馮陽，李廣闊，李力，李水芹

養(yǎng)肝柔肝法對(duì)原發(fā)性膽色素結(jié)石患者膽汁成石性的影響

馮陽，李廣闊，李力，李水芹

目的：通過觀察養(yǎng)肝柔肝代表方劑養(yǎng)肝抑石湯對(duì)膽道探查術(shù)后患者血清中ALT、AST、AKP、GGT、TBA、TBIL、DB和膽汁中TBA、TBIL、UCB、UCB%、SOD、LPO、Ca2+等指標(biāo)的影響，來考察養(yǎng)肝柔肝法能否抑制膽色素結(jié)石形成的趨勢(shì)。方法：將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的住院患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，從術(shù)后第二天開始給予治療組服用養(yǎng)肝抑石湯，共服用15天，對(duì)照組不服用任何中藥，僅給予術(shù)后常規(guī)治療。分別于術(shù)后第1天、第5天、第9天、第17天抽取兩組患者血清及膽汁做生化檢測(cè)。最后將檢測(cè)結(jié)果做統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果：與對(duì)照組相比，治療組血清中：ALT、AST、AKP、GGT、TBA、TB、DB等指標(biāo)在治療中后期下降（p＜0.05）；治療組膽汁分泌先達(dá)到穩(wěn)態(tài)，膽汁中TB和TBA及SOD水平升高（p＜0.05），而UCB、UCB%和LPO下降；膽汁中Ca2+含量?jī)山M對(duì)比無顯著差異。結(jié)論：養(yǎng)肝柔肝法能促進(jìn)肝功能更快恢復(fù)，并且抑制膽色素結(jié)石形成的趨勢(shì)。

養(yǎng)肝柔肝法；膽色素結(jié)石；膽汁；成石趨勢(shì)；肝功能

膽道結(jié)石是我國(guó)膽道疾病中的常見病和多發(fā)病。近年來隨著外科手術(shù)技術(shù)的改進(jìn)，手術(shù)器械的進(jìn)步，雖然膽道結(jié)石的治療效果有了明顯提高，但總的說來，療效仍不滿意，表現(xiàn)出外科手術(shù)難以取凈，保守治療難以溶凈、排凈，且手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率和再手術(shù)率較高的特點(diǎn)。故探索具有防治膽道結(jié)石復(fù)發(fā)的新藥，仍是現(xiàn)今膽道結(jié)石治療的主要發(fā)展方向。傳統(tǒng)中藥治療膽石病以疏肝利膽、祛濕退黃之法為經(jīng)典；而近年來，則提出了可從滋陰益氣、養(yǎng)肝柔肝之法治療膽石病的新思路。本研究通過臨床觀察養(yǎng)肝柔肝代表方劑對(duì)膽道探查術(shù)后膽汁成分的影響，來探討?zhàn)B肝柔肝之法對(duì)膽石病的防治作用?，F(xiàn)詳述如下。

1　資料與方法

1.1臨床資料

選用符合《外科學(xué)》（供八、七年制研究生使用第2版）教材對(duì)原發(fā)性膽道結(jié)石、不全或完全膽道阻塞性黃疸的診斷，需要做膽道探查加T管引流術(shù)病人。隨機(jī)分為養(yǎng)肝柔肝治療組（A組）和空白對(duì)照組（B組），共80例病例進(jìn)入觀察，因術(shù)后出現(xiàn)較嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)1例、使用違禁藥物1例，術(shù)中證實(shí)膽總管內(nèi)結(jié)石為繼發(fā)性的患者2例，術(shù)后T管排放膽汁不暢3例，共7例病例剔除。實(shí)際共有73例完成臨床觀察：A組38例，男23例，女15例，年齡31～65歲，平均年齡48.3；B組35例，男19例，女16例，年齡33～64歲，平均年齡46.2歲。兩組在年齡，性別上均無顯著性差異。全組病人均記錄一般情況，進(jìn)行術(shù)前肝功能檢測(cè)（包括轉(zhuǎn)氨酶類及黃疸指數(shù)等指標(biāo)），統(tǒng)計(jì)學(xué)顯示兩組病人在術(shù)前肝功能表現(xiàn)上無顯著性差異。

