林晨　常建華**（1. 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科　上?！?00032；2. 復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系　上?！?00032）

·專家論壇·

小細胞肺癌的藥物治療研究進展*

林晨1,2常建華1,2**
（1. 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科上海200032；2. 復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系上海200032）

小細胞肺癌的藥物治療仍面臨很大的挑戰(zhàn)。局限期小細胞肺癌的標準治療方案為基于鉑類藥物的化療方案聯(lián)合胸部放療和預(yù)防性全腦放療。對廣泛期小細胞肺癌，化療仍然是主要的治療方法，必要時還可進行局部放療。隨著新型化療藥物、分子靶向藥物和免疫調(diào)節(jié)劑的不斷涌現(xiàn)，小細胞肺癌藥物治療有了更多的實際選擇，但治療結(jié)果迄今并未獲得實質(zhì)性的進步，有待今后進一步的深入研究。

小細胞肺癌化療藥物分子靶向藥物免疫調(diào)節(jié)劑

小細胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）占全部肺癌的15% ～ 25%，具有高侵襲性、高復(fù)發(fā)性、生長迅速和轉(zhuǎn)移早且廣泛的生物學(xué)特點，對化療和放療敏感，初治時的緩解率高，但極易發(fā)生繼發(fā)性耐藥。近10年來，隨著對SCLC發(fā)病機制認識的加深及分子生物學(xué)的發(fā)展，新的化療方案和分子靶向藥物不斷涌現(xiàn)，使得SCLC的藥物治療有了更多的實際選擇。本文就SCLC及其藥物治療研究進展作一綜述。

1　臨床特點

1.1危險因素

SCLC發(fā)生的最主要危險因素是吸煙。據(jù)統(tǒng)計，在SCLC患者中，95%的患者都抽煙。SCLC的發(fā)生率與吸煙強度（吸煙量）及其持續(xù)時間呈正相關(guān)關(guān)聯(lián)[1]。

1.2病理生理學(xué)

從病理組織學(xué)角度看，SCLC是一種起源于支氣管黏膜上皮基底層Kulchistky細胞的異源性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，其腫瘤細胞有較明顯的神經(jīng)內(nèi)分泌的分化趨向。2004年，WHO將SCLC分為單純型和復(fù)合型兩類，兩類以混合的大細胞成分（如腺癌、鱗癌、大細胞癌等）是否超過腫瘤體積的10%為界。顯微鏡下觀察，SCLC通常具有以下病理學(xué)特征：①神經(jīng)內(nèi)分泌形態(tài)，如器官樣、玫瑰花結(jié)樣、外周柵欄樣和小梁樣排列；②小細胞結(jié)構(gòu)特征，如細胞體積小（細胞直徑＜3個淋巴細胞大小)、細胞質(zhì)不豐富、細顆粒狀核染色質(zhì)和核仁不明顯或缺如；③大片區(qū)域壞死；④核分裂象數(shù)高，平均為60 ～ 80個/10 HPF；⑤常用的神經(jīng)內(nèi)分泌標志物陽性，如嗜鉻粒蛋白、突觸素和CD56（神經(jīng)細胞黏附分子）。SCLC的其他免疫組織化學(xué)指標還包括角蛋白、甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1（thyroid transcription factor-1, TTF-1）和Ki67指數(shù)，其中角蛋白幾乎在所有SCLC中均有表達，TTF-1的陽性率為70% ～ 80%，Ki67指數(shù)為80% ～ 100%。但因TTF-1在肺外器官中也有表達，故不能用來鑒別原發(fā)灶不明的SCLC[2]。

1.3臨床表現(xiàn)

1）SCLC引起的局部和全身癥狀①咳嗽?？人允亲畛Ｒ姷陌Y狀，約2/3的患者有程度不同的咳嗽，部分還伴有咳痰。②咯血。有半數(shù)的患者有咯血癥狀。40歲以上的吸煙男子一旦出現(xiàn)痰中帶血絲或有小血凝塊，肺癌的可能性相當(dāng)大，這也是肺癌的早期癥狀之一。③胸悶、氣短。胸悶、氣短除腫瘤阻塞支氣管所致肺不張及肺部炎癥可引起外，一般多在肺癌晚期時比較明顯，尤其是出現(xiàn)多量胸水后更為突出。④全身表現(xiàn)。如乏力、食欲不振、體重減輕等，肺癌晚期時還會出現(xiàn)惡病質(zhì)。

