裕曉玲，劉振江，秦　玲

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院二部心血管內(nèi)科，吉林 長春130031)

血清半乳糖凝集素3水平與慢性心力衰竭及其預(yù)后關(guān)系的Meta分析

裕曉玲，劉振江，秦玲

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院二部心血管內(nèi)科，吉林 長春130031)

目的：通過Meta分析方法評價新近推薦的慢性心力衰竭標志物——血清半乳糖凝集素3(Gal-3)與慢性心力衰竭的預(yù)后關(guān)系。方法：選擇PubMed數(shù)據(jù)庫、EMbase數(shù)據(jù)庫和中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫等權(quán)威數(shù)據(jù)庫，檢索關(guān)于Gal-3與GHF預(yù)后關(guān)系的中、英文文獻，按制定的納入標準與排除標準篩選文獻，提取風(fēng)險比(HR)及其 95%可信區(qū)間(CI)。對納入的文獻進行質(zhì)量評價，采用 STATA 12.1軟件進行 Meta 分析，并進行敏感性分析和發(fā)表偏倚分析評價結(jié)果的穩(wěn)定性和可靠性。結(jié)果：最終納入10篇符合要求的文獻，均為英文文獻。①在未排除其他影響預(yù)后因素的單變量分析時，異質(zhì)性分析顯示P=0.000，I2=89.2%，異質(zhì)性檢驗表明研究具有異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型合并統(tǒng)計量，單變量分析的 HR合并后數(shù)值為1.36，95% CI:1.23～1.50。②在排除其他影響因素的多變量分析時，異質(zhì)性分析顯示P<0.001，I2=68.4%，異質(zhì)性檢驗表明研究具有異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型合并統(tǒng)計量，多變量分析的 HR合并后數(shù)值為1.17，95% CI：1.07～1.26。③敏感性分析顯示，去除樣本量最大的文獻，單變量分析的HR合并后數(shù)值為1.54，95% CI：1.32～1.77；多變量分析的HR合并后數(shù)值為1.26，95% CI：1.09～1.42;去除樣本量最小的文獻，單變量分析的HR合并后數(shù)值為1.34，95% CI：1.20～1.47；多變量分析的HR合并后數(shù)值為1.15，95% CI：1.06～1.24。結(jié)論：CHF患者血清Gal-3水平明顯升高，可作為 CHF 不良預(yù)后的獨立預(yù)測因子。

慢性心力衰竭；半乳糖凝集素-3；全因死亡率；Meta 分析

心力衰竭(heart failure,HF)是各種心臟疾病的終末期階段，早期精確診斷和及早干預(yù)將大大改善近期及遠期預(yù)后[1]。目前有創(chuàng)的HF診斷方法有限又難以實施，無創(chuàng)診斷方法包括依賴血清學(xué)檢測和心臟超聲學(xué)。多年來血清腦利鈉肽對HF的診斷和預(yù)后判定得到了一致認可，但由于非HF時的BNP升高導(dǎo)致的診斷困難使人們期望更多的HF血清標志物的出現(xiàn)。血清半乳糖凝集素3(galectin-3,Gal-3)在CHF診斷及預(yù)后判斷中的作用越來越引起學(xué)者們的廣泛關(guān)注[3-6]，但是，一致性、系統(tǒng)性評價和總結(jié)的文章為數(shù)不多。截止到2012年年底，相關(guān)研究的Meta分析收集了6篇文獻，綜合文獻得到了有意義的結(jié)果，即Gal-3與慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)患者全因死亡率相關(guān)以及Gal-3可作為判斷CHF的預(yù)后獨立危險因素[20]。在2013年ACCF/AHA的《心力衰竭指南》以及2014年中華醫(yī)學(xué)會心血管病分會的《心力衰竭指南》中，開始提出Gal-3在評價急性心力衰竭危險分層方面有一定意義，而2014年《中國心力衰竭診斷和治療指南》中，第一次將Gal-3作為CHF診斷和預(yù)后的評價指標[7]，使Gal-3作為CHF的血清標志物的地位得到了很大提高。通過對2013年以后相關(guān)文獻進行檢索，發(fā)現(xiàn)僅2013年就有4篇可供進行Meta分析的文獻，表明相關(guān)研究有了很大進展。因此，本文作者在加入近年來新的文獻后重新對Gal-3在CHF時血清學(xué)表達以及與CHF的關(guān)系進行Meta分析，以期為CHF的診斷及預(yù)后的評估提供更有力的依據(jù)。

