楊合利 戴亮 李培 申潞艷 閆萬(wàn)璞 范夢(mèng)穎 陳克能

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）約占肺癌總數(shù)的80%-85%，其中早期NSCLC以手術(shù)為主，晚期NSCLC以化療及靶向治療為主，而局部進(jìn)展期的N2-IIIa期NSCLC的治療則頗多爭(zhēng)議。N2-IIIa期NSCLC是一組異質(zhì)性非常明顯的疾病，既有術(shù)后鏡下才發(fā)現(xiàn)的隱匿性N2，也有影像學(xué)上既已腫大的單站N2或多站N2，還包含了多站淋巴結(jié)融合成團(tuán)的N2。Detterbeck等[1]認(rèn)為可把N2-IIIa期患者分成預(yù)后不同的亞組，N2狀態(tài)不同預(yù)后迥異。根據(jù)2003年美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)院的分類標(biāo)準(zhǔn)[2]，將N2-IIIa期分為4類，IIIa1期指最后的病理檢查偶然發(fā)現(xiàn)的N2；IIIa2期指術(shù)中發(fā)現(xiàn)的單站N2；IIIa3期指術(shù)前分期（縱隔鏡、其他的淋巴結(jié)活檢或正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission tomography-computed tomography, PET/CT）發(fā)現(xiàn)的單站或多站N2；IIIa4期指巨塊或固定的多站N2（CT上短徑＞2 cm）。我們分析北大腫瘤醫(yī)院?jiǎn)吾t(yī)生組肺癌前瞻性數(shù)據(jù)庫(kù)2000年1月-2013年6月1,290例NSCLC手術(shù)中病理分期為N2-IIIa期的121例患者，著重討論淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)與遠(yuǎn)期預(yù)后的關(guān)系，探討影響N2-IIIa期患者遠(yuǎn)期生存的因素。

1 材料和方法

1.1 患者資料 2000年1月-2013年6月本數(shù)據(jù)庫(kù)共有手術(shù)NSCLC 1,290例，其中根治性手術(shù)944例。入組標(biāo)準(zhǔn)：①有病理的原發(fā)性NSCLC；②按國(guó)際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control, UICC）/美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)（American Joint Committee on Cancer, AJCC）2009年第7版TNM（tumor-node-metastasis, TNM）標(biāo)準(zhǔn)分期為N2-IIIa期患者；③術(shù)前排除腦、肝、骨、腎上腺轉(zhuǎn)移；④解剖性肺葉或葉以上切除；⑤R0切除；⑥行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃，至少包括3站N2淋巴結(jié)（其中必須包括隆突下淋巴結(jié)）及3站N1淋巴結(jié)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①圍手術(shù)期死亡；②嚴(yán)重合并癥；③既往惡性腫瘤病史者。符合條件者共121例。

1.2 臨床資料 全組121例，男性82例（67.8%），女性39例（32.2%）；年齡37歲-78歲，中位58歲；吸煙者60例（49.6%），不吸煙者61例（50.4%）。位于右肺上葉者42例（34.7%），右肺中葉者8例（6.6%），右肺下葉者28例（23.1%），左肺上葉者29例（24.0%），左肺下葉者14例（11.6%）。按2004年第4版世界衛(wèi)生組織（World Health Organization, WHO）肺癌組織學(xué)分類以及2012年肺腺癌新分類標(biāo)準(zhǔn)，鱗癌24例（19.8%），腺癌88例（72.7%），其他9例（7.4%，包括腺鱗癌4例，大細(xì)胞癌5例）；病理可見(jiàn)脈管癌栓者38例（31.4%），未見(jiàn)脈管癌栓者83例（68.6%）。按UICC/AJCC 2009年第7版TNM標(biāo)準(zhǔn)分期，T1者34例（28.1%），T2者76例（62.8%），T3者11例（9.1%）（表1）。

1.3 術(shù)前分期 包括胸部增強(qiáng)CT、頸部及鎖骨上區(qū)B超、腹部B超、氣管鏡、頭顱增強(qiáng)MRI及骨掃描。2008年以后部分患者除以上檢查外還行PET/CT進(jìn)行分期（41例），其中縱隔鏡分期者10例。