2）SCLC外侵與轉(zhuǎn)移的癥狀①胸痛。腫瘤直接侵犯胸膜、肋骨或胸壁可引起不同程度的胸痛。如腫瘤侵犯胸膜，即會產(chǎn)生不規(guī)則的鈍痛或隱痛。腫瘤壓迫肋間神經(jīng)后，胸痛可累及其分布區(qū)。②上腔靜脈阻塞綜合征。有5%的患者由于腫瘤壓迫上腔靜脈，會出現(xiàn)上肢及肩部以上浮腫、靜脈怒張、頭痛和呼吸困難等癥狀。③Horner綜合征。位于肺上尖部的肺癌稱為肺上溝癌（Pancoast癌），當(dāng)其壓迫頸8、胸1交感神經(jīng)干后即會出現(xiàn)典型的Horner綜合征，表現(xiàn)為眼瞼下垂、瞳孔縮小、眼球內(nèi)陷、同側(cè)顏面部與胸壁無汗或少汗；若侵犯臂叢，則可出現(xiàn)Pancoast綜合征，表現(xiàn)出局部疼痛和肩關(guān)節(jié)活動受限等。④其他。如腫瘤累及喉返神經(jīng)可引起聲嘶；腦轉(zhuǎn)移后會出現(xiàn)頭痛、嘔吐和偏癱，骨轉(zhuǎn)移后可引起相應(yīng)部位的持續(xù)性疼痛或椎體病理性骨折導(dǎo)致的截癱等。

3）SCLC的伴隨癥狀SCLC屬于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，故伴隨的綜合征的發(fā)生率較高，包括類癌綜合征、Eaton-Lambert綜合征、肥大性肺性骨關(guān)節(jié)病、抗利尿激素分泌不當(dāng)綜合征和庫欣綜合征等。

2　疾病分期

美國退伍軍人肺癌協(xié)會將SCLC分為局限期和廣泛期兩期，其中局限期是指腫瘤局限于一側(cè)胸腔內(nèi)，包括已有縱隔、同側(cè)鎖骨上和前斜角肌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，廣泛期則表明腫瘤的發(fā)展已超出了局限期的范圍。

需予說明的是，SCLC分期也可采用國際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control）的TNM分期系統(tǒng)分期。推薦在進行臨床研究時采用TNM分期系統(tǒng)，而臨床實踐中則可并用上述兩種分期系統(tǒng)。

3　治療策略

SCLC的腫瘤細胞分化較低、倍增時間較短，所以對化療和放療均非常敏感，治療以化療聯(lián)合局部放療為主，對于不到5%的腫瘤僅限于肺實質(zhì)內(nèi)的早期患者可考慮施行手術(shù)。

1）對臨床分期為Ⅰ期（T1～ T2、N0M0）并經(jīng)過標準分期評估（包括胸部和上腹部CT、全身骨發(fā)射型CT、腦影像甚至正電子發(fā)射CT檢查）后的SCLC患者可考慮施行手術(shù)切除：①對所有患者，術(shù)前均應(yīng)進行縱隔鏡或其他外科手段（包括內(nèi)鏡方法）的縱膈分期，以排除潛在的縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者。②對患者施行完全手術(shù)切除（最好為一側(cè)肺葉切除聯(lián)合雙側(cè)縱膈淋巴結(jié)清掃或取樣）后應(yīng)再以依托泊苷-順鉑化療4 ～ 6個療程。術(shù)后對無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者應(yīng)給予單純化療，對有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者應(yīng)進行同步的化療及縱膈放療。③由于預(yù)防性全腦放療（propylactic cranial irradiation, PCI）能夠延長達到完全或部分緩解患者的無進展生存期和總生存期，因此推薦對已完成輔助化療的根治性切除術(shù)后患者再進行PCI，但不推薦對行為狀況較差或有認知功能障礙的患者進行PCI[3]。