1　材料與方法

1.1納入與排除標準研究類型：國內(nèi)外研究血清Gal-3 水平與CHF患者預(yù)后關(guān)系的臨床研究；各文獻具有相似的研究方法及相同的統(tǒng)計指標。 研究對象：經(jīng)臨床診斷為CHF患者,符合美國紐約心臟病學(xué)會(NYHA)制定的《心力衰竭診斷與心功能分級》的標準。年齡、性別、人群、種族不限的一般人群。結(jié)局評價指標：全因死亡率。文獻排除標準：①綜述等非原始文獻以及動物實驗；②未進行明確隨訪及生存分析的文獻；③不能提供心力衰竭預(yù)后評價所需有效數(shù)據(jù)的研究；④對于研究數(shù)據(jù)重復(fù)發(fā)表的文獻，選擇樣本量較大、信息全面和發(fā)表年份較早的文獻；⑤摘要等信息不完整的文獻。

1.2檢索策略 檢索時間截止至2014年10月31日，無語種限制。檢索數(shù)據(jù)庫包括：PubMed、EMbase 數(shù)據(jù)庫以及Cochrane 圖書館臨床對照試驗資料庫等外文數(shù)據(jù)庫；中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫等。外文數(shù)據(jù)庫檢索詞：“galectin-3，chronic heart failure”或“galectin，chronic heart failure”或“galectin-3，CHF”或“galectin，CHF”；中文數(shù)據(jù)庫檢索詞：“血清半乳糖凝集素3、慢性心力衰竭”或“半乳糖凝集素3、慢性心力衰竭”或“galectin-3、慢性心力衰竭”或“galectin、慢性心力衰竭”或“血清半乳糖凝集素3、慢性心衰”或“半乳糖凝集素3、慢性心衰”或“galectin-3、慢性心衰”或“galectin、慢性心衰”。對入選文獻的參考文獻以及心血管領(lǐng)域的重要雜志進行擴大檢索。

1.3資料提取與質(zhì)量評價由2名評價者獨立篩選文獻并對文獻質(zhì)量進行評價，閱讀全文，交叉核對，如產(chǎn)生分歧則討論解決或征求同行專家意見。2位研究者獨立提取數(shù)據(jù)和交叉核對納入研究的結(jié)果，對有爭議的問題通過咨詢專家的方式?jīng)Q定是否納入。納入研究的質(zhì)量評價根據(jù) Cochrane 文獻質(zhì)量評價標準進行評價。質(zhì)量評價內(nèi)容包括隨機方法、分配隱藏、盲法、減員偏倚(退出或失訪)和研究的基線情況。

1.4統(tǒng)計學(xué)分析所有收集的數(shù)據(jù)應(yīng)用STATA 12.1軟件進行統(tǒng)計分析。文獻提取的數(shù)據(jù)包括風(fēng)險比(HR) 值、95%可信區(qū)間(CI) 以及P值等。通過HR值及95% CI對Gal-3水平與CHF患者生存率相關(guān)性進行評價。首先對不同的試驗結(jié)果進行異質(zhì)性檢驗，通過Q 檢驗和I2檢驗對數(shù)據(jù)間的異質(zhì)性進行評估，當P>0.01和I2<50%時為異質(zhì)性不顯著，則采用固定效應(yīng)模型；當P≤0.01和I2>50%時為異質(zhì)性顯著，則采用隨機效應(yīng)模型，然后進行合并效應(yīng)量，估計綜合效應(yīng)及其HR、95% CI，繪制森林圖。本研究通過去除樣本量最大文獻或最小文獻的方法進行敏感性分析判定分析結(jié)果的可信度和穩(wěn)定性。

2　結(jié)　果

2.1文獻檢索過程和結(jié)果 根據(jù)檢索策略最初檢索到249篇文獻，其中91篇中文文獻，158篇英文文獻，去除重復(fù)后共146篇，閱讀文獻標題及摘要，排除系統(tǒng)回顧、明顯不相關(guān)文獻、綜述和動物實驗后共32篇，仔細閱讀全文，排除未進行隨訪以及計算HR和95% CI，最終共有10篇文獻納入本次Meta分析中。

2.2納入研究的基本特征本次Meta分析納入的所有文獻均使用ELISA 法對Gal-3進行檢測，4項研究的Gal-3 水平截斷值為中位數(shù)[8-11]，2項研究的Gal-3水平截斷值為三分位[12-13]。4項研究的Gal-3水平截斷值為四分位[14-17]。

2.3質(zhì)量評價 根據(jù)納入文獻的納入隨機方法、盲法、退出與失訪、分配方案隱藏、基線比較等特點對其進行質(zhì)量評估，所選10項研究的質(zhì)量等級均為B 級。 見表2。

