張蔚然，陸　軍，宋東輝，曾憲帆，王　威，楊　杰（1.天津市公安醫(yī)院骨科，天津300042；2.天津市公安醫(yī)院足踝外科研究所，天津300042）

金天格膠囊對(duì)大鼠長骨干骨折愈合影響的實(shí)驗(yàn)研究*

張蔚然1，2，陸軍1，2，宋東輝1，2，曾憲帆1，2，王威1，2，楊杰1，2
（1.天津市公安醫(yī)院骨科，天津300042；2.天津市公安醫(yī)院足踝外科研究所，天津300042）

［目的］研究金天格膠囊對(duì)大鼠股骨干骨折愈合的影響，以及應(yīng)用Micro-CT技術(shù)對(duì)骨折愈合過程中骨內(nèi)微結(jié)構(gòu)的觀察。［方法］將40只8周齡SD雄性大鼠通過隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，分別為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，每組20只。分別建立股骨干閉合骨折髓內(nèi)釘固定模型，術(shù)后第3天始給予相應(yīng)的干預(yù)措施。每組于造模后2周及8周兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)各處死實(shí)驗(yàn)動(dòng)物10只。對(duì)患肢股骨進(jìn)行取材后，大體觀察骨折愈合情況，通過X線對(duì)骨折愈合情況進(jìn)行評(píng)分，利用生物力學(xué)實(shí)驗(yàn)機(jī)測(cè)量骨痂的最大載荷、最大載荷恢復(fù)率，利用Micro-CT技術(shù)計(jì)算骨痂的總體積（TV）、骨體積（BV）及骨體積分?jǐn)?shù)（BV/TV%）并對(duì)骨痂進(jìn)行組織形態(tài)學(xué)觀察。［結(jié)果］術(shù)后2周，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組骨折愈合X線評(píng)分沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Micro-CT檢測(cè)結(jié)果提示，實(shí)驗(yàn)組的TV值高于對(duì)照組，但兩者的BV及BV/TV%值沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。兩組骨痂的最大載荷和最大載荷恢復(fù)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。術(shù)后8周，兩組的X線評(píng)分、TV值沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但實(shí)驗(yàn)組的最大載荷、最大載荷恢復(fù)率、BV值及BV/TV%值高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。［結(jié)論］金天格膠囊可以促進(jìn)骨折愈合。主要表現(xiàn)在骨折早期它會(huì)促進(jìn)軟骨痂的形成，骨折后期加速骨痂的礦化，提高骨折愈合的力學(xué)性能。

中藥；骨折；動(dòng)物模型；Micro-CT；治療

骨折是指骨的連續(xù)性以及完整性被破壞，是骨機(jī)械性能超負(fù)荷的結(jié)果。骨折愈合是一個(gè)十分復(fù)雜的生物學(xué)修復(fù)過程。因各種原因?qū)е碌墓钦垩舆t愈合和不愈合不僅會(huì)增加患者的痛苦還會(huì)增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，多數(shù)患者還會(huì)留有功能障礙。因此，如何促進(jìn)骨折愈合，縮短骨折愈合時(shí)間，減少患者并發(fā)癥的發(fā)生，是廣大創(chuàng)傷骨科醫(yī)生非常關(guān)心的問題之一［1-3］。中醫(yī)治療骨折有著悠久的歷史，且中藥治療骨折既經(jīng)濟(jì)且療效確切，體現(xiàn)了中藥治療骨折的優(yōu)勢(shì)［4-10］。本研究通過建立大鼠長骨干骨折模型，觀察聯(lián)合金天格膠囊及髓內(nèi)釘治療對(duì)骨折愈合的影響。

1　材料與方法

1.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物8周齡雄性SD大鼠40只（SPF級(jí)，天津醫(yī)科大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心提供），體質(zhì)量225～251 g，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為兩組，每組20只，分別為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組。飼養(yǎng)于天津醫(yī)科大學(xué)標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心，標(biāo)準(zhǔn)鼠糧適應(yīng)性飼養(yǎng)1周，自由飲水，室溫（21±3）℃，間隔12 h照明，定期消毒及通風(fēng)。實(shí)驗(yàn)符合實(shí)動(dòng)物道德標(biāo)準(zhǔn)，獲得天津市公安醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2藥物金天格膠囊（由金花集團(tuán)股份有限公司現(xiàn)金花制藥廠提供，國藥準(zhǔn)字Z20030080號(hào)，產(chǎn)品批號(hào)140319，規(guī)格為每粒0.4 g）的復(fù)方藥物由人工虎骨粉組成。將中藥顆粒溶于20倍蒸餾水中，放置于加熱攪拌臺(tái)上進(jìn)行充分溶解并濃縮，制成藥物混懸液。