2）對不宜施行手術(shù)的局限期SCLC患者，應(yīng)給予同步或序貫的化、放療治療，其中同步治療優(yōu)于序貫治療且應(yīng)盡早開始。有關(guān)放療的最佳劑量及計劃表尚未建立，但3周45 Gy方案（1.5 Gy、每日2次）優(yōu)于5周45 Gy方案（1.8 Gy、每日1次）[4]。對經(jīng)多學(xué)科綜合治療達到或接近完全緩解的患者，應(yīng)進行PCI（生存益處顯著），推薦劑量為25 Gy（2.5 Gy、每日1次）。一般認為，對行為狀況較好的局限期患者應(yīng)盡早開始放療（化療2 ～ 3個療程后）或同步進行化、放療，但對行為狀況較差的局限期患者則仍應(yīng)采用先化療、后放療的治療順序。

3）對經(jīng)化療仍無法達到部分緩解的局限期或廣泛期患者，此后的治療以單純化療為主。不過，對這類患者進行姑息性放療常有助于控制骨轉(zhuǎn)移后的疼痛或腦轉(zhuǎn)移后的神經(jīng)癥狀，胸部放療則可能有助于控制咯血、上腔靜脈綜合征、氣道阻塞、喉神經(jīng)受壓和其他局部并發(fā)癥。

4　傳統(tǒng)化療方案

1）傳統(tǒng)一線化療方案見表1。

2）傳統(tǒng)二線化療方案見表2。

表1　傳統(tǒng)一線化療方案

表2　傳統(tǒng)二線化療方案a)

5　新化療藥物

新化療藥物的出現(xiàn)或研發(fā)將為SCLC的藥物治療提供更多、更好的實際選擇。

1）氨柔比星（amrubicin）氨柔比星屬第三代蒽環(huán)類拓撲異構(gòu)酶Ⅱ抑制劑，作用機制與多柔比星略有不同，主要通過抑制拓撲異構(gòu)酶Ⅱ的活性、最終導(dǎo)致DNA鏈的斷裂而抑制腫瘤細胞增殖。在日本進行的一項用于治療復(fù)發(fā)性難治SCLC患者的Ⅱ期臨床試驗顯示，氨柔比星治療原發(fā)耐藥和化療敏感患者的客觀有效率分別為50%和52%，總生存期分別為10.3和11.6個月，1年生存率分別為43%和46%[5]。氨柔比星的主要毒副作用是骨髓抑制[6-7]。

2）貝洛替康（belotecan）貝洛替康為喜樹堿類似物，屬拓撲異構(gòu)酶Ⅰ抑制劑。臨床前研究顯示，貝洛替康在體內(nèi)、外對6種人腫瘤株的抑瘤效力均強于伊立替康和拓撲替康[8]。近期完成的一項Ⅱ期臨床試驗顯示，貝洛替康單藥治療廣泛期SCLC（20%為初治、80%為復(fù)發(fā)和耐藥）患者的有效率達63.6%[9]。目前，亞洲地區(qū)正在進行兩項貝洛替康聯(lián)合順鉑一線治療廣泛期SCLC的臨床研究。

3）吡鉑（picoplatin）吡鉑是一種抗耐鉑類藥物腫瘤的順鉑類似物。一項用于治療77例耐鉑類藥物SCLC患者的研究顯示，吡鉑治療的臨床獲益率達47%[10]。此外，一項全球性Ⅲ期臨床試驗（“SPEAR”研究）顯示，對經(jīng)既往含鉑類藥物方案化療并在6個月內(nèi)又進展的400例SCLC患者，吡鉑聯(lián)合最佳支持治療（best supportive care, BSC）和單純BSC兩組患者的中位生存期分別為21和20周，無進展生存期和至疾病進展時間也無統(tǒng)計學(xué)差異。但回顧性分析發(fā)現(xiàn)，吡鉑治療能顯著改善經(jīng)既往化療未獲緩解或在45 d內(nèi)復(fù)發(fā)的患者生存期，提示應(yīng)找尋最適合吡鉑治療的患者人群[11]。

