李榮區(qū)騰飛 巫碧佳 李永鴻（廣東省佛山市第二人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 佛山 528000）

不同劑量阿托伐他汀聯(lián)合阿司匹林
治療無癥狀性腦梗死的療效及安全性分析*

李榮**區(qū)騰飛 巫碧佳 李永鴻
（廣東省佛山市第二人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 佛山 528000）

目的：探討不同劑量阿托伐他汀聯(lián)合阿司匹林治療無癥狀性腦梗死的療效及安全性。方法：選取我院2013年7月至2014年7月收治的無癥狀性腦梗死患者128例，隨機分為聯(lián)合用藥組（n=98）和對照組（n=30），對照組口服阿司匹林100 mg/d，聯(lián)合用藥組在對照組的基礎上加用阿托伐他汀，按其阿托伐他汀劑量不同分為A組32例（10 mg/d）、B組34例（20 mg/d）和C組32例（30 mg/d）3個亞組。治療14 d后檢查患者的血脂情況、血小板凝集功能和不良反應，0.5年后超聲檢測患者的斑塊數(shù)量及穩(wěn)定性。結果：用藥前，組間血脂情況（CHOL、TG、LDL）、血小板凝集功能（CD62p、PAC-1、ET-1）、斑塊數(shù)量和不穩(wěn)定率比較差異無統(tǒng)計學意義；用藥后，除HDL指標外，聯(lián)合用藥組患者上述指標均明顯低于對照組（P＜0.05），且隨著阿托伐他汀劑量的增加，上述指標逐漸減少；聯(lián)合用藥組患者HDL指標均明顯高于對照組（P＜0.05），且隨著阿托伐他汀劑量的增加，HDL逐漸增加（P＜0.05）；組間藥物不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義。結論：阿托伐他汀聯(lián)合阿司匹林治療無癥狀性腦梗死的療效滿意，安全性高，且隨著阿托伐他汀劑量的增加，血脂情況、血小板凝集功能和斑塊穩(wěn)定性呈逐漸改善趨勢。

阿托伐他汀 阿司匹林 腦梗死 療效 不良反應

急性腦梗死致殘率和死亡率均較高，嚴重威脅患者的身心健康。他汀類藥物是新型調(diào)脂藥物，其具有廣泛的生物學效應，具有穩(wěn)定動脈粥樣硬化性斑塊，改善血管內(nèi)皮功能，減輕組織再灌注損傷和炎癥反應程度[1]。本研究旨在探討不同劑量阿托伐他汀聯(lián)合阿司匹林治療無癥狀性腦梗死的臨床療效和安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取我院2013年7月至2014年7月收治的無癥狀性腦梗死患者128例，納入標準：全部患者均符合無癥狀性腦梗死的診斷標準[2]，經(jīng)頭顱CT或MRI證實，簽署知情同意書并按時服藥患者納入研究；排除標準：意識障礙，同時服用其他調(diào)脂藥物，合并嚴重并發(fā)癥，對他汀類、阿司匹林藥物過敏，治療途中脫失者。

采用隨機數(shù)字表法將患者隨機分為聯(lián)合用藥組（n=98）和對照組（n=30）。按不同劑量阿托伐他汀將聯(lián)合用藥組分為3個亞組：A組32例，其中男20例，女12例，年齡48~84歲，平均年齡（62.14±5.47）歲，平均病程（3.25±1.02）d，合并糖尿病4例，高血壓20例，冠心病6例；B組34例，男20例，女14例，年齡48~85歲，平均年齡（63.01±5.66）歲，平均病程（3.11±0.95）d，合并糖尿病5例，高血壓21例，冠心病7例；C組32例，男18例，女14例，年齡47~86歲，平均年齡（63.01±5.24）歲，平均病程（3.33±1.12）d，合并糖尿病5例，高血壓22例，冠心病4例。對照組：30例，男22例，女8例，年齡45~85歲，平均年齡（63.64±5.02）歲，平均病程（3.14±1.11）d，合并糖尿病6例，高血壓17例，冠心病5例。組間患者在性別、年齡、病程和基礎疾病等一般資料間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法

對照組口服阿司匹林（商品名：拜阿司匹靈，國藥準字J20080078，規(guī)格：100 mg×30片）100 mg/d，聯(lián)合用藥組在對照組的基礎上加用阿托伐他?。ㄉ唐访毫⑵胀?，國藥準字H20051407，規(guī)格：10 mg×7片），A、 B、C組患者分別口服阿托伐他汀10、20、30 mg/d。

1.2.2 檢測方法

1） 治療前和治療14 d后檢查患者的血脂指標：膽固醇（cholesterol，CHOL）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）和高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）；血小板凝集功能指標：血清血小板膜表面P選擇素（CD62p）、血清血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復合物單克隆抗體（PAC-1）、血漿內(nèi)皮素-1（ET-1）。清晨空腹采集肘靜脈血液標本3 ml，注入含3.8%枸櫞酸鈉0.2 ml的抗凝試管中，采集標本1 h內(nèi)采用3000 r/min離心操作10 min，采集血清或血漿放置于EP管中，-30℃下低溫保存，1周內(nèi)檢查，采用全自動生化儀放射免疫法檢查血脂指標，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗方法檢測血清CD62p、PAC-1，采用免疫比濁法測定ET-1。