1.3實(shí)驗(yàn)器材5 mL一次性使用無菌注射器針頭（直徑為1 mm，碧迪醫(yī)療器械有限公司提供）；金屬骨針（長150 mm，直徑0.8 mm，天津市新中醫(yī)療器械有限公司提供）。數(shù)字放射成像機(jī)（DR）；Endura TEC ELF 3300力學(xué)實(shí)驗(yàn)儀器（Bose公司，美國）；Micro-CT成像系統(tǒng)（1172V2型，SKYSCAN公司，比利時(shí)）；Leica SM2000R型平推切片機(jī)；光學(xué)顯微鏡及拍照系統(tǒng)。

1.4實(shí)驗(yàn)方法

1.4.1骨折模型制作方法使用3.5%的水合氯醛（10 mL/g）行腹腔麻醉成功后，常規(guī)消毒，取左下肢髕骨外側(cè)緣縱行切口，長約1 cm，逐層切開皮膚及部分股四頭肌腱性組織，屈曲膝關(guān)節(jié)并向內(nèi)側(cè)脫位髕骨，清楚顯露股骨髁間凹。利用一根5 mL注射器針頭（直徑1 mm）在股骨髁間凹處開口，逆行插入克氏針沿髓腔至股骨粗隆間。剪斷多余的克氏針，并將其遠(yuǎn)端埋于股骨髁間骨皮質(zhì)下。碘伏及生理鹽水反復(fù)沖洗切口后，使用3-0絲線逐層縫合切口。將動(dòng)物左下肢外展內(nèi)旋位固定于造模支架上，通過三點(diǎn)彎曲實(shí)驗(yàn)的原理打擊大腿中部，致股骨中斷橫行骨折。

1.4.2術(shù)后處理術(shù)后立即在麻醉狀態(tài)下拍攝患肢正側(cè)位X線片，了解骨折類型及移位程度，要求骨折類型為股骨中段橫行骨折或短斜形骨折，骨折端固定理想無明顯移位，內(nèi)固定位置理想。造模不合格的大鼠予以剔除，并及時(shí)補(bǔ)充樣本量。大鼠單籠飼養(yǎng)，周期定時(shí)添足飼料，飲水不加限制，每1～2天更換1次墊料，保持干燥。

1.4.3給藥方法造模成功后第4天始進(jìn)行相應(yīng)的藥物治療。通過灌胃方式給藥，給藥劑量經(jīng)人-大鼠體表面積比值折算成等效劑量［公式為成人每天總量3.6 g×0.07/1.5=0.168 g/（kg·d）］，用蒸餾水配置成相應(yīng)濃度的藥物混懸液。每只大鼠的給藥容積為1mL，對(duì)照組給予等量的蒸餾水，每天1次，持續(xù)至標(biāo)本取材。

1.5觀察項(xiàng)目與方法

1.5.1標(biāo)本取材于術(shù)后第2、8周兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)，兩組各取10只大鼠，過量麻醉處死，取手術(shù)側(cè)及健側(cè)股骨全長標(biāo)本，剔除附著股骨干的肌肉，取出髓內(nèi)釘后用濕鹽水紗布包裹置-20℃冰箱中低溫保存。

1.5.2骨痂大體標(biāo)本觀察取材后肉眼觀察兩組大鼠骨折側(cè)股骨的骨痂外形，比較兩組大鼠骨痂形成的情況以及骨折端的穩(wěn)定程度。

1.5.3X線評(píng)分大鼠過量麻醉后立即行股骨全長X線照片，觀察骨折兩端的變化。使用X線機(jī)拍攝股骨正位X線片，攝片條件為：電壓40 KV，電流2 mAs，曝光時(shí)間4 ms。由兩名研究者獨(dú)立使用Goldberg法［11］對(duì)骨折愈合進(jìn)行評(píng)分：0=影像學(xué)未愈合；1=部分愈合；2=完全愈合。如遇結(jié)果不一致，通過請(qǐng)教第三方解決。

1.5.4Micro-CT檢查將樣本置于Micro-CT測(cè)試管內(nèi)，沿標(biāo)本長軸方向進(jìn)行掃描，獲取連續(xù)的Micro-CT圖像，層間距為26.6 μm，平面圖像分辨率為1024×1024，像素點(diǎn)尺寸為20 μm×20 μm，放射劑量為49 KV，795 uA。圖像高斯慮波后，以骨折部位為中心進(jìn)行三維重建。利用CTAn分析軟件（SKYSCAN公司，比利時(shí)）將得到的三維圖像信息進(jìn)行分析，將圖像灰度值81定為骨組織與非骨組織的分界線。定義骨折部位上下5 mm范圍內(nèi)的區(qū)域?yàn)榕d趣區(qū)（Range of interest，ROI）。通過ROI的建立，計(jì)算樣本骨痂的總體積（total callus volume，TV， mm3），骨體積（total bone volume，BV，mm3），骨體積分?jǐn)?shù)（BV/TV，%）。