4）苯達莫司?。╞endamustine）苯達莫司汀是具有雙功能基團的烷化劑，能較傳統(tǒng)的烷化劑使DNA鏈斷裂的持續(xù)時間更長。兩項在德國進行的臨床研究顯示，苯達莫司汀單藥治療復(fù)發(fā)時間超過60 d的SCLC患者的有效率為29%、無進展生存期為4個月，而聯(lián)合卡鉑治療廣泛期SCLC患者的有效率為72.7%、無進展生存期為5.2個月[12]。

5）沙戈匹?。╯agopilone）沙戈匹隆是第三代埃博霉素衍生物，研究顯示對多種腫瘤都有良好的治療療效且可通過血腦屏障。一項在德國完成的沙戈匹隆聯(lián)合順鉑治療初治的轉(zhuǎn)移性SCLC患者的Ⅰ期臨床試驗顯示，在接受將被推薦為Ⅱ期臨床試驗研究劑量治療的7例患者中有6例獲得了客觀緩解且安全性良好[13]。SCLC腦轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致患者死亡的常見原因之一。因為大多數(shù)化療藥物無法通過血腦屏障，故對腦轉(zhuǎn)移患者的化療選擇受到極大的限制。沙戈匹隆可通過血腦屏障，如能在以后的臨床試驗中得到陽性結(jié)果的話，將是SCLC腦轉(zhuǎn)移患者的較好治療選擇。

6　分子靶向藥物

分子靶向治療是近年來腫瘤治療的研究熱點，并已有多項臨床試驗曾經(jīng)或正在研究那些能夠干擾SCLC生物信號傳導(dǎo)通路，包括針對受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase, RTK）及其下游信號傳導(dǎo)通路如磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphoinositide-3-kinase, PI3K）-蛋白激酶B（protein kinase B, Akt）-哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR）、血管形成、Hedgehog通路和凋亡機制等的小分子物質(zhì)，以期改變疾病的進程。但目前尚無分子靶向藥物被臨床證實對SCLC有效，SCLC發(fā)生的分子機制有待進一步的深入研究，以明確SCLC的特異性治療靶點[14]。

6.1　RTK抑制劑

6.1.1c-Kit途徑抑制劑

c-Kit及其配體干細胞因子在SCLC中高表達，臨床前研究顯示RTK抑制劑伊馬替尼可以抑制SCLC的生長。不過，在后續(xù)的臨床試驗中，無論是單用還是與化療藥物聯(lián)用，均未見伊馬替尼治療SCLC有益[15]，可能是因為SCLC中缺乏c-Kit突變。胃腸道間質(zhì)瘤中存在c-Kit突變，伊馬替尼對其治療有效[16-17]。

6.1.2表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）抑制劑

EGFR基因突變多發(fā)生于肺腺癌，只有約4%左右的SCLC患者存在EGFR基因突變。一項Ⅱ期臨床試驗顯示，EGFR酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor, TKI）治療經(jīng)既往化療后復(fù)發(fā)或無效的SCLC患者均無效，這可能與未挑選出EGFR基因突變的SCLC患者有關(guān)[18]。有趣的是，在經(jīng)EGFR TKI治療后發(fā)生耐藥的非SCLC患者中觀察到了有小部分（14%）患者的腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)镾CLC[14]。

6.1.3胰島素樣生長因子受體-1（insulin-like growth factor receptor-1, IGFR-1）抑制劑

IGFR-1是一種由位于15q25-q26染色體上的基因編碼的異四聚體跨膜蛋白，與配體結(jié)合后能激活Ras-Raf-MEK-有絲分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）和PI3K-Akt兩條信號傳導(dǎo)通路，與促進癌基因轉(zhuǎn)化以及腫瘤細胞生長和存活有關(guān)。IGFR-1抑制劑能阻止IGFR-1與其配體結(jié)合，最終產(chǎn)生抑制腫瘤細胞分化和誘導(dǎo)其凋亡的作用。目前，小分子IGFR-1抑制劑OSI-906以及3個全人源化的抗IGFR-1單克隆抗體AMG-479、IMC-A12和MK-0646已在Ⅰ期臨床試驗中顯示具有較好的耐受性及抗腫瘤活性[19]，現(xiàn)正在進行聯(lián)合鉑類藥物一線治療廣泛期SCLC的Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗。

