王志強，王婷婷，馬　琦，蘇銀霞，馬　艷，肖　珊，朱　筠，王淑霞，姚華

TCF7L2基因多態(tài)性與新疆維吾爾族人群2型糖尿病的相關性研究

王志強，王婷婷，馬琦，蘇銀霞，馬艷，肖珊，朱筠，王淑霞，姚華

目的 研究新疆地區(qū)維吾爾族人群TCF7L2基因單核苷酸多態(tài)性與2型糖尿病的相關性。方法 2012 年3月—2013年3月，應用基質(zhì)輔助激光解吸附電離飛行時間質(zhì)譜分析質(zhì)譜技術（MALDI-TOF），對新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院就診的維吾爾族 2型糖尿病患者969例（T2DM組）和 958例體檢健康者（NC組）的rs12255372和rs7085532進行基因分型；同時進行人體測量學及代謝指標的檢測。結果 兩組rs12255372多態(tài)性位點3種基因型，T、G等位基因頻率比較，差異均有統(tǒng)計學意義 （P＜0.05）。非條件Logistic回歸分析顯示，T等位基因攜帶者患2型糖尿病的風險為G等位基因攜帶者的1.238倍〔OR=1.238，95%CI（1.049，1.461），P＜0.05〕；校正年齡、性別后 GT基因型攜帶者患2型糖尿病的風險為GG基因型攜帶者的1.221倍〔OR=1.221，95%CI（1.001，1.490），P＜0.05〕；GT+TT基因型攜帶者患2型糖尿病的風險為GG基因型攜帶者的1.252倍 〔OR=1.252，95%CI（1.033，1.516），P ＜0.05〕。兩組rs7085532多態(tài)性位點3種基因型，A、G等位基因頻率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結論 TCF7L2基因rs12255372多態(tài)性位點可能與新疆維吾爾族人群2型糖尿病相關，而rs7085532多態(tài)性位點可能與新疆維吾爾族人群2型糖尿病無相關性。

TCF7L2基因；糖尿病，2型；等位基因；多態(tài)性，單核苷酸；維吾爾族

王志強，王婷婷，馬琦，等.TCF7L2基因多態(tài)性與新疆維吾爾族人群2型糖尿病的相關性研究［J］.中國全科醫(yī)學，2015，18（2）：157-161，165.［www.chinagp.net］

Wang ZQ，Wang TT，Ma Q，et al.Association between polymorphisms of TCF7L2 and T2DM in uygur population in Xinjiang［J］.Chinese General Practice，2015，18（2）：157-161，165.

2型糖尿病是一種復雜的多基因遺傳性疾病，其發(fā)生與遺傳、環(huán)境等因素相互作用有關。Grant等［1］于2006年首次報道TCF7L2基因多態(tài)性與冰島、丹麥及美國人群2型糖尿病的發(fā)生有較強的相關性。隨后TCF7L2基因與2型糖尿病的相關性在不同國家、地區(qū)和種族人群得到了驗證。TCF7L2基因是目前發(fā)現(xiàn)的與2型糖尿病相關性最強的基因［2］。由于不同種族和地區(qū)人群在2型糖尿病的遺傳和表型上具有異質(zhì)性，同時疾病相關基因多態(tài)性位點的頻率分布情況間也存在差異，因此本研究對新疆地區(qū)維吾爾族人群的TCF7L2基因rs12255372和rs7085532多態(tài)性位點進行相關性分析，了解TCF7L2基因兩個多態(tài)性位點頻率分布情況，探討TCF7L2基因rs12255372和rs7085532是否與新疆地區(qū)維吾爾族人群2型糖尿病相關。

1　資料與方法

1.1一般資料 選擇2012年3月—2013年3月在新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院就診的維吾爾族2型糖尿病患者作為2型糖尿病組（T2DM組），共969例，其中男606例、女363例，平均年齡 （51.2±9.7）歲。2型糖尿病根據(jù)2007年中國糖尿病防治指南標準進行診斷：有糖尿病癥狀并伴有隨機血糖≥11.1 mmol/L或空腹血糖≥7.0 mmol/L或既往有明確糖尿病病史、正在使用降糖藥物或胰島素者。選擇同期在該院體檢中心體檢健康者作為正常對照組（NC組），共958例，其中男609例、女349例，平均年齡（50.3±9.8）歲。經(jīng)詳細詢問病史和相關檢查排除高血壓、內(nèi)分泌疾病、惡性腫瘤、冠心病、慢性肝腎疾病及其他慢性疾病。受試者為無血緣關系并且在新疆地區(qū)居住時間≥20年以上的常住人口，三代直系親屬均為維吾爾族，最大限度地排除了由于環(huán)境和地域差異而引起的基因變異。本研究方案經(jīng)該院醫(yī)學倫理委員會批準，受試者均自愿簽署書面知情同意書。