1.5.5力學(xué)測(cè)試測(cè)試前室溫解凍標(biāo)本，使用Endura TEC ELF 3200力學(xué)實(shí)驗(yàn)儀器進(jìn)行四點(diǎn)彎曲試驗(yàn)。頂端跨距為8 mm，底端跨距為20 mm。加載速度為1 mm/min。測(cè)量時(shí)保持各標(biāo)本位置一致，并保持標(biāo)本濕潤狀態(tài)。記錄載荷-位移曲線、最大載荷、最大載荷恢復(fù)率。

1.5.6組織學(xué)觀察取骨折斷端局部組織置于4%多聚甲醛溶液中，4℃下固定48 h。然后，將標(biāo)本置于硝酸—甲醛脫鈣液中進(jìn)行脫鈣，直至組織軟化為止。脫鈣后用酒精梯度脫水，使用二甲苯透明處理2 h，石蠟包埋。沿股骨干長軸切片，厚度為5 μm，再行HE染色。隨機(jī)取5張股骨切片，分別在光學(xué)顯微鏡下觀察骨折的生長情況。

2　結(jié)果

2.1骨痂大體標(biāo)本觀察術(shù)后2周，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組的骨折斷端均可見肥大的骨痂形成。骨折端愈合尚穩(wěn)定，部分標(biāo)本骨折斷端稍有微動(dòng)。術(shù)后第8周時(shí)，兩組標(biāo)本骨折端骨痂體積均較前變小，骨折愈合穩(wěn)定，骨折斷端均未見明顯活動(dòng)。

2.2X線評(píng)分2周時(shí)，實(shí)驗(yàn)組的X線評(píng)分（1.00± 0.57）分與對(duì)照組組的X線評(píng)分（0.91±0.58）比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.35，P=0.73）。8周時(shí)，實(shí)驗(yàn)組的X線評(píng)分（1.95±0.30）分與對(duì)照組組的X線評(píng)分（1.95±0.41）分比較差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.61，P= 0.66），見圖1、2。

圖1　術(shù)后2周大鼠股骨X線檢查結(jié)果Fig.1　The results of X-ray at 2 weeks after fracture

2.3Micro-CT檢查結(jié)果術(shù)后第2周實(shí)驗(yàn)組的ROI區(qū)域的平均總體積（669.05±27.50）mm3大于對(duì)照組（639.55±25.30）mm3，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.81，P=0.02）。而兩者的平均骨體積分別為（50.68±4.53）mm3和（49.38±4.86）mm3，組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（t=0.51，P=0.72）。平均骨體積分?jǐn)?shù)分別為8.21%± 0.51%和8.73%±0.66%，兩組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（t=1.25，P=0.39）。而術(shù)后8周時(shí)，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組ROI區(qū)域的平均總體積分別為（378.50±30.08）mm3和（388.64±37.90）mm3，兩者沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（t=0.33，P=0.75）。但平均骨體積，實(shí)驗(yàn)組大于對(duì)照組，分別為（85.27±4.99）mm3和（71.31±4.86）mm3，兩者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.70，P=0.01）。實(shí)驗(yàn)組的平均骨體積分?jǐn)?shù)（25.20%±0.74%）大于對(duì)照組（16.41%±0.91%），且組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=4.42，P＜0.01），見圖3、4、5。

圖2　術(shù)后8周大鼠股骨X線檢查結(jié)果Fig.2　The results of X-ray at 8 weeks after fracture

圖3　術(shù)后2周大鼠股骨Micro-CT檢查結(jié)果Fig.3　The results of Micro-CT at 2 weeks after fracture

圖4　術(shù)后8周大鼠股骨Micro-CT檢查結(jié)果Fig.4　The results of Micro-CT at 8 weeks after fracture

圖5　術(shù)后2、8周大鼠骨痂BV/TV%值的柱狀圖Fig.5　The results of BV/TV%of callus at 2 and 8 weeks after fracture

