鄭占杰 陳 紅 王金東 衣 磊 于 慧 孔伶俐 崔維珍

中國(guó).山東省青島市精神衛(wèi)生中心 266034 △通訊作者 E-mail:zzjqd163@163.com

·論 著·(精神衛(wèi)生)

高同型半胱氨酸血癥與阿爾茨海默病精神障礙的相關(guān)性分析*

鄭占杰 陳 紅 王金東 衣 磊 于 慧 孔伶俐 崔維珍

中國(guó).山東省青島市精神衛(wèi)生中心 266034 △通訊作者 E-mail:zzjqd163@163.com

目的:探討高同型半胱氨酸血癥與阿爾茨海默病精神障礙(BPSD)的相關(guān)性。方法:對(duì)77例阿爾茨海默病(AD)患者(BPSD組40例，非BPSD組37例)及39例正常對(duì)照者進(jìn)行血漿同型半胱氨酸(Hcy)測(cè)定，并分析其與BPSD、認(rèn)知功能障礙及癡呆病程的關(guān)系。結(jié)果:①BPSD組和非BPSD組血漿Hcy明顯高于正常組(P<0.001)，且BPSD組顯著高于非BPSD組(P<0.001)；②Hcy水平與認(rèn)知功能障礙(rBPSD組=0.974，P<0.001；r非BPSD組=0.929，P<0.001)、癡呆病程(rBPSD組=0.988，P<0.001；r非BPSD組=0.974，P<0.001)密切相關(guān)，但未發(fā)現(xiàn)BPSD與認(rèn)知功能障礙及癡呆病程的相關(guān)性。結(jié)論:高同型半胱氨酸血癥可能參與BPSD的發(fā)病機(jī)制。

阿爾茨海默??；精神行為癥狀;同型半胱氨酸；簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)量表

阿爾茨海默病(Alzheimer disease,AD)是一種以智能全面減退為主要表現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性退行性變性疾病，其主要病理特征為老年斑和神經(jīng)元纖維纏結(jié)[1]。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)70%～90%的AD患者伴有妄想、幻覺、激越、攻擊等行為和精神癥狀(BPSD)[2-3],與認(rèn)知功能障礙一樣，癡呆的精神障礙也是其核心癥狀。高同型半胱氨酸血癥可由體內(nèi)遺傳性或非遺傳性代謝障礙所致，既往有關(guān)Hcy方面的研究大多集中在精神分裂癥、抑郁癥及AD等人群，在國(guó)內(nèi)未見與BPSD相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道。而高同型半胱氨酸血癥是否與BPSD發(fā)病有一定的相關(guān)性，目前尚無定論。本研究旨在探討B(tài)PSD患者血漿同型半胱氨酸(Homocysteine,Hcy)濃度及其可能的臨床意義，并為BPSD的預(yù)防和治療提供必要的幫助。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

研究組為2010年5月-2012年3月間在本院老年科門診及住院的AD患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合《國(guó)際疾病分類》第10版(ICD-10)及《美國(guó)疾病診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》修訂第4版(DSM-Ⅳ-TR)對(duì)AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查(MMSE)≤24分[4]；③癡呆病行為量表(BEHAVE.AD)評(píng)分≥8分[5]；④性別不限,年齡≤80歲；⑤無拒食、暴食等異常飲食史；⑥排除抑郁等其他疾病導(dǎo)致的癡呆；排除心、肝、腎、內(nèi)分泌、血液、風(fēng)濕病、消化系統(tǒng)及營(yíng)養(yǎng)不良等疾患；排除煙草酒精及其他精神活性物質(zhì)濫用史，入組前未服用維生素類藥物；⑦監(jiān)護(hù)人提供病史并簽署測(cè)試知情同意書。研究組共77例，根據(jù)是否伴有妄想、幻覺、激越、攻擊等行為和精神癥狀分為BPSD組40例和非BPSD組37例。BPSD組：男19例，女21例；年齡60～79歲，平均(72.10±4.84)歲；病程9～36月，平均(21.58±7.45)月。非BPSD組：男19例，女18例；年齡60～80歲，平均(71.78±4.85)歲；病程9～36月，平均(20.92±7.77)月。正常對(duì)照組39例，來源于同期市立醫(yī)院常規(guī)體檢的健康老人，男19例，女20例；年齡60～80歲，平均(71.05±4.69)歲；MMSE≥27。均無精神疾病家族史、無煙酒嗜好，排除標(biāo)準(zhǔn)與研究組相同。3組性別、年齡及教育年限均無顯著性差異。所有被試者在研究前皆簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 實(shí)驗(yàn)方法 抽取所有受試者早上空腹血2ml，立即放入冰箱，1h內(nèi)分離血清，于-30℃冷藏。集中統(tǒng)一編號(hào)，由本院化驗(yàn)室特定人員測(cè)定血漿同型半胱氨酸。測(cè)定采用循環(huán)酶法，藥盒由德賽診斷系統(tǒng)有限公司生產(chǎn)。血漿Hcy的臨床參考范圍為5～15umol/L，>15umol/L為高Hcy血癥。