1.4 N2-IIIa期分類 根據(jù)N2轉(zhuǎn)移站數(shù)分為單站N2與多站N2。根據(jù)2003年美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)院的分類標(biāo)準(zhǔn)[2]，將N2-IIIa期分為4類，IIIa1期指最后的病理檢查偶然發(fā)現(xiàn)的N2；IIIa2期指術(shù)中發(fā)現(xiàn)的單站N2；IIIa3期指術(shù)前分期（縱隔鏡、其它的淋巴結(jié)活檢或PET/CT）發(fā)現(xiàn)的單站或多站N2；IIIa4期指巨塊或固定的多站N2（CT上短徑＞2 cm）。

1.5 手術(shù)與淋巴結(jié)清掃 均為解剖性R0切除，2008年前常規(guī)剖胸44例（36.4%）；之后為微創(chuàng)入路共77例（63.6%）。行肺葉切除者87例（71.9%），復(fù)合肺葉切除者22例（18.2%），支氣管/和肺血管袖狀切除及成型者8例（6.6%），全肺切除者4例（3.3%）。右肺常規(guī)清掃2R、4R、7、8R、9R、10R-13R組淋巴結(jié)；左肺常規(guī)清掃2L、4L、5、6、7、8L、9L、10L-13L組淋巴結(jié)，第12組與第13組淋巴結(jié)隨所切肺葉共同送檢。

1.6 圍手術(shù)期化療 術(shù)前新輔助化療40例（33.1%），其中37例為術(shù)前病理明確或PET/CT診斷為N2；術(shù)后化療93例（76.9%）。圍手術(shù)期化療方案為第三代化療藥加含鉑兩藥方案，以TP方案為主（紫杉醇175 mg/m2d1+順鉑75 mg/m2d1-d3，21 d為1個(gè)周期）。

1.7 隨訪 門診復(fù)查為主，術(shù)后2年內(nèi)每3個(gè)月1次，3年-5年每半年1次，5年以后每年1次。復(fù)查包括胸部增強(qiáng)CT、頭顱增強(qiáng)核磁共振（magnetic resonance imaging, MRI）/CT、全身骨掃描、鎖骨上區(qū)及腹部超聲。必要時(shí)行支氣管鏡及全身PET/CT。對(duì)未及時(shí)來(lái)門診就診者給予電話隨訪，門診及電話隨訪記錄患者生存狀態(tài)，有無(wú)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位，并錄入肺癌數(shù)據(jù)庫(kù)。本組隨訪以手術(shù)時(shí)間為起始時(shí)間，截止日期為2014年5月1日或死亡，隨訪率96.9%；中位隨訪時(shí)間29.4個(gè)月（6.2-111.7）。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0（Chicago, IL, USA）統(tǒng)計(jì)軟件，采用Kaplan-Meier法計(jì)算生存并繪制生存曲線，選用Log-rank檢驗(yàn)。將單因素有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義或存在差異趨勢(shì)的因素進(jìn)行多因素Cox回歸分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 121例N2-IIIa期NSCLC患者臨床資料Tab 1 Clinical characteristics of 121 patients with pathological N2-IIIa NSCLC

2 結(jié)果

2.1 N2分類 全組病理單站N2者79例（65.3%），多站N2者42例（34.7%，2站N2者30例，3站N2者8例，4站N2者4例）；IIIa1/a2期者42例（34.7%），IIIa3/a4期者79例（65.3%）。

2.2 單因素分析結(jié)果 全組5年生存率為43.6%，中位生存時(shí)間50.3個(gè)月。分層顯示單站N2與多站N2的5年生存率分別為58.3%和25.5%（P=0.001，圖1）；IIIa1/a2期者與IIIa3/a4期者5年生存率分別為52.7%和38.4%（P=0.020，圖2）。腺癌（n=88）中位生存時(shí)間為59.8個(gè)月（45.8-73.8），非腺癌（n=33）中位生存時(shí)間為26.7個(gè)月（7.2-46.3），似乎腺癌要好于非腺癌者，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.057）；無(wú)脈管癌栓者（n=83）中位生存時(shí)間為61.2個(gè)月（46.3-76.1），有脈管癌栓者（n=38）中位生存時(shí)間為31.9個(gè)月（12.5-51.2），未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.089）。性別、年齡分層、吸煙、圍手術(shù)期化療、pT分期、腫瘤大小等因素并非本組預(yù)后因素（表2）。