2） 治療前和治療半年后采用超聲檢查斑塊數(shù)量及穩(wěn)定性，采用美國GE ViVid7彩色多普勒超聲診斷儀器常規(guī)測定頸總動脈、頸內(nèi)動脈血管壁內(nèi)膜有無斑塊形成、數(shù)量和穩(wěn)定性。強回聲即為穩(wěn)定性斑塊，低回聲和不均勻回聲即為不穩(wěn)定斑塊，計算板塊不穩(wěn)定率。

1.3 觀察指標

組間比較血脂指標、血小板集聚功能指標、板塊不穩(wěn)定率和不良反應率的差異。

1.4 統(tǒng)計學處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件進行分析，多組間的計量資料采用單因素方差分析，進一步組間比較采用q檢驗，計量資料采用（±s）表示，多組間的計數(shù)資料采用χ2檢驗， P＜0.05提示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 組間用藥14 d后血脂情況比較

用藥前，組間CHOL、TG、LDL和HDL比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。用藥后，聯(lián)合用藥組患者CHOL、TG和LDL均明顯低于對照組（P＜0.05），C組上述指標明顯低于A、B組，B組上述指標均明顯低于A組（P＜0.05）；聯(lián)合用藥組患者HDL明顯高于對照組（P＜0.05），且C組明顯高于A、B組，B組明顯高于A組（P＜0.05，表1）。

表1 組間用藥14 d后血脂情況比較（±s）

表1 組間用藥14 d后血脂情況比較（±s）

組別例數(shù)CHOL（mmol/L）TG（mmol/L）LDL(mmol/L)HDL(mmol/L)用藥前用藥后用藥前用藥后用藥前用藥后用藥前用藥后A組326.1±1.44.9±1.32.8±1.12.3±0.83.6±1.03.1±1.10.8±0.21.2±0.5 B組345.8±1.24.2±1.23.0±1.21.7±0.73.7±1.12.6±0.80.9±0.21.6±0.5 C組325.9±1.13.6±0.92.9±1.11.4±0.63.6±0.92.1±0.50.8±0.22.0±0.6對照組306.0±1.25.6±1.42.9±1.22.6±1.03.8±1.23.5±0.80.8±0.30.9±0.3 F 1.0364.9841.6846.1451.4827.8471.9236.842 P＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2.2 組間用藥14 d后血小板凝集功能比較

用藥前，組間CD62p、PAC-1、ET-1比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；，用藥后，聯(lián)合用藥組患者上述指標均明顯低于對照組（P＜0.05），C組上述指標明顯低于A、B組，B組上述指標均明顯低于A組（P＜ 0.05，表2）。

2.3 組間用藥0.5年后斑塊數(shù)量及穩(wěn)定性比較

表2 組間用藥14 d后血小板凝集功能比較（±s）

表2 組間用藥14 d后血小板凝集功能比較（±s）

組別例數(shù)CD62p（%）ET-1（ng/L）PAC-1（%）用藥前用藥后用藥前用藥后用藥前用藥后A組327.4±1.15.4±0.5108.3±7.661.1±6.111.3±3.27.4±2.1 B組347.3±1.24.8±0.5107.9±6.854.3±5.410.8±3.46.1±1.3 C組327.5±1.33.5±0.4108.5±5.441.8±4.211.2±2.85.4±1.1對照組307.3±1.16.7±0.6108.2±4.975.4±6.510.9±4.19.2±3.1 F 1.0214.1561.1314.2511.0344.031 P＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

用藥前，組間斑塊數(shù)量和不穩(wěn)定率比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；用藥后，聯(lián)合用藥組患者上述指標均明顯低于對照組（P＜0.05），C組上述指標明顯低于A、 B組，B組上述指標均明顯低于A組（P＜0.05，表3）。