1.2方法

1.2.1臨床資料收集 使用統(tǒng)一制定的調(diào)查表，由經(jīng)過培訓的人員測量身高、體質(zhì)量、腰圍、臀圍、血壓，同時詳細詢問既往史及生活習慣并填表。

1.2.2血生化指標檢測 清晨空腹抽取靜脈血，檢測血尿酸 （UA）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、空腹血糖 （FPG）、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、糖化血紅蛋白（HbA1c）等生化指標。均采用新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院檢驗科的日立7600全自動生化分析儀測定，質(zhì)控合格。

1.2.3基因組DNA的提取 受試者空腹抽取靜脈血5 ml，充分抗凝處理后置于-80℃冰箱保存?zhèn)溆?，采用全血基因組DNA提取試劑盒（北京百泰克生物技術有限公司），對外周靜脈血白細胞DNA進行提取，用分光光度計定量，瓊脂糖凝膠電泳質(zhì)檢，基因組DNA電泳條帶通常不小于20 kb。

1.2.4TCF7L2基因SNP分型檢測 SNP檢測過程結合多重PCR技術、單堿基延伸技術和基質(zhì)輔助激光解吸附電離飛行時間質(zhì)譜分析質(zhì)譜技術（MALDI-TOF）進行分型檢測。（1）引物設計：使用 Sequenom公司Genotyping Tools及MassARRAY Assay Design軟件設計待測SNP位點的PCR擴增引物及單堿基延伸引物，并交由生物公司合成（見表1）。（2）PCR擴增：PCR擴增采用多重PCR技術，每個反應體系總體積為5.0 μl，包括10×PCR緩沖液0.5 μl，MgCl2（25 mmol/L）0.4 μl，dNTP mix（25 mmol/L）0.1 μl，PCR引物 mix 1.0 μl，HotStar Taq（5 U/μl）0.1 μl，H2O 1.9 μl，模板DNA 1.0 μl。PCR反應條件為94℃4 min，94℃20 s，56℃30 s，72℃ 1 min，總共45個循環(huán)，最后72℃ 3 min。（3）PCR產(chǎn)物堿性磷酸酶處理：在PCR反應結束后，將PCR產(chǎn)物用蝦堿性磷酸酶（shrimpalkaline phosphatase，SAP）處理，以去除體系中游離的dNTPs。反應體系總體積為7 μl，包括PCR產(chǎn)物5 μl，H2O 1.53 μl，SAP緩沖液（10×）0.17 μl，SAP（1.7 U/μl）0.3 μl（Sequenom）。反應條件為37℃40 min，85℃5min。（4）單堿基延伸：在堿性磷酸酶處理結束后，進行單堿基延伸反應。反應體系總體積9 μl，包括PCR產(chǎn)物7 μl，H2O 0.619 μl，單堿基延伸酶（iPLEX）緩沖液0.2 μl，iPLEX終 止 物0.2μl，iPLEX0.041μl （Sequenom），各延伸反應引物混合物0.94 μl；反應條件為94℃30 s，94℃5 s，52℃5 s，80℃5 s，總共40個循環(huán)，最后72℃3 min。（5）樹脂純化：將Clean resin樹脂平鋪到6 mg的樹脂板中，加16 μl H2O到延伸產(chǎn)物中，將干燥后的樹脂倒入延伸產(chǎn)物板中，封膜，低速垂直旋轉(zhuǎn)30 min，使樹脂與反應產(chǎn)物充分接觸。（6）芯片點樣：啟動MassARRAY Nanodispenser RS1000點樣儀，將樹脂純化后的延伸產(chǎn)物移至384孔SpectroCHIP（Sequenom）芯片上。 （7）質(zhì)譜檢測：將點樣后的SpectroCHIP芯片使用 MALDI-TOF分析，檢測結果使用TYPER 4.0軟件分型并輸出結果。