表2 121例 N2-IIIa期NSCLC患者單因素生存分析Tab 2 Univariate analysis of N2-IIIa NSCLC patients for identifying prognostic factors

2.3 多因素分析結(jié)果 本組研究單因素分析顯示僅N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)是影響預(yù)后的因素，但考慮到吸煙、圍手術(shù)期化療、脈管癌栓，腫瘤大小為臨床普遍認(rèn)可的影響預(yù)后因素，故也一并納入到多因素Cox回歸分析中。結(jié)果顯示：以上因素中，僅單站N2轉(zhuǎn)移（HR=0.326, 95%CI: 0.186-0.572,P＜0.001）與IIIa1/a2期（HR=0.494, 95%CI: 0.259-0.941,P=0.032）是影響N2-IIIa期患者術(shù)后遠(yuǎn)期生存的獨(dú)立因素（表3）。

3 討論

N2-IIIa期NSCLC約占NSCLC的20%-30%，分期屬于T1-3N2M0。目前認(rèn)為該期存在異質(zhì)性，既有術(shù)后鏡下才發(fā)現(xiàn)的隱匿性N2，也有影像學(xué)上已腫大的單站N2或多站N2，還包含了多站縱隔淋巴結(jié)融合成團(tuán)的N2。如何篩選優(yōu)勢(shì)人群以采取包括手術(shù)、化療、放療在內(nèi)的綜合治療是目前研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。比較普遍的觀點(diǎn)認(rèn)為，多站N2及融合成團(tuán)的巨塊型N2病變（短徑＞2 cm）預(yù)后差，5年生存率僅5%-25%，應(yīng)以同步放化療為宜。而隱匿性或單站N2往往存在手術(shù)完整切除可能，其預(yù)后更接近N1，在圍手術(shù)期化療的協(xié)同作用下，5年生存率可達(dá)45%[3]。完整切除腫瘤（R0）是獲得長(zhǎng)期生存的關(guān)鍵，評(píng)估完整切除者的可行性，尤其是肺葉切除即可完全切除腫瘤者，預(yù)后較好；而無(wú)法完整切除者（R1和R2），療效不佳。Decaluwé等[4]N2-IIIa期NSCLC者R0切除后中位生存時(shí)間和5年生存率分別為49個(gè)月和43%，而R1和R2切除則分別為17個(gè)月和19.9%。Albain等[5]R0肺葉切除者預(yù)后明顯優(yōu)于放療者，中位生存時(shí)間分別為33.6個(gè)月和21.7個(gè)月（P=0.002），5年生存率分別為36%和18%。Koshy等[6]匯總N2-IIIa期NSCLC不同治療的結(jié)果，誘導(dǎo)放化療+肺葉切除（R0）的5年生存率為33.5%，肺葉切除+術(shù)后輔助治療為20.3%，同期放化療為10.9%，以誘導(dǎo)放化療+肺葉切除（R0）組效果最好。本組均為R0切除，5年生存率為43.6%，中位生存時(shí)間50.3個(gè)月，由此可見(jiàn)，N2-IIIa期者經(jīng)嚴(yán)格術(shù)前分期，挑選可完整切除者，并給與適當(dāng)全身治療，能獲得令人滿意的遠(yuǎn)期療效。

術(shù)中或術(shù)后病理發(fā)現(xiàn)N2和單站N2手術(shù)預(yù)后較好N2的不同情況決定不同的預(yù)后，故應(yīng)對(duì)N2行進(jìn)一步分組。Sloan-Kettering腫瘤中心Martini等[7]較早提出這一差異，單純手術(shù)的400例N2者，術(shù)前即高度懷疑為N2者5年生存率為9%；而術(shù)前無(wú)N2期病變證據(jù)者5年生存率為34%。Andre等[8]再次確認(rèn)臨床N2術(shù)后5年生存率為7%，鏡下N2的5年生存率為29%，其中單站的鏡下N2達(dá)34%。