1.2.2 認(rèn)知評(píng)估 本研究采用簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)量表(MMSE)評(píng)定受試者的認(rèn)知功能障礙情況。均由本科室經(jīng)過正規(guī)培訓(xùn)的專業(yè)醫(yī)師進(jìn)行評(píng)定。MMSE得分評(píng)定：MMSE量表共11個(gè)題目，總分為30分。劃分癡呆的分界值為：文盲<17分，小學(xué)<20分，中學(xué)以上<24分。

1.3 統(tǒng)計(jì)處理

2 結(jié) 果

2.1 一般資料的比較

3組共納入116例，一般情況見表1。3組之間MMSE得分有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，兩兩比較發(fā)現(xiàn)，BPSD和非BPSD組的得分皆明顯低于正常組(P<0.001)。

表1 3組被試人口學(xué)資料比較

注：BPSD組、非BPSD組和正常組做單因素方差分析：*P<0.05,下同

圖1 阿爾茨海默病(AD)患者M(jìn)MSE與Hcy之間的相關(guān)性(A：BPSD組；B：非BPSD組)

圖2 阿爾茨海默病(AD)患者癡呆病程與Hcy之間的相關(guān)性(A：BPSD組；B：非BPSD組)

表2 3組血漿Hcy水平比較

2.2 血漿Hcy水平的比較

3組被試Hcy濃度之間的比較存在顯著性差異(P<0.001)，BPSD組和非BPSD組血漿Hcy水平較正常組明顯增高，且BPSD組顯著高于非BPSD組(P<0.001)。其中BPSD組中，40例全部為高Hcy血癥者；非BPSD組中，有高Hcy血癥者27例，占73.0%.；健康對(duì)照組未發(fā)現(xiàn)有高Hcy血癥者；3組之間高Hcy血癥檢出率差異顯著(P<0.001)。

2.3 Hcy與認(rèn)知功能障礙(MMSE)

BPSD組40例，MMSE量表分8～17分，平均(12.50±2.91)分，非BPSD組37例，MMSE量表分8～17分，平均(12.59±2.77)分。兩組之間MMSE得分無明顯差異(P=0.864)，分別對(duì)兩組的Hcy和MMSE做相關(guān)分析，結(jié)果顯示兩組的血漿Hcy與MMSE得分皆呈顯著負(fù)相關(guān)(rBPSD組=-0.974，P<0.001；r非BPSD組=-0.929，P<0.001)，見圖1。

2.4 Hcy與癡呆病程

BPSD組40例，癡呆病程9～36月，平均(21.58±7.45)月，非BPSD組37例，癡呆病程9～36月，平均(20.92±7.77)月。兩組血漿Hcy分別與癡呆病程做相關(guān)分析，結(jié)果顯示，兩組的血漿Hcy與病程呈顯著正相關(guān)(rBPSD組=0.988，P<0.001；r非BPSD組=0.974，P<0.001)，見圖2。

3 討 論

Hcy是一種含硫基的氨基酸，為蛋氨酸的中間代謝產(chǎn)物。蛋氨酸在三磷酸腺苷(ATP)的參與下形成S-腺苷蛋氨酸，后者是一個(gè)活潑的甲基供體，并在甲基轉(zhuǎn)移酶作用下變成S-腺苷同型半胱氨酸，再脫去腺苷生成同型半胱氨酸。體內(nèi)Hcy主要通過下面兩個(gè)途徑進(jìn)行分解代謝：Hcy和絲氨酸在胱硫醚β合成酶(CBS)作用下生成胱硫醚，再在胱硫醚酶作用下形成半胱氨酸，然后分解為丙酮酸、硫酸和水。在此過程中，CBS和胱硫醚酶的活性都依賴于維生素B6。Hcy可以再甲基化重新形成蛋氨酸而參加蛋氨酸循環(huán)，此過程需維生素B12、甲基轉(zhuǎn)移酶、亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)、葉酸、甜菜堿及膽堿[6]。兩種代謝過程各占50%左右。據(jù)此，人體內(nèi)Hcy的濃度受蛋氨酸濃度、關(guān)鍵酶的活性及一些輔助因子的影響。一般健康成人空腹血漿tHcy范圍約在10umol/L左右，但地區(qū)差異很大，且男性高于女性[5]。引起Hcy體內(nèi)蓄積的原因有遺傳代謝障礙和獲得性代謝障礙。