1.2觀察用藥

養(yǎng)肝抑石湯：由熟地黃、何首烏、當(dāng)歸、白芍、黃芪、陳皮、柴胡、甘草共八味組成。是在經(jīng)典方“四逆散”（《傷寒論》）和“四物湯”（《仙授理傷續(xù)斷秘方》）的基礎(chǔ)上綜合演變而來。

適合證型：肝氣肝陰不足型。證見：脅下脹滿或隱隱作痛，口干欲飲或伴口苦，納谷不馨，食入作脹，神疲乏力，舌尖紅刺，舌中有裂紋或苔光剝，邊有齒痕，脈弦細(xì)。婦女可見經(jīng)少、經(jīng)淡等。全方八味藥，緊扣養(yǎng)肝柔肝之要義，共奏補(bǔ)血養(yǎng)陰之功。

1.3方法

劑型采用免煎中藥的形式。治療組術(shù)后第2日腸道功能有所恢復(fù)后，開始服用。方式為口服，每日將一劑免煎中藥用開水沖調(diào)成約200毫升液體狀態(tài)，分3次服完。1日1劑，共15劑。分別在術(shù)后第1日、術(shù)后第5日、術(shù)后第9日、術(shù)后第17日晨起收取適量清潔膽汁送檢；而對(duì)照組不服用中藥，收取膽汁的時(shí)間與治療組收取時(shí)間相對(duì)應(yīng)。血清采集時(shí)間和膽汁收集時(shí)間同步完成。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P值小于或等于0.05將被認(rèn)為所檢驗(yàn)的差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù)不同的變量特征選擇統(tǒng)計(jì)分析方法，定量資料組間比較采用成組t檢驗(yàn)，組內(nèi)采取配對(duì)t檢驗(yàn)，定性資料比較采用卡方檢驗(yàn)。所有統(tǒng)計(jì)計(jì)算用SPSS12.0版統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行。

2　結(jié)果

觀察結(jié)果見表1、表2、表3。降低，雖UCB兩組無明顯變化，但A組UCB%卻因TBIL的降低而下降；A組中膽汁酸排放量從術(shù)后第9天到17天開始相比B組有所升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1　術(shù)后血清肝功能指標(biāo)檢測(cè)對(duì)比（x±S）

表2　膽汁中部份膽鹽含量檢測(cè)對(duì)比（x±S）

表3　膽汁Ca2+和氧自由基（x±S）

3　討論

3.1養(yǎng)肝柔肝的中醫(yī)基礎(chǔ)理論

3.1.1膽石病的病機(jī)研究 膽石病屬“脅痛”、“腹痛”、“黃疸”、“膽脹”和“結(jié)胸發(fā)黃”等辯證范疇。靜止期一般歸屬于“脅痛”、“腹痛”，辯證多為肝氣肝陰不足；急性發(fā)作期則歸屬于“黃疸”和“結(jié)胸發(fā)黃”，辯證多為肝膽濕熱蘊(yùn)結(jié)。根據(jù)筆者多年來的臨床工作經(jīng)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：膽石病患者多處于靜止期，辯證多為肝陰不足。

而膽道術(shù)后殘留、復(fù)發(fā)結(jié)石中醫(yī)辯證亦多屬肝陰不足，理由如下：（1）膽結(jié)石發(fā)生與年齡有關(guān)，年齡越大，結(jié)石患病率越高。這主要與肝之精氣衰少，肝之形體改變有關(guān)?！秲?nèi)經(jīng)》認(rèn)為“年四十而陰氣半也”；“五十歲，肝氣始衰，肝葉始薄，膽汁始滅”（《靈樞?天年》）。（2）手術(shù)直接傷及人體臟腑及經(jīng)絡(luò)氣血，正氣受損，則生津不足，陰液匱乏；津血同源，血虧必致陰虛，導(dǎo)致肝陰傷，肝之體用俱損。（3）術(shù)后的T管引流，大量膽汁丟失，若引流時(shí)間較長(zhǎng)，肝之陰津必為之耗傷。以上三因合至，故謂之膽道術(shù)后的病人易存在肝陰不足之證。據(jù)臨床觀察，膽道術(shù)后肝膽管殘留結(jié)石患者中，肝陰不足者占77.72%［1］。