Casali等[9]183例N2-IIIa期NSCLC術(shù)后全組5年生存率為20%，偶然N2者5年生存率為35.4%，臨床N2者5年生存率為17.4%，單站N2者5年生存率為23.8%，多站N2者為14.7%。Riquet等[10]586例N2-IIIa期NSCLC中單站N2的5年生存率為32.2%，多站N2的5年生存率為19%，多站非融合N2的5年生存率為34%，融合N2者為13%。本組單站N2者（n=79, 65.3%）的5年生存率為58.3%，多站N2者（n=42,34.7%）為25.5%（P=0.001）。IIIa1/a2期者（n=42, 34.7%）5年生存率為52.7%，IIIa3/a4期者（n=79, 65.3%）為38.4%（P=0.020）。單站N2完整切除的預(yù)后要好于多站N2者，生存更接近于N1期患者的預(yù)后；IIIa1/a2期患者預(yù)后亦要優(yōu)于IIIa3/a4期患者。

既往研究[11]表明N2-IIIa期NSCLC患者行單純手術(shù)療效不佳，5年生存率僅為15%-20%，而以手術(shù)為主的多學(xué)科綜合治療尤其是圍手術(shù)期化療能提高患者的遠(yuǎn)期生存。對(duì)于N2-IIIa期NSCLC新輔助化療的爭(zhēng)論由來(lái)已久，最早的III期隨機(jī)臨床試驗(yàn)是上世紀(jì)90年代由Rosell報(bào)道[12]，比較了新輔助化療聯(lián)合手術(shù)與單純手術(shù)的遠(yuǎn)期療效，術(shù)前化療中位生存期高于單一手術(shù)，分別為20個(gè)月與10個(gè)月（P＜0.05）。Burdett等[13]的薈萃分析（n=2,385）表明，新輔助化療可降低Ia期-IIIa期患者10%的遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率，提高5%的5年生存率。

表 3 N2-IIIa期NSCLC多因素Cox回歸分析Tab 3 Multivariate analysis of N2-IIIa NSCLC patients for identifying prognostic factors

圖1 單站N2與多站N2 NSCLC患者（n=121）的Kaplan-Meier生存曲線，P=0.001。Fig 1 Survival curves of patients with single station station N2 and multiple station N2. There was significant difference in 5-yr cumulative survival between the two groups (P=0.001).

圖2 Ⅲa1/a2期與Ⅲa3/a4期NSCLC患者（n=121）的Kaplan-Meier生存曲線，P=0.020。Fig 2 Survival curves of patients with Ⅲa1/a2 and Ⅲa3/a4. There was significant difference in 5-yr cumulative survival between the two groups (P=0.020).

2003年后的國(guó)際肺癌輔助化療試驗(yàn)（International Adjuvant Lung Cancer Trial, IALT）、加拿大國(guó)立癌癥研究所試驗(yàn)（Canada National Cancer Institute, JBR10）、諾維本輔助化療的國(guó)際試驗(yàn)（Ajuvant Navelbine International Trialist Association, ANITA）、美國(guó)腫瘤和白血病B組9633臨床試驗(yàn)（Cancer and Leukemia Group B9633,CALGB9633）、肺癌的順鉑輔助化療評(píng)估（Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation, LACE）薈萃分析等逐步確立了術(shù)后輔助化療的地位[14-18]。本組患者有82.6%（100/121）進(jìn)行了圍手術(shù)期的化療，其中新輔助化療40例（33.1%），輔助化療93例（76.9%）。行新輔助化療者中位生存時(shí)間39.7個(gè)月，而未行新輔助化療者中位生存時(shí)間53.4個(gè)月，兩者無(wú)明顯差異（P=0.329），看似新輔助化療并未帶來(lái)生存獲益，而且中位生存時(shí)間更短，但進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)本組新輔助化療者多為治療前即明確為N2病變者，即IIIa3期/IIIa4期者占92.5%（37/40），因此這一結(jié)果需要慎重解釋；相反，本組總生存較好的原因中，與絕大多數(shù)患者（82.6%）接受了圍手術(shù)期含鉑方案化療不無(wú)關(guān)系。

綜上，N2-IIIa期NSCLC是一組異質(zhì)性非常明顯的疾病，其中單站N2轉(zhuǎn)移者預(yù)后好于多站N2轉(zhuǎn)移者，IIIa1/a2期患者預(yù)后好于IIIa3/a4期患者。高選擇性N2-IIIa期NSCLC患者采取以外科手術(shù)為主的多學(xué)科綜合治療可獲得較滿意的遠(yuǎn)期生存。