1.3統(tǒng)計學方法 采用SPSS 16.0軟件包對數(shù)據(jù)進行處理，計算TCF7L2基因型及等位基因頻率，檢驗各群體是否符合Hardy-Weinberg遺傳平衡原理，能否代表相應人群；計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗及協(xié)方差分析；等位基因及基因型頻率比較采用χ2檢驗；采用非條件Logistic回歸分析等位基因及基因型與疾病的相關性。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

表1　rs12255372和rs7085532的PCR引物序列Table 1 Sequence of PCR primers for rs12255372 and rs7085532

2　結果

2.1一般資料和實驗室檢查指標比較 T2DM組年齡高于NC組，差異有統(tǒng)計學意義 （P＜0.05），兩組性別構成、臀圍、BMI、收縮壓 （SBP）、Cr、TG比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；兩組腰圍、舒張壓（DBP）、UA、FPG、BUN、HbA1c、TC、HDL-C、LDL -C水平比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表2）。

2.2Hardy-Weinberg平衡檢驗TCF7L2基因rs12255372和rs7085532多態(tài)性位點在T2DM組（χ2= 0.70、0.197）和NC組 （χ2=0.22、5.908）基因型頻率分布均符合Hardy-Weinberg平衡（P＜0.05），所取樣本具有群體代表性，能夠反映新疆地區(qū)維吾爾族人群的總體情況。

2.3TCF7L2基因rs12255372及rs7085532多態(tài)性位點基因型和等位基因頻率分布 兩組rs12255372多態(tài)性位點3種基因型比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組T、G等位基因頻率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05，見表3）。非條件Logistic回歸分析顯示，T等位基因攜帶者患2型糖尿病的風險為G等位基因攜帶者的1.238倍〔OR=1.238，95%CI（1.049，1.461），P ＜0.05〕；校正年齡、性別后GT基因型攜帶者患2型糖尿病的風險為GG基因型攜帶者的1.221倍〔OR= 1.221，95%CI（1.001，1.490），P＜0.05〕；GT+TT基因型攜帶者患2型糖尿病的風險為GG基因型攜帶者的1.252倍〔OR=1.252，95%CI（1.033，1.516），P ＜0.05〕。

表2　兩組一般資料和實驗室檢查指標比較Table 2 Comparison of general data and laborotory indexes between the two groups

兩組rs7085532多態(tài)性位點3種基因型比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；兩組A、G等位基因頻率比較，差異無統(tǒng)計學意義 （P＞0.05，見表4）。

表3　兩組　rs12255372多態(tài)性基因型及等位基因頻率比較　〔n（%）〕Table 3 Comparison of genotype distribution and allele frequencies ofrs12255372 between the two groups

表4　兩組　rs7085532多態(tài)性基因型及等位基因頻率比較　〔n（%）〕Table 4 Comparison of genotype distribution and allele frequencies ofrs7085532 between the two groups

2.4TCF7L2基因rs12255372多態(tài)性位點不同基因型受試者一般臨床資料和實驗室檢查指標比較

2.4.1T2DM組不同基因型一般臨床資料和實驗室檢查指標比較 采用協(xié)方差分析校正年齡、性別后顯示，GT+TT基因型組的BUN、LDL-C水平高于GG基因型組，差異有統(tǒng)計學意義 （P＜0.05）；兩組腰圍、臀圍、BMI、SBP、DBP、UA、FPG、Cr、HbA1c、TG、TC、HDL-C比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見表5）。2.4.2 NC組不同基因型受試者間一般臨床資料和實驗室檢查指標比較 采用協(xié)方差分析校正年齡、性別后顯示，GT+TT基因型SBP、DBP水平高于GG基因型，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組腰圍、臀圍、BMI、UA、FPG、BUN、Cr、HbA1c、TG、TC、HDL-C、LDL -C比較，差異均無統(tǒng)計學意義 （P＞0.05，見表6）。