表1　納入研究的基本特征

表2　納入研究的質(zhì)量評價

2.4Meta 分析結(jié)果 采用 STATA 12.1統(tǒng)計軟件對納入的研究進行 Meta分析，結(jié)果顯示：①在未排除其他影響預(yù)后因素的單變量分析時，對納入研究中的單變量分析結(jié)果進行 HR和 95% CI 的數(shù)據(jù)提取，異質(zhì)性分析顯示：P=0.000，I2=89.2%，說明各研究之間存在明顯的異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型合并統(tǒng)計量，HR合并后數(shù)值為1.36，95% CI：1.23～1.50(圖1)。其下限>1，結(jié)果表明：在未排除其他影響因素的情況下，高水平Gal-3是CHF預(yù)后的一個危險因素(若 HR>1,Gal-3的高表達是CHF預(yù)后的一個危險因素；若 HR<1,Gal-3是CHF預(yù)后的一個有利因素；若HR=1,Gal-3即與CHF預(yù)后無關(guān))，這也提示血清高水平Gal-3 與CHF不良預(yù)后具有顯著的相關(guān)性。②采用隨機效應(yīng)模型合并統(tǒng)計量，HR合并后數(shù)值為1.17，95% CI：1.07～1.26(圖 2)。結(jié)果表明:在排除了其他影響因素后，高水平Gal-3仍是CHF預(yù)后的一個危險因素，并且與CHF不良預(yù)后密切相關(guān)，這也意味著Gal-3水平可作為心力衰竭的獨立危險因素。

圖1　Gal-3單變量分析的森林圖

圖2　Gal-3排除其他因素后變量分析的森林圖

Fig.2Forest plots of variable analysis of Gal-3 after excluding other factors

2.5敏感性分析在對Gal-3與CHF預(yù)后關(guān)系進行單變量分析時，HR合并后數(shù)值為1.54，95% CI：1.32～2.67(圖3)；在多變量分析時，HR合并后數(shù)值為1.26，95% CI：1.09～1.42(圖4)。然后將樣本量最小的文獻去除[9]，在對Gal-3與CHF預(yù)后關(guān)系進行單變量分析時，HR合并后數(shù)值為1.34，95% CI：1.20～1.47(圖5)；在多變量分析時，HR合并后數(shù)值為1.15，95% CI：1.06～1.24(圖6)。以上結(jié)果與較前的結(jié)果差別不大，且均具有統(tǒng)計學(xué)意義，表明本研究的 Meta 分析結(jié)果較穩(wěn)定。

圖3　Gal-3單變量分析的森林圖(去除樣本量最大文獻后)

Fig.3Forest plots of single variable analysis of Gal-3 (after excluding the literature with the largest samples)

圖4Gal-3排除其他因素后變量分析的森林圖(去除樣本量最大文獻后)

Fig.4Forest plots of variable analysis of Gal-3 after excluding other factors (after excluding the literature with the largest samples)

2.6發(fā)表偏倚分析本組資料的漏斗圖存在不完全對稱，表明納入研究之間存在發(fā)表偏倚。其原因可能為納入研究數(shù)量少和研究對象來自不同的種族背景。見圖7和8。

3　討　論

HF是一個復(fù)雜的臨床綜合征，針對其診斷、危險分層及預(yù)后的評價，僅僅通過病史、臨床表現(xiàn)和體格檢查是不夠的，結(jié)合HF的生化標志物會更加準確、客觀。近幾年Gal-3作為一種新標志物日益受到學(xué)者們的關(guān)注，在心臟損傷時，巨噬細胞和心肌成纖維細胞可分泌Gal-3；另外，CHF發(fā)生和發(fā)展與炎癥細胞因子的釋放和活化密切相關(guān)，而Gal-3則是一種強大的炎癥因子，能夠為心臟相關(guān)結(jié)構(gòu)改變提供額外信息，比如炎癥、纖維化和重塑[18]，同時可能對CHF的治療提供指導(dǎo)[19]。

圖5　Gal-3單變量分析的森林圖(去除樣本量最小文獻后)

Fig.5Forest plots of single variable analysis of Gal-3 (after excluding the literature with the smallest samples)

圖6　Gal-3單變量分析的森林圖(去除樣本量最小文獻后)

Fig.6Forest plots of single variable analysis of Gal-3 (after excluding the literature with the smallest samples)