血漿高Hcy水平是心腦血管病的重要危險(xiǎn)因子。有作者根據(jù)80例臨床患者以及上萬例以上高Hcy血癥患者的流行病學(xué)研究指出，血漿高Hcy濃度不僅是一種動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病的危險(xiǎn)因子，所涉及的血管有冠狀動(dòng)脈、腦動(dòng)脈以及外周動(dòng)脈；而且還是使動(dòng)脈、靜脈形成血栓栓塞的嚴(yán)重危險(xiǎn)因子[7]。血漿同型半胱氨酸的增高對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的毒性機(jī)制尚不清楚，其誘發(fā)AD的可能途徑為：Hcy通過激活N-甲基D-天門冬氨酸受體而具有神經(jīng)細(xì)胞毒性，從而導(dǎo)致神經(jīng)元死亡；同型半胱氨酸被轉(zhuǎn)化成同型胱氨酸，而后者對(duì)神經(jīng)元具有興奮毒性作用；而且，在皮質(zhì)神經(jīng)元的培養(yǎng)中，加入淀粉樣β蛋白，可致神經(jīng)元對(duì)興奮性氨基酸的易感性增高。高Hcy血癥可導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，動(dòng)脈粥樣硬化反過來又可使認(rèn)知功能下降，導(dǎo)致癡呆的發(fā)生。高Hcy血癥可促使氧自由基和過氧化氫生成，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和毒性作用，使患者極易患AD，如海馬部位神經(jīng)元對(duì)微血管病變或者缺血癥狀最敏感，該部表現(xiàn)出AD的特征性病理變化即老年斑和神經(jīng)纖維的纏結(jié)。血Hcy升高，維生素B12的缺乏，可以引起其他一些代謝的異常，如S-腺苷蛋氨酸合成受損、低甲基化，均涉及一些關(guān)鍵的生化反應(yīng)，從而導(dǎo)致大腦功能的異常[8]。

BPSD在大多數(shù)AD患者在疾病發(fā)展過程中的某一階段都會(huì)出現(xiàn)[9]，且是患者尋求住院治療和生活質(zhì)量降低的最常見原因[10]。更甚者，這些BPSD癥狀才是引起患者痛苦和該疾病受到挑戰(zhàn)與給患者家庭帶來負(fù)擔(dān)的最大原因，而不是通常大家所認(rèn)為的記憶損害[11]。此外，鑒于目前還沒有明確的經(jīng)過許可的治療BPSD的藥物以及其它一些可選擇的藥物也可能給患者帶來極大的風(fēng)險(xiǎn)，所以，BPSD患者的治療是我們正在面臨的一個(gè)很大的挑戰(zhàn)。因此，明確BPSD癥狀群是否與高同型半胱氨酸血癥或vitB12和葉酸的缺乏存在一定的相關(guān)性有助于為伴有BPSD的AD患者找到有效的治療方法。

既往研究發(fā)現(xiàn)，AD[12-13]和精神障礙[14]患者存在血漿vitB12和葉酸濃度的降低，也有一些研究探討了血漿vitB12、葉酸的濃度與伴有BPSD的癡呆患者的關(guān)系，但均未發(fā)現(xiàn)明確的相關(guān)性[15-16]。目前未發(fā)現(xiàn)國(guó)內(nèi)有關(guān)Hcy與BPSD之間相關(guān)性的報(bào)道。所以，一致認(rèn)為Hcy濃度的測(cè)量是非常重要的，血漿vitB12、葉酸的濃度可能不能反應(yīng)大腦中的真實(shí)狀態(tài)[17]。本研究發(fā)現(xiàn),BPSD組和非BPSD組血漿Hcy水平較正常組明顯增高，且BPSD組顯著高于非BPSD組，提示高水平血漿Hcy與AD有關(guān)，亦提示高水平血漿Hcy可能與BPSD有關(guān)。既往有關(guān)該方面的研究很少，且未發(fā)現(xiàn)BPSD與非BPSD兩組之間Hcy濃度存在明顯差異[18]。所以，本研究是首次發(fā)現(xiàn)Hcy濃度與BPSD之間存在一定的相關(guān)性。但是目前對(duì)高同型半胱氨酸血癥是否與AD患者伴有BPSD相關(guān)仍沒有一致的結(jié)論，將來需要在該方面進(jìn)一步的研究來探討結(jié)論的一致性。