朱氏［2］根據(jù)以上理論，提出膽石病本源在于肝，進(jìn)而提出“膽病從肝論治”的治療思想。該思想也為本臨床觀察實(shí)驗(yàn)的指導(dǎo)思想。

3.1.2本方方解 方中重用熟地黃、何首烏，二者味甘，性微溫，同歸肝、腎經(jīng)，主補(bǔ)血?dú)?，滋腎水，益真陰，有收斂精氣，養(yǎng)血益肝之功效（《本草綱目》）。二者共為君藥。當(dāng)歸味甘，性辛、溫，歸肝、心、脾經(jīng)；白芍味甘，微寒，歸肝、脾經(jīng)。當(dāng)歸、白芍養(yǎng)血和營(yíng)，助熟地滋養(yǎng)心肝，皆為臣藥；而黃芪味甘，歸脾、肺經(jīng)，與當(dāng)歸同用可補(bǔ)氣生血，與白芍、甘草等配伍亦可補(bǔ)氣溫中，以散中焦虛寒。黃芪亦為臣藥。柴胡入肝膽經(jīng)，升發(fā)陽氣，疏肝解郁，透邪外出，與何首烏和白芍合用以補(bǔ)養(yǎng)肝血，條達(dá)肝氣，可使柴胡升散而無耗傷陰血之弊。陳皮歸脾、肺經(jīng)，為輕清之品，可行氣止痛，健脾和中。柴胡、陳皮合用可疏肝解郁，條達(dá)氣機(jī)，使肝體健，肝用正常。二藥同為佐藥。甘草為使，益氣和中，調(diào)和諸藥。全方八味藥，緊扣養(yǎng)肝柔肝之要義，共奏補(bǔ)血養(yǎng)陰之功。

3.1.3部份中藥促進(jìn)肝功能恢復(fù)的藥理研究 如賀江平［3］通過用α-萘異硫氰酸酯造成大鼠膽汁郁積模型，用赤丹退黃顆粒和熊去氧膽酸對(duì)照，發(fā)現(xiàn)赤丹退黃顆粒消退黃疸除利膽作用外，與降低血栓素B2，加強(qiáng)TBIL代謝，改善肝臟病理等有關(guān)。而陳筠［4］等則用皮下注射潔霉素制造豚鼠膽色素結(jié)石模型來觀察加味茵陳蒿湯對(duì)膽色素結(jié)石的療效，發(fā)現(xiàn)加味茵陳蒿湯能有效去除膽色素結(jié)石，降低血清中膽紅素水平，有效保護(hù)肝功能。還有部分學(xué)者則直接觀察中藥對(duì)肝細(xì)胞的保護(hù)作用。如王貴娟［5］等用CCL4造成小鼠肝損傷，分別用黃芪、川芎嗪和黃芪配伍川芎嗪組考察對(duì)小鼠肝細(xì)胞的保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)黃芪配伍川芎嗪組能明顯降低血清ALT活性，提高SOD、GSH活性，其保肝的作用優(yōu)于單味藥。鄒公民［6］等用同樣的實(shí)驗(yàn)方法，證實(shí)了疏肝化瘀湯通過減低受損傷小鼠血清中膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶來起到對(duì)受損傷肝的保護(hù)作用。另外一些學(xué)者直接對(duì)膽道探查術(shù)后患者給予中藥干預(yù)，為中藥的臨床有效性提供更直接的證據(jù)。馬向前［9］等對(duì)膽道探查術(shù)后患者以大黃、黃連、黃芩為主，連同其它7味中藥組成經(jīng)驗(yàn)方劑，證明了清、補(bǔ)、柔等法對(duì)膽色素結(jié)石形成的抑制作用。而許陽賢［8］等則用同樣的方法給予患者白芍、首烏為主的方劑干預(yù)，通過隨機(jī)對(duì)照發(fā)現(xiàn)養(yǎng)肝利膽方對(duì)于膽石形成有抑制作用。