表3 組間用藥0.5年后斑塊數(shù)量及穩(wěn)定性比較

2.4 組間藥物不良反應比較

組間藥物不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（表4）。

表4 組間藥物不良反應比較

3 討論

急性腦梗死由于多種病理原因?qū)е履X動脈血流中斷，局部腦組織缺氧缺血性壞死形成，最終導致神經(jīng)功能受損，造成不可逆性殘疾或病死。阿司匹林是用于預防和治療無癥狀性腦梗死疾病的常見藥物之一，通過與多個作用位點相結合發(fā)揮藥理效應，其對血腦屏障的通透性較好[3]。他汀類藥物通過對早期抑制膽固醇合成過程中的限速酶羥甲基戊二酰輔酶A還原酶，降低內(nèi)源性膽固醇合成，減少低密度或極低密度脂蛋白膽固醇水平，降低動脈粥樣硬化斑塊形成的危險程度[4]。相關研究顯示，他汀類藥物對斑塊穩(wěn)定作用顯著，主要通過將不穩(wěn)定性液態(tài)動脈斑塊轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定性晶態(tài)動脈斑塊，降低斑塊的纖維帽張力，使斑塊不容易破裂，控制易損斑塊導致的斑塊破裂[5]。他汀類藥物還通過控制炎癥細胞因子、改善血管內(nèi)皮細胞功能，提高前列腺素E2和一氧化氮水平，降低血小板活化因子釋放，抑制血栓形成。阿托伐他汀通過降低低密度脂蛋白顆粒分泌和集聚，降低膽固醇合成和甘油三酯濃度；同時增加低密度脂蛋白受體表達，促進低密度脂蛋白膽固醇與極低密度脂蛋白膽固醇顆粒相結合，降低三酰甘油和總膽固醇水平；此外，阿托伐他汀還通過增加高密度脂蛋白水平，促進低密度脂蛋白的轉(zhuǎn)化和清除，增強膽固醇轉(zhuǎn)運和清除能力[6]。但關于不同阿托伐他汀劑量用于無癥狀性腦梗死的臨床療效和安全性有待進一步臨床探討。

本研究結果顯示，用藥前，不同阿托伐他汀劑量患者血脂情況（CHOL、TG、LDL和HDL）、血小板凝集功能（CD62p、PAC-1、ET-1）、斑塊數(shù)量和不穩(wěn)定率比較差異無顯著性；用藥后，聯(lián)合阿托伐他汀藥物治療患者HDL水平顯著增高，CHOL、TG、LDL和CD62p、PAC-1、ET-1和斑塊不穩(wěn)定率顯著降低，揭示了阿托伐他汀有效改善血脂水平、有效抑制血小板活化和穩(wěn)定易損斑塊等作用[7]。另外，隨著阿托伐他汀劑量的增加，HDL水平逐漸增高，CHOL、TG、LDL、CD62p、PAC-1、ET-1和斑塊不穩(wěn)定率逐漸減少。揭示了阿托伐他汀劑量越大，其對血脂改善、血小板活化抑制和穩(wěn)定易損粥樣硬化性斑塊的作用更顯著，且并不增加藥物不良反應發(fā)生風險[8]。因此，大劑量阿托伐他汀聯(lián)合阿司匹林治療無癥狀性腦梗死效果顯著，安全性較高。

綜上所述，阿托伐他汀聯(lián)合阿司匹林治療無癥狀性腦梗死的療效滿意，安全性高，且隨著阿托伐他汀劑量的增加，血脂情況、血小板凝集功能和斑塊穩(wěn)定性呈逐漸改善趨勢。

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Analysis of the efficacy and safety of different doses of atorvastatin combined with aspirin in the treatment of asymptomatic cerebral infarction*

LI Rong**, OU Tengfei, WU Bijia, LI Yonghong
（Department of Internal Neurology，The Second People's Hospital of Foshan City, Foshan 528000, China)

Objective: To investigate the efficacy and safety of different doses of atorvastatin combined with aspirin in the treatment of asymptomatic cerebral infarction. Methods: One hundred and twenty-eight patients with asymptomatic cerebral infarction were selected in our hospital from July, 2013 to July, 2014, and randomly divided into a combined treatment group (n=98) and a control group (n=30). Aspirin was orally administered at 100 mg/d in the control group, and in addition, atorvastatin was given to the combined treatment group. Subgroup A (10 mg/d, n=32), B (20 mg/d, n=34) and C (30 mg/d, n=32) were further divided according to the different doses. Blood lipids, platelet aggregation function and adverse reactions were checked 14 days after treatment and the number and stability of plaques were detected by B ultrasound after 6 months. Results: Comparison of blood lipids (CHOL, TG, lipid profiles LDL and HDL), platelet aggregation function (CD62p, PAC-1, ET-1), the number of and unstable rate of plaques between two groups showed no significant difference before treatment while the above indexes except the HDL index were significantly lower in the combined treatment group than in the control group (P<0.05) after treatment. The indexes decreased gradually with the increase of atorvastatin dose. HDL index was significantly higher in the combined treatment group than in the control group (P<0.05), and HDL increased gradually with the increase of atorvastatin dose (P<0.05). The differences of adverse drug reaction between two groups had no statistically significance. Conclusion: The curative effect of atorvastatin combined with aspirin is satisfactory for asymptomatic cerebral infarction with high safety, and blood lipid, plateletaggregation function and plaque stability are gradually improved with the increase of atorvastatin dose.

atorvastatin; aspirin; cerebral infarction; efficacy; adverse reaction

R972.6; R743.33

A

1006-1533(2015)11-0029-04

佛山市科技局立項（項目編號：200708068）

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李榮，副主任醫(yī)師。研究方向：腦血管疾病。郵箱：zhengrongfoshan@sina.com

2015-03-24）