6.2PI3K-Akt-mTOR通路抑制劑

依維莫司是新型口服mTOR抑制劑，作用于PI3KAkt及其他信號通路，能抑制腫瘤細胞的生長、增殖和血管形成，臨床前研究已證實對SCLC細胞株及異種移植株有顯著活性。一項Ⅱ期臨床試驗顯示，依維莫司二線治療SCLC患者的耐受性良好，但抗腫瘤活性有限[20]。目前還在進行數(shù)項依維莫司聯(lián)合標準化療方案治療SCLC患者的Ⅱ期臨床試驗。

6.3血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）受體抑制劑

VEGF與其受體結(jié)合后會通過RTK途徑引起細胞增殖和新生血管形成，而抑制VEGF介導(dǎo)的信號通路可使腫瘤縮小，故目前抗VEGF治療已成為分子靶向治療的研究熱點。貝伐珠單抗是重組的人源化抗VEGF受體單克隆抗體，能使腫瘤血管退化并抑制腫瘤新生血管形成，主要不良反應(yīng)為高血壓、蛋白尿、血栓形成、出血和胃腸道穿孔等。兩項Ⅱ期臨床試驗顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合IP方案和EP方案一線治療SCLC患者的有效率分別為69%和75%，中位無進展生存期為5 ～ 7個月，中位總生存期為11個月左右[21-22]；主要毒副作用都為中性粒細胞減少，另有個別3級肺出血例。其他靶向VEGF及其受體的藥物也在臨床試驗中，包括索拉非尼（sorafenib）、舒尼替尼（sunitinib）、cediranib和vandetanib等。

6.4Hedgehog通路抑制劑

Hedgehog通路調(diào)節(jié)胚胎發(fā)育以及成體的許多組織（器官）干細胞的自我更新與增殖，出現(xiàn)異常時常會引發(fā)腫瘤。使用Hedgehog通路抑制劑cyclopamine治療SCLC細胞系和異種移植株，發(fā)現(xiàn)兩種模式的SCLC誘導(dǎo)生長都受到了抑制[23]。現(xiàn)有4個Hedgehog通路抑制劑正在進行聯(lián)合鉑類藥物和依托泊苷治療廣泛期SCLC患者的Ⅰ期或Ⅱ期臨床試驗，它們是LDE225、BMS-833923、GDC-0449和LY2940680。

6.5B細胞淋巴瘤-2（B-cell lymphoma-2, Bcl-2）抑制劑

Bcl-2及其相關(guān)家族蛋白能調(diào)控線粒體膜的透化作用，在調(diào)節(jié)細胞凋亡中起著關(guān)鍵作用，過表達會抑制細胞凋亡、促使腫瘤生長。臨床前研究顯示，Bcl-2在絕大多數(shù)SCLC中有表達，且表達上調(diào)與對化療耐藥有關(guān)。以Bcl-2為靶點的小分子抑制物能通過封閉Bcl-2及其家族蛋白而解除其抗凋亡作用。obatoclax（GX15-070）是第一個進入臨床試驗的Bcl-2抑制劑，聯(lián)合拓撲替康及EP方案治療初治及復(fù)發(fā)的SCLC患者都顯示安全，但在進一步的Ⅱ期臨床試驗中沒有顯示益處[24]。不過，AT-101已顯示聯(lián)合拓撲替康治療耐藥和對化療敏感的SCLC患者的有效率分別高達58%和82%，提示可對SCLC患者加用有活性的Bcl-2抑制劑[25]。目前，已進入臨床試驗的Bcl-2及其家族蛋白抑制劑還包括ABT-737、S44563和navitoclax（ABT-263）等。