圖7　Gal-3單變量分析的漏斗圖

圖8　Gal-3排除其他因素后變量分析的漏斗圖

Fig.8Funnel plots of variable analysis of Gal-3 after excluding other factors

Lok等[17]發(fā)現(xiàn)：Gal-3可作為CHF患者的新預(yù)測指標，即使校正了性別、年齡、CHF的嚴重程度、腎功能不全和 NT-proBNP等因素后，Gal-3仍是CHF患者獨立預(yù)測因子[17]。本次Meta分析對入選的 10篇關(guān)于Gal-3與CHF患者預(yù)后相關(guān)性的文獻進行了研究，與既往Meta分析(包含6篇文獻)相比，得到的結(jié)果依然表明:在未排除其他影響因素的單變量分析中，血清Gal-3是CHF患者不良預(yù)后的強烈預(yù)測因子，即使排除了性別、年齡、HF的嚴重程度、腎功能不全和NT-proBNP等因素后，血清Gal-3與CHF患者不良預(yù)后同樣存在著相關(guān)性，因此Gal-3可作為CHF不良預(yù)后的獨立預(yù)測因子。另外在本研究的Meta分析中發(fā)現(xiàn)：血清Gal-3水平在CHF組中明顯升高。通過對本研究進行的敏感性分析結(jié)果證明：本次Meta 分析結(jié)果較為穩(wěn)定。因此Gal-3對CHF的診斷和治療具有重要臨床意義。

本研究尚存在一定的局限性：首先，納入的10篇文獻均為 B 級，質(zhì)量一般；另外本研究獲取的數(shù)據(jù)主要來源于以往發(fā)表的結(jié)果，缺乏患者的原始數(shù)據(jù)資料，研究過程將受到許多條件限制；再者，本研究存在一定的發(fā)表偏倚，盡管此次納入的研究均采用ELISA 法對Gal-3進行檢測，但對于Gal-3的截斷值和截斷策略有所不同，另外納入研究數(shù)量較少，研究對象種族背景不全，均可導(dǎo)致一定的發(fā)表偏倚。因此需更大規(guī)模多中心、隨機、雙盲臨床隨機對照試驗(RCT)加以證實，以便為臨床醫(yī)師對CHF患者進行早期診斷、及時治療及預(yù)后評估提供更可靠的依據(jù)。

盡管本次Meta分析存在一定的局限性，但是同樣可以提示高水平Gal-3可能是CHF的獨立危險因素，進一步證實了Gal-3與CHF的相關(guān)性，對臨床診斷和治療有一定的指導(dǎo)意義，同時為今后該領(lǐng)域的研究提供一定的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和方向。

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Relationship between serum levels of galectin-3 and prognosis of patients with chronic heart failure:A Meta-analysis

YU Xiaoling,LIU Zhenjiang,QIN Ling

(Department of Cardiology,First Hospital,Jilin University,Changchun 130031,China)

ObjectiveTo evaluate the relationship between the newly recominended chronic heart failue(CHF) marker-serum galection-3(Gal-3) level and the prognosis of CHF by Meta-analysis.MethodsThe Chinese and English literatures about the relationship between Gal-3 and CHF prognosis were searched in PubMed,EMbase,Chinese Biomedical Literature Databases.All literatures were assessed by the inclusion and exclusion criteria.Hazard ratio (HR) and 95% confidence interval (CI) in each literature were extracted for Meta-analysis using STATA 12.1 software.The stability and reliability were evaluated by sensitivity analysis and publication bias analysis.ResultsTen literatures complying with the requirements were included.The results of heterogeneity test were as follows: ①When the influence of other factors were not excluded, heterogeneity test showed thatP=0.000,I2=89.2%, heterogeneity existed in different studies, so statistics were combined using a random effects model. The combined HR of univariate analysis was 1.36 and 95% CI was 1.23-1.50. 2. When the influence of other factors were excluded, heterogeneity test showed thatP<0.001，I2=68.4%, heterogeneity existed in different studies, so statistics were combined using a random effects model. The combined HR of multivariate analysis was 1.17 and 95% CI was 1.07-1.26. 3. Sensitivity analysis showed that when the study with the largest samples was excluded, the combined HR of univariate analysis was 1.54 and 95% CI was 1.32-1.77; the combined HR of multivariate analysis was 1.26 and 95% CI was 1.09-1.42. When the study with the smallest samples was excluded, the combined HR of univariate analysis was 1.34 and 95% CI was 1.20-1.47; the combined HR of multivariate analysis was 1.15 and 95% CI was 1.06-1.24.ConclusionThe serum level of Gal-3 is increased significantly in the patients with CHF and it may be an independent risk factor for poor prognosis of the CHF patients.

chronic heart failure; galectin 3; all cause mortality; Meta-analysis

1671-587Ⅹ(2015)06-1224-06

10.13481/j.1671-587x.20150624

2015-05-19

吉林省人力資源和社會保障廳人才開發(fā)項目資助課題(201309)

裕曉玲(1989-)，女，遼寧省鐵嶺市人，在讀醫(yī)學(xué)碩士，主要從事冠心病的循證醫(yī)學(xué)和臨床方面的研究。

秦玲，教授，博士研究生導(dǎo)師(Tel:0431-84808227,E-mail:qinlin1958@aliyun.com)

R541.4

A