3　討論

TCF7L2又名淋巴細胞因子4（TCF4），位于人類染色體10q25.3，其表達的蛋白質(zhì)為β連環(huán)素的核受體，是一種在Wnt信號途徑中發(fā)揮重要作用的關鍵蛋白，具有促進細胞增殖和分化以及調(diào)控腸道L細胞合成胰升糖素樣肽 （GLP-1）的作用。GLP-1和抑胃肽 （GIP）是兩種重要的腸促胰島素分泌因子，由于能夠促進β細胞的增殖和存活，并且能夠增強葡萄糖刺激引起的胰島素分泌，因此成為糖尿病治療的重要靶點［3］。Yi等［4］研究發(fā)現(xiàn)TCF7L2基因可以通過Wnt信號途徑來調(diào)節(jié)具有內(nèi)分泌功能的小腸L細胞分泌具有促進胰島素分泌的GLP-1，因此 TCF7L2基因?qū)ρ欠€(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)至關重要。TCF7L2基因的變異可能會使GLP-1分泌減少，從而引起胰島素分泌的減少，最終導致糖尿病的發(fā)生。Shu等［5］發(fā)現(xiàn)TCF7L2基因與胰升糖樣肽受體 （GLP-1R）/促胰島素樣多肽受體 （GIP-R）表達及信號傳導之間的相互作用來調(diào)節(jié)β細胞的功能和存活。Lyssenko等［6］研究發(fā)現(xiàn)胰島素分泌減少、腸促胰島素分泌效果受損、肝糖生成率增強可能是由于攜帶TCF7L2風險基因造成。在2型糖尿病患者的胰島組織中，TCF7L2基因表達增加了5倍，過度表達會減少葡萄糖刺激引起的胰島素分泌。TCF7L2的基因變異可能會影響腸胰島素調(diào)控軸，進一步增強了TCF7L2基因在胰島組織中的表達，減少胰島素的分泌，進而增加了2型糖尿病的風險。

表5　T2DM組　rs12255372不同基因型患者一般臨床資料和實驗室檢查指標比較Table 5 Comparison of clinical characteristics and laborotory indexes between different rs12255372 genotypes in T2DM group

表6　NC組　rs12255372不同基因型間的一般臨床資料和實驗室檢查指標比較Table 6 Comparison of clinical characteristics and laborotory indexes between different rs12255372 genotypes in NC group

由于不同種族的遺傳背景及其環(huán)境暴露是有差異的，因此已報道的疾病相關基因或位點對人類復雜遺傳性疾病的研究具有重要意義。Florez等［7］對美國人群研究發(fā)現(xiàn)rs12255372多態(tài)性位點與2型糖尿病顯著相關，其中T等位基因在美國黑人的分布頻率為31%，在西班牙裔美國人的分布頻率為23%，在亞裔美國人的分布頻率為14%，在美國印第安人的分布頻率為5%。Cauchi等［8］對法國人群研究發(fā)現(xiàn)，rs12255372多態(tài)性位點與2型糖尿病顯著相關，T等位基因攜帶者患2型糖尿病的風險為G等位基因型者的1.60倍（OR=1.60）。van Vliet-Ostaptchouk等［9］對荷蘭人群研究發(fā)現(xiàn)，rs12255372多態(tài)性位點與2型糖尿病顯著相關，T等位基因頻率在T2DM組為34%，在NC組為29%。Kimber等［10］對英國受試者研究發(fā)現(xiàn)，rs12255372多態(tài)性位點與2型糖尿病顯著相關。T等位基因在T2DM組和NC組分布頻率分別為33.3%和27.2%。Hayashi等［11］對日本人群研究發(fā)現(xiàn)，rs1225372多態(tài)性位點與2型糖尿病顯著相關，T等位基因在T2DM組和NC組分布頻率分別為3.6%和2.2%。TCF7L2基因rs12255372多態(tài)性與2型糖尿病相關性的研究在歐美和日本的不同種族獲得了重復性較好的陽性結果。