7　免疫治療

通過阻斷免疫抑制信號通路來調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境是近年來腫瘤免疫治療的標志性成果之一。鑒于腫瘤免疫治療的迅速發(fā)展，其可能是繼化療和分子靶向治療后最具潛力的治療方法。伊匹木單抗是一種針對細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原-4（cytotoxic T lymphocyteassociated antigen-4, CTLA-4）的單克隆抗體。在正常情況下，T細胞被激活后會表達CTLA-4，后者將和同樣表達于T細胞表面的CD28分子競爭性地與位于抗原呈遞細胞表面的B7家族免疫分子結(jié)合，由此抑制B7家族免疫分子與CD28分子的結(jié)合，進而影響T細胞的活化并最終降低細胞毒性T細胞的腫瘤殺傷效力。伊匹木單抗可通過阻斷CTLA-4與其配體B7家族免疫分子的結(jié)合，從而促進T細胞的活化及增殖、提高機體對腫瘤的細胞免疫和體液免疫反應(yīng)的抗腫瘤作用。Ⅱ期臨床試驗顯示，與安慰劑聯(lián)合紫杉醇和卡鉑治療相比，伊匹木單抗聯(lián)合紫杉醇和卡鉑治療廣泛期SCLC患者的疾病無進展生存期（分別為5.3和6.4個月；HR＝0.64, 95% CI: 0.40 ～ 1.02；P＝0.03）和總生存期（分別為9.9和12.9個月；HR＝0.75, 95% CI: 0.46 ～ 1.23；P＝0.13）均更好[26]。基于以上結(jié)果，目前已在進行伊匹木單抗的Ⅲ期臨床試驗，擬入組1 100例廣泛期SCLC患者，以比較伊匹木單抗聯(lián)合順鉑（或卡鉑）-依托泊苷與單用順鉑（或卡鉑）-依托泊苷治療的療效。此外，現(xiàn)也在針對特定抗原如神經(jīng)節(jié)苷脂或p53等研制腫瘤疫苗，并已有幾個腫瘤疫苗進入了臨床試驗階段。

8　結(jié)語

SCLC對化、放療敏感，但由于其易耐藥和復(fù)發(fā)，患者的生存率至今沒有明顯提高，治療依然棘手。分子生物學(xué)指導(dǎo)下的精確治療是目前腫瘤治療發(fā)展的趨勢。無論是傳統(tǒng)的化療、方興未艾的分子靶向治療還是新興的生物免疫治療，特定的藥物基因組學(xué)、分子分型的指導(dǎo)都是不可或缺的。雖然目前SCLC的分子靶向治療研究并未取得較大進展，但隨著對SCLC發(fā)生的分子機制及作用靶點的深入研究，相信必將為SCLC患者帶來更多的益處。

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The research advances of drug therapy of small cell lung cancer*

LIN Chen1,2, CHANG Jianhua1,2**
(1. Department of Medical Oncology, Shanghai Cancer Center affiliated to Fudan University, Shanghai 200032, China; 2. Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China)

Treatment of small cell lung cancer (SCLC) remains a great challenge for oncologists. Generally, limitedstage SCLC can be treated with platinum-based chemotherapy plus concurrent chest radiotherapy and prophylactic cranial irradiation while extensive-stage SCLC can be considered for a platinum-based chemotherapy, and palliative irradiation if needed. Newer chemotherapy agents, molecular-targeted drugs, as well as immunomodulators have provided more choices for SCLC treatment, but no real progress has been made so far, emphasizing the need for a better understanding of the molecular mechanisms and therapeutic targets.

small cell lung cancer; chemotherapy agents; molecular-targeted drugs; immunomodulators

R979.1; R734.2

A

1006-1533(2015)15-0003-06

上海市科學(xué)技術(shù)委員會基金資助項目（編號：124119a6200）

**

常建華，主任醫(yī)師、教授。主要研究方向：胸部和頭頸部腫瘤的化療及生物治療。E-mail: changjianhua@163.com

2015-05-12）