研究還發(fā)現(xiàn)，BPSD組和非BPSD組的MMSE得分明顯低于正常組，但兩患者組之間無明顯差異，且兩組的血漿Hcy與MMSE呈顯著負(fù)相關(guān)，說明血漿Hcy增高可加重AD患者的認(rèn)知功能障礙，與既往報(bào)道的一致[19]，但未發(fā)現(xiàn)MMSE與BPSD的相關(guān)性。國(guó)外近年的研究結(jié)果顯示，BPSD組的MMSE得分顯著低于非BPSD組，但并未發(fā)現(xiàn)Hcy與MMSE之間的相關(guān)性[18]。MMSE得分能反映病人認(rèn)知功能損害的程度。隨著MMSE得分的增加，認(rèn)知功能損害的程度是加重的。這些結(jié)果提示，血漿Hcy濃度的增加會(huì)導(dǎo)致AD患者認(rèn)知功能障礙的加重，這與既往的研究是一致的，但未發(fā)現(xiàn)MMSE與BPSD的相關(guān)性[19]。上述研究一致認(rèn)為Hcy與認(rèn)知損害是相關(guān)的[20-22]。

血漿Hcy與癡呆病程呈顯著正相關(guān)，表明Hcy隨著癡呆病情的進(jìn)展而逐漸增高，這與既往的研究結(jié)果是一致的[23]。由于AD的病因復(fù)雜，系多因素共同作用的結(jié)果，而Hcy可能只是其因素之一，并且不是主要或原發(fā)病因，但它可促使AD的發(fā)生或AD各種病理生理?yè)p害加重，使AD病情程度加重。

本研究招募了正常人群作為正常對(duì)照組，這樣盡可能排除了人體代謝的影響，我們可以更精確的比較3組被試之間的Hcy濃度差異。而國(guó)外的一些研究也把他們研究的被試僅有AD患者作為一個(gè)局限性[18]。

本研究發(fā)現(xiàn)，BPSD可能與Hcy有關(guān)，但未發(fā)現(xiàn)BPSD與認(rèn)知功能障礙及癡呆病程的相關(guān)性，這可能與樣本量較小及缺乏有效的BPSD評(píng)估工具有關(guān)。在今后的研究中可以擴(kuò)大樣本及進(jìn)行縱向前瞻性研究，以進(jìn)一步研究BPSD的相關(guān)影響因素。此外，可以同時(shí)結(jié)合分子遺傳學(xué)方面的研究，候選基因包括MTHFR、CBS、絲氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶(SHMT)等，以及神經(jīng)影像學(xué)研究，進(jìn)一步揭示高水平Hcy在BPSD發(fā)病機(jī)制中的作用。

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The Correlation of Hyperhomocysteine and Behaviral and Psychological Symptoms of Dementia

Zheng Zhanjie,Chen Hong，Wang Jindong，et al

Qingdao Mental Health Center,Qingdao 266034,Shandong Province,China

Objective:To investigate the correlation between hyperhomocysteine and Behaviral and Psychological Symptoms of Dementia(BPSD).Methods:Plasma homocysteine(Hcy) was measured in 77 patients with Alzheimer disease(AD)(BPSD group of 40 cases,non-BPSD group of 37cases) and 39 normal controls.The correlation between plasma homocysteine levels and BPSD,cognitive impairment,duration of dementia were analyzed.Results:①The plasma Hcy levels were significantly higher in BPSD and non-BPSD group than that in the normal group(P<0.001),and the BPSD group was significantly higher than non-BPSD group(P<0.001).② There was a significantly correlation between Hcy levels and cognitive decline(rBPSD grou=0.974，P<0.001；rNo-BPSD grou=0.929，P<0.001) and duration of dementia(rBPSD grou=0.988，P<0.001；rNo-BPSD grou=0.974，P<0.001),but no correlation between BPSD and cognitive dysfunction and duration of dementia.Conclusion:Hyperhomocysteine may take part in the pathogenesis of BPSD.

Alzheimer disease;Behaviral and Psychological Symptoms of Dementia;Homocystenine；MMSE

* 青島市衛(wèi)生局立項(xiàng)課題資助項(xiàng)目(編號(hào)：2010-WSZD068)

R395.1,R749.1

A

1005-1252(2015)01-0004-05

10.13342/j.cnki.cjhp.2015.01.002

2014-07-07)