本研究結果顯示，rs12255372 T等位基因在T2DM組和NC組分布頻率分別為19.3%和16.2%；GT、TT基因型的分布頻率在T2DM組和NC組之間有明顯差異；T等位基因攜帶者患2型糖尿病的風險為G等位基因攜帶者的1.238倍（OR=1.238）。表明T等位基因可能是2型糖尿病的風險等位基因，非條件Logistic回歸校正年齡、性別后顯示GT基因型攜帶者患2型糖尿病的風險為GG基因型攜帶者的1.221倍（OR=1.221）；GT+TT基因型攜帶者患2型糖尿病的風險為GG基因型攜帶者的1.252倍（OR=1.252），提示TCF7L2基因rs12255372多態(tài)性位點可能與新疆維吾爾族2型糖尿病的發(fā)生相關。本研究結果還顯示，T2DM組協(xié)方差分析校正年齡、性別后，GT+TT基因型患者BUN、LDL-C水平均顯著高于GG基因型患者；NC組協(xié)方差分析校正年齡、性別后，GT+TT基因型患者SBP、DBP水平均顯著高于GG基因型患者，提示T等位基因可能與血脂代謝紊亂和血壓的升高有關。然而中國Ren等［12］研究發(fā)現(xiàn)TCF7L2基因編碼區(qū)遺傳變異與中國北京漢族人群2型糖尿病無相關性，rs12255372 T等位基因頻率為0.9%。Ng等［13］對中國香港人群的研究發(fā)現(xiàn)TCF7L2基因的rs1196205和rs11196218與2型糖尿病顯著相關，但對rs12255372未做檢測。Chang等［14］對中國臺灣人群研究發(fā)現(xiàn) TCF7L2基因多態(tài)性與2型糖尿病相關，但rs12255372與中國人群2型糖尿病無相關性。婁青林等［15］對無血緣關系的江蘇地區(qū)漢族人群研究發(fā)現(xiàn)rs12255372 T等位基因頻率為0.55%，低于白種人和日本人。rs12255372基因多態(tài)性與2型糖尿病相關性的研究在中國漢族人群中有很大差異，T等位基因頻率明顯低于維吾爾族人群，可能是由于漢族人群與維吾爾族人群具有不同的遺傳背景和環(huán)境暴露所致。

本研究還發(fā)現(xiàn)，rs7085532 G等位基因在T2DM組和NC組分布頻率分別為38.3%和39.2%；AG、GG基因型頻率的分布在 T2DM組和 NC組間無明顯差異。提示TCF7L2基因rs7085532多態(tài)性位點可能與新疆維吾爾族2型糖尿病的發(fā)生無關。

綜上所述，TCF7L2基因的rs12255372位點與新疆維吾爾族人群2型糖尿病可能具有相關性，其風險等位基因頻率高于中國漢族人群；而rs7085532位點可能與新疆維吾爾族人群2型糖尿病無關。

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（本文編輯：趙躍翠）

Association between Polymorphisms of TCF7L2 and T2DM in Uygur Population in Xinjiang

WANG Zhi-qiang，WANGTing-ting，MA Qi，et al.College of Public Health，Xinjiang Medical University，Urumqi 830011，China

Objective To study the association between transcription factor 7-like 2（TCF7L2）polymorphisms and type 2 diabetes mellitus（T2DM）in Uygur nationality in Xinjiang.MethodsFrom March 2012 to March 2013，2 polymorphisms（rs12255372 and rs7085532）of TCF7L2 gene were genotyped in 969 T2DM patients from Xinjiang Medical University，the First Affiliated Hospital of Uygur（T2DM group）and 958 normal subjects（NC group）by matrix-assisted laser desorption/ionization-time of flight（MALDI-TOF）.At the same time，the anthropometry and metabolism indices were measured.Results T allele frequency and GT，TT，3 genotypes frequencies of rs12255372 were significantly different between T2DM group and NC group（P＜0.05）.The risk of T2DM was 1.238 times higher in patients with T allele than in those with G allele〔OR=1.238，95%CI（1.049，1.461），P＜0.05〕，1.221 times higher in patients with GT genotype than in those with GG genotype after adjusting age，gender〔OR=1.221，95%CI（1.001，1.490），P＜0.05〕，1.252 times higher in patients with GT+TT genotype than in those with GG genotype〔OR=1.252，95%CI（1.033，1.516），P＜0.05〕.There was no significant difference in 3 genotypes，A，G alleles of rs7085532 polymorphic sites between the 2 groups（P＞0.05）. Conclusion The rs12255372 polymorphisms in TCF7L2 gene may be associated with T2DM，while rs7085532 polymorphisms may not in Uygur population in Xinjiang region.

TCF7L2gene；Diabetesmellitus，type2；Alleles；Polymorphism，singlenucleotide；Uygur nationality

R 587.1

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.02.009

國家重點基礎研究發(fā)展計劃（973計劃）（2012CB722403）；新疆重大疾病醫(yī)學重點實驗室開放課題（SKLIBXJMDR-2012-Y4）

830011新疆烏魯木齊市，新疆醫(yī)科大學公共衛(wèi)生學院（王志強，王婷婷，蘇銀霞，馬艷）；新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院代謝性疾病重點實驗室（馬琦，肖珊，朱筠，姚華），體檢與健康管理中心（王淑霞）

姚華，830054新疆烏魯木齊市，新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院代謝性疾病重點實驗室；E-mail：yaohua01@sina.com

2014-07-10；

2014-11-15）