相應的并發(fā)癥［6］。2009年11月—2010年2月，中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院收治了18例確診為甲流的孕婦，占該院同期確診的生育年齡甲流女性患者30.0%，其中危重癥患者7例，均并發(fā)ARDS，并采用機械通氣輔助呼吸，占同期危重癥患者18.9%，占全部采用機械通氣輔助呼吸的甲流患者41.2%。7例危重癥患者中，5例為妊娠晚期病例，平均孕周為32周，孕婦一旦感染甲流病毒后病情危重，妊娠晚期甚至需要進入ICU并采用機械通氣輔助呼吸。有研究顯示，孕婦的年齡以及妊娠晚期感染與甲流的風險相關［7］;有學者認為，妊娠期合并肺炎病程較非妊娠期增加3倍，嚴重程度增加9倍，更高比例患者需要機械通氣輔助呼吸［8］。

新型甲流部分患者可以引起病毒性肺炎及ARDS，而妊娠合并甲流更增加了ARDS的發(fā)生率，甲流重癥肺炎死亡患者的肺組織病理表現(xiàn)為水腫、透明膜形成、炎癥和纖維化，部分可以見到血栓栓塞，符合ARDS的基本病理特征［9］。本研究共有7例危重癥患者，2例經(jīng)搶救無效死亡，死亡原因均為重癥肺炎及ARDS，其中1例合并多器官功能衰竭。

圖1　病例1急性期胸部CT檢查Figure 1Chest CT scan in acute stage of Case 1

圖2　病例4急性期胸部CT檢查Figure 2Chest CT scan at acute stage of Case 4

圖3　病例4隨訪1年后胸部CT檢查Figure 3Chest CT scan during 1－year follow－up of Case 4

圖4　病例4隨訪5年后胸部CT檢查Figure 4Chest CT scan during 5－year follow－up of Case 4

表2　5例存活患者隨訪1、5年后肺功能檢測結果(±s，%)Table 2Results of pulmonary function test of 5 surviving patients during 1－year and 5－year follow－up

表2　5例存活患者隨訪1、5年后肺功能檢測結果(±s，%)Table 2Results of pulmonary function test of 5 surviving patients during 1－year and 5－year follow－up

注:VCmax=最大肺活量;FVC=用力肺活量;FEV1=第1秒用力呼氣量;FEV1/FVC=第1秒用力呼氣量/用力肺活量;MMEF75/25=最大呼氣中期流速;PEF=呼氣峰值流速;TLCO SB=肺一氧化碳彌散量;TLCO/VA=每升肺泡通氣量之一氧化碳彌散量

隨訪時間VCmaxFVCFEV1FEV1/FVC MMEF75/25PEFTLCO SBTLCO/VA 1年92.38±7.3491.58±7.0487.35±24.3095.98±8.4676.05±26.5671.00±25.5160.13±9.7378.00 6.83 ±5.21 5年91.90±4.1890.48±3.6290.18±4.08101.30±2.3985.58±7.1686.58±12.9067.70±2.4578.83±

ARDS存活患者的長期隨訪顯示，胸部高分辨CT表現(xiàn)為不同程度的網(wǎng)格樣密度影，并且存在一定程度的肺功能障礙［10］。甲流導致的病毒性肺炎急性期高分辨CT表現(xiàn)為不同程度的磨玻璃樣影或實變影，以雙肺或多葉更為常見，少數(shù)病例有少量胸腔積液，多葉病變和周圍肺野病變的病情較為嚴重，且需要機械通氣的比例較高［11］。本研究妊娠合并甲流危重病例均為需要機械通氣的ARDS，急性期胸部CT上表現(xiàn)雙肺多葉的大片磨玻璃樣和實變影，病變主要分布在雙側中下肺，以支氣管周圍最為密集，其中2例合并胸腔積液。隨訪1年后仍有3例患者胸部CT存在異常，主要表現(xiàn)為纖維化條索樣改變，未合并胸腔積液、肺氣腫、支氣管擴張，未見胸膜肥厚及氣胸等。隨訪5年后胸部CT表現(xiàn)與隨訪1年后無差異，說明妊娠合并甲流的危重癥患者恢復1年后的結果更重要，5年后仍可殘存不同程度的肺纖維化，而且這種異常很可能是終身性質的，但這需要更長時間的研究隨訪才可以證實。