3.2中藥養(yǎng)肝抑石湯抑制膽色素結(jié)石形成趨勢(shì)的機(jī)制

3.2.1膽色素結(jié)石形成機(jī)制討論 形成膽色素結(jié)石的原因較多，歸納有如下幾點(diǎn)：（1）細(xì)菌和寄生蟲感染。（2）低蛋白飲食。（3）膽管炎和膽汁淤積。（4）遺傳和環(huán)境因素。（5）一些生化/代謝缺陷。但是，形成結(jié)石的具體機(jī)制還不是十分清楚。從國(guó)外學(xué)者提出的β-葡萄糖醛酸酶學(xué)說［9］到我國(guó)學(xué)者提出的沉淀—溶解平衡理論［10］，從側(cè)重于有害物質(zhì)損傷細(xì)胞的氧自由基學(xué)說［11］到側(cè)重于細(xì)胞電生理功能改變的鈣穩(wěn)態(tài)理論［12］，都不能夠完美的解釋膽色素結(jié)石形成的機(jī)制。新的成石理論已逐漸將結(jié)石形成和肝臟整體功能相結(jié)合，如孔靜［13］等試圖從基因水平證明膽色素結(jié)石與肝細(xì)胞膽小管側(cè)膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)之間具有一定的相關(guān)性。

目前，大家普遍認(rèn)膽色素結(jié)石的形成是多因素共同作用的結(jié)果，病理性膽汁的產(chǎn)生是成石的必要條件。當(dāng)肝功能受損，造成所分泌的膽汁中各成份比例失調(diào)，如膽汁中膽汁酸減少、游離膽紅素增加，Ca2+增加，并出現(xiàn)較多促發(fā)產(chǎn)生結(jié)石沉淀的物質(zhì)（如氧自由基，糖蛋白、內(nèi)源性或外源性β-Gase等），以及膽道內(nèi)偏向酸性環(huán)境時(shí)，膽紅素鈣可形成更多的結(jié)晶，乃至成為難溶性結(jié)石；但當(dāng)肝功能得以改善，分泌的膽汁趨于正常化時(shí)，膽紅素鈣則不易形成結(jié)晶，或結(jié)晶易于向溶解的方向偏移。

3.2.2養(yǎng)肝抑石湯防止膽色素結(jié)石的作用及其機(jī)制 養(yǎng)肝抑石湯能防止肝損傷，改善肝細(xì)胞功能，使肝臟分泌膽汁逐漸趨于正常，從而抑制膽色素結(jié)石的形成趨勢(shì)，其可能通過如下作用與機(jī)制：

血清：養(yǎng)肝抑石湯治療組相較于對(duì)照組能更快的降低膽道手術(shù)患者術(shù)后血清中門東氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、堿性磷酸酶、谷氨酰氨基轉(zhuǎn)移酶、總膽汁酸、總膽紅素、直接膽紅素，表明了對(duì)減輕肝細(xì)胞損害，促進(jìn)肝細(xì)胞代謝功能的恢復(fù)具有明顯的作用。

膽汁：養(yǎng)肝抑石湯相較于對(duì)照組能更快的使膽汁分泌達(dá)到穩(wěn)態(tài)，雖然對(duì)膽汁Ca2+水平無明顯影響，但能使膽汁中總膽紅素逐漸增加，游離膽紅素減少，游離膽紅素/總膽紅素比值下降，膽汁酸增加，SOD增加，LPO減少，膽汁成份逐漸趨于正常，成石的趨勢(shì)得到抑制。

總之，養(yǎng)肝抑石湯防止膽色素結(jié)石的機(jī)制可能為:正常情況下，人體存在著以SOD為主的抗氧化酶系統(tǒng)，能清除生理狀態(tài)下產(chǎn)生的自由基。但當(dāng)肝細(xì)胞受有害因素的影響，導(dǎo)致自由基大量產(chǎn)生和抗氧化物明顯減少，引起細(xì)胞的脂質(zhì)發(fā)生過氧化連鎖反應(yīng)，從而破壞肝細(xì)胞的正常結(jié)構(gòu)，影響其正常代謝和功能，便出現(xiàn)了膽汁分泌的異常。在肝病的防治研究過程中，發(fā)現(xiàn)有許多中草藥具有抗氧自由基損傷的作用，如前述當(dāng)歸、何首烏、黃芪等均報(bào)道有明顯提高肝細(xì)胞SOD、降低LPO的作用。在本課題中，治療組在治療7天后開始相比于對(duì)照組，SOD開始升高，LPO明顯降低，說明養(yǎng)肝抑石湯具有明顯的抗氧自由基損傷的作用。我們推測(cè)，其抗肝損傷的機(jī)制可能與抗脂質(zhì)過氧化作用、減輕其過氧化產(chǎn)物丙二醛、并減輕氧自由基對(duì)血管內(nèi)皮的損傷作用有關(guān)。另外，作用機(jī)理可能還有穩(wěn)定生物膜，促進(jìn)脂肪代謝［14］改善肝臟微循環(huán)、促進(jìn)肝細(xì)胞增殖等方面。當(dāng)肝細(xì)胞功能得以恢復(fù)，病理性膽汁得到糾正，成石的趨勢(shì)便得到抑制。