ARDS患者恢復期肺功能異常主要表現(xiàn)為彌散功能下降和限制性通氣障礙改變。本研究發(fā)現(xiàn)妊娠合并甲流危重癥5例存活患者恢復1年后，均遺留肺功能異常改變，5例均表現(xiàn)為肺彌散功能輕度減退，其中小氣道阻塞功能障礙者為3例，無合并其他肺通氣及換氣功能障礙。妊娠甲流康復期患者，肺彌散功能障礙與上述ARDS相關研究類似，但出現(xiàn)彌散功能障礙及小氣道功能障礙的比例較高，這有可能與慢性肺泡損傷及壞死性支氣管炎等病理改變有關［12］。本研究中2例患者出院后5年仍有咳嗽、喘息等慢性呼吸道癥狀，日常生活不受限，這基本上與肺功能檢測結果一致，肺功能異常指標越多，臨床癥狀越明顯。本研究出院后5年再次復查肺功能指標發(fā)現(xiàn)，肺彌散功能指標未見明顯好轉，仍存在彌散功能障礙，而肺通氣功能障礙者好轉2例，僅有1例存在明顯小氣道功能異常，可見妊娠合并甲流患者，隨著康復時間的延長，肺功能尤其肺通氣功能指標是趨于好轉的，但肺彌散功能恢復時間比較漫長，最終能否恢復至正常，還需要更長時間的隨訪研究。

本研究病例中，新生兒存活3例，無新生兒窒息表現(xiàn)。術后送檢新生兒甲流核酸檢測陰性，提示妊娠晚期感染甲流，胎兒被感染可能性較小。國外有報道妊娠合并甲流婦女的13例新生兒均未發(fā)現(xiàn)流感證據(jù)［13］。本研究隨訪5年后，嬰幼兒生長發(fā)育與同齡兒無異，可見妊娠晚期感染甲流后，對新生兒未造成明顯影響。但妊娠早、中期婦女感染后對胎兒的影響，尚需進一步觀察。

本研究中，僅對患者預后的臨床癥狀、體征、相關輔助檢查等情況進行了初步探討，但實際上影響患者預后的因素較多，比如年齡、肥胖、住院時間、機械通氣時間以及心功能等，部分患者因經(jīng)濟條件所限或未能重視體質恢復性鍛煉可能也是其中影響因素?？傊?，部分妊娠合并甲流的危重癥患者出院后遺留呼吸道癥狀，肺功能異常比較常見。因此，應加強對此類患者出院后的觀察，對有相關癥狀者進行相應的監(jiān)測和隨訪，指導患者進行康復和必要的治療，從而提高患者的生活質量。

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Clinical Features and Follow－up Study of Critical Patients With Influenza A H1N1 During Pregnancy

CHEN Jing，LIU Si－shi，LI Qiu－ling，et al.Department of Obstetrics and Gynecology，Shengjing Hospital of China Medical University，Shenyang 110004，China

Objective To investigate the clinical features of critically ill patients with influenza A H1N1 during pregnancy and long－term influence of influenza A H1N1 on gestational patients.MethodsWe enrolled 7 patients with influenza A H1N1 during pregnancy who were admitted into Shengjing Hospital of China Medical University from December 2009 to February 2010.Clinical data were collected，and the severity of illness and lung imaging characteristics during hospitalization were analyzed.Outpatient follow－up visits were conducted in 1 year and 5 years after discharge，during which clinical symptoms，chest CT manifestations and changes of pulmonary indicators were observed.We also examined the clinical symptoms，growth and development of surviving newborns.ResultsThe 7 patients aged from 22 to 39 years old，with an average age of 27.3;their number of gestational weeks were 22～38+6，averagely 32;all the 7 patients chose caesarean section to end gestation，among which 2 patients died and 5 patients survived.The intubation time of the 5 surviving patients was 5～21 d，averagely 13.6 d;the length of hospitalization was 4～35 d，averagely 19.4 d.One year after discharge，among the 5 surviving patients，2 patients had chronic respiratory symptoms，3 patients had abnormity in chest CT，5 patients had abnormality of diffuse pulmonary function，and 3 patients had the complication of small airway dysfunction;five years after discharge，among the 5 surviving patients，2 patients had chronic respiratory symptoms，3 patients had abnormity in chest CT，5 patients had abnormality of diffuse pulmonary function，and 1 patients had the complication of small airway dysfunction.For the 3 surviving newborns，the number of gestational weeks of was 34+2～35+1，averagely 34.5;their body mass ranged from 1 380 g to 2 120 g，averagely 1 881 g;no influenza A H1N1 was noted;and no differences were detected in the growth and development during 1－year and 5－year follow－up visits，compared with other infants.ConclusionIn 1 year and 5 years after the discharge of critical patients with influenza A H1N1 during pregnancy，abnormality in chest CT and pulmonary dysfunction are common，thus clinical examination and long－term follow－up on the patients should be attached importance.

Pregnancy;Influenza A virus，H1N1 subtype;Critical illness;Radiography，thoracic;Respiratory function tests

R 714.12

A

10.3969/j.issn.1007－9572.2015.28.013

2015－06－14;

2015－08－13)

(本文編輯:崔沙沙)

遼寧省醫(yī)學高峰工程建設項目——妊娠期甲型H1N1流感病毒感染危重癥救治臨床與基礎研究

110004遼寧省沈陽市，中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院婦產科

劉彩霞，110004遼寧省沈陽市，中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院婦產科;E－mail:liucx@sj－h(huán)ospital.org