結(jié)語：中藥養(yǎng)肝抑石湯能有效改善肝功能，并能很好的抑制膽色素結(jié)石的形成趨式。該臨床觀察意義在于能夠?yàn)轲B(yǎng)肝柔肝法防治膽色素結(jié)石的臨床有效性提供佐證，使臨床醫(yī)生能另辟蹊徑，為其在原發(fā)或復(fù)發(fā)性膽色素結(jié)石以及膽道術(shù)后殘石病人的辯證論治、組方用藥上提供一個(gè)新的切入點(diǎn)，避免以前那種僅從疏肝解郁、利濕退黃的單一角度防治膽石病的狀況。并為將來更進(jìn)一步觀察養(yǎng)肝柔肝法從膽道免疫反應(yīng)、膽蛋白代謝、信號(hào)轉(zhuǎn)換機(jī)制等影響膽石形成的關(guān)鍵因素方面研究與膽石病之間的關(guān)系打下基礎(chǔ)。

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（責(zé)任編輯：蔣淼）

·臨床中藥·

Effect of Yang Gan Rou Gan method on inhibiting the form tendency of pigment gallstone in patients with primary bile pigment calculus

FENG Yang, LI Guang-kuo, LI Li, LI Shui-qin
(Teaching Hospital of Chengdu University of Tranditional Chinese Medicine, Chengdu 610072, Sichuan)

Objective:To affi rm the prevention and cure effects of Yang Gan Rou Gan Method （YGRGM） in pigment gallstones by observing the infl uence of Yang Gan Yi Shi Tang （YGYST） on the contents of ALT，AST，AKP，GGT，TBA，TB，DB in serum and TBA，TBIL ，UCB，UCB%，SOD，LPO，Ca2+in bile after operation on biliary tract，to inspect if YGRGM can inhibit the form tendency of pigment gallstone. Method: Patients accorded with the inclusive criteria were divided into treatment and control group randomly. The treatment group was given YGYST in the next day after operation for 15 days. The control group weren't permitted to take any Chinese medicine with only routine treatment after operation. Blood-serum and Bile of two groups of patient were collected to make biochemistry examination at the 1st，5th，9 th，and 17th day after operation. All data were statistically analyzed. Result: Compared with control group，contents of ALT，AST，AKP，GGT，TBA，TB，DB in serum of treatment group were obviously decreased in the middle and later periods after operation （p＜0.05）. Bile secretion of treatment group achieved steady state precede the control group，and contents of TB，TBA，SOD in bile of treatment group were increased obviously and contents of UCB，LPO and UCB% were decreased （p＜0.05）.There wasn’t signifi cant difference of Ca2+concentration in bile of two groups. Conclusion: YGRGM can promote the recovery of liver function obviously and inhibit the form tendency of pigment gallstone.

YGRGM； pigment gallstone ； bile； form tendency of gallstone； liver function

R 287

A

1674-926X（2015）06-014-04

成都中醫(yī)藥大學(xué)校級(jí)課題：養(yǎng)肝柔肝法對(duì)膽道探查術(shù)后患者肝功能及膽道內(nèi)環(huán)境各成石因素的影響（編號(hào)：ZRYB200917）

成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，四川 成都 610072

馮陽，碩士，主治醫(yī)師，主要從事肝膽疾病臨床研究Tel:18908200957 Email:350643574@qq.com

李廣闊，博士，副教授，主要從事肝膽疾病臨床研究 Tel:18981886556 Email:liguangkuo@126.com

2015-03-24