2.4力學(xué)測(cè)試結(jié)果通過載荷—位移曲線獲得最大載荷。兩組模型骨折后的最大載荷隨時(shí)間的延長逐漸增加。術(shù)后2周時(shí)，實(shí)驗(yàn)組的最大載荷（27.32± 1.10）N與對(duì)照組（26.54±0.97）比較沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（t=1.10，P=0.33）。而術(shù)后8周時(shí)，實(shí)驗(yàn)組的最大載荷（59.96±2.95）N大于對(duì)照組（35.23±1.22）N，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.49，P=0.04）。以骨折側(cè)股骨最大載荷占對(duì)側(cè)非骨折側(cè)股骨最大載荷比例表示骨折載荷恢復(fù)率。結(jié)果顯示，術(shù)后2周時(shí)兩組的最大載荷恢復(fù)率比較沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而術(shù)后8周時(shí)實(shí)驗(yàn)組的最大載荷恢復(fù)率高于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖6、7。

圖6　術(shù)后2、8周大鼠股骨抗彎最大載荷力學(xué)結(jié)果柱狀圖Fig.6　The results of bending maximal load of femur at 2 and 8 weeks after fracture

2.5組織學(xué)觀察術(shù)后2周時(shí)，實(shí)驗(yàn)組的骨折端有較多的纖維性和軟骨性骨痂，并在軟骨痂邊緣見到鈣化，可見骨外膜下成骨。同時(shí)，大量骨小梁開始形成，骨小梁間隙內(nèi)可見豐富的毛細(xì)血管。對(duì)照組的骨折端亦有較多纖維骨痂和軟骨痂形成，但間隙較大，結(jié)構(gòu)疏松。術(shù)后8周時(shí)，實(shí)驗(yàn)組見部分軟骨骨痂被骨性骨痂替代，部分成熟的骨小梁，礦化更加明顯，小梁與應(yīng)力方向一致，排列有序。對(duì)照組骨小梁方向性不明顯，成骨不夠活躍，骨小梁增粗不及實(shí)驗(yàn)組明顯，見圖8。

圖7　術(shù)后2、8周大鼠股骨抗彎最大載荷恢復(fù)率結(jié)果柱狀圖Fig.7　The results of bending maximal load recovery rate of femur at 2 and 8 weeks after fracture

圖8　骨痂HE染色結(jié)果Fig.8　HE staining of callus

3　討論

3.1金天格膠囊的特點(diǎn)［12］虎骨是貓科動(dòng)物虎的骨骼，在傳統(tǒng)中醫(yī)藥中以虎骨入藥具有悠久歷史，其功效主要是祛風(fēng)止痛和強(qiáng)筋骨，可以很好緩解骨質(zhì)疏松癥所出現(xiàn)的腰酸背痛，膝軟無力，步履艱難等癥狀，從而在一定程度上減少了骨質(zhì)疏松癥所帶來的骨折隱患。目前虎的數(shù)量已非常稀少，處于瀕臨滅絕的危險(xiǎn)，各國政府都制定了相關(guān)的法律保護(hù)，嚴(yán)禁虎制品買賣和入藥，中國已于1993年5月將虎骨從《中國藥典》中刪除。但虎骨入藥的療效歷來都獲得肯定，為了滿足傳統(tǒng)中醫(yī)藥治療疾病的需要，尋找虎骨的良好替代品已成為臨床上需要迫切解決的問題。金天格膠囊的原料藥又稱為人工虎骨，是由國家衛(wèi)生部立項(xiàng)研發(fā)的課題，由中國藥品生物制品檢定所利用仿生學(xué)原理研制成功，其所含成份與天然虎骨基本相同。

3.2金天格膠囊對(duì)骨折愈合的影響本研究在大鼠長骨干骨折模型的基礎(chǔ)上，使用金天格膠囊對(duì)骨折大鼠給予干預(yù)，觀察該方對(duì)骨折愈合的影響。本研究分別從生物力學(xué)、骨痂顯微結(jié)構(gòu)、骨影像學(xué)以及組織形態(tài)學(xué)水平對(duì)骨折愈合進(jìn)行了評(píng)價(jià)。結(jié)果顯示，在骨折早期口服金天格膠囊可以使骨折端的軟骨痂增大，晚期可增加骨痂的礦化水平，促進(jìn)了骨痂生物力學(xué)性能的提高。

研究結(jié)果提示，金天格膠囊對(duì)骨折愈合有很好的促進(jìn)作用［13］，其機(jī)制為金天格膠囊是天然虎骨粉的代用品，屬國家一類新藥，其原料藥來自動(dòng)物骨骼，含豐富的骨膠原蛋白，是參與骨形成的重要有機(jī)基質(zhì)；人工虎骨粉不但能增加血鈣水平，增加骨密度，提高骨強(qiáng)度及韌性，也能減少骨吸收，其抗骨質(zhì)疏松機(jī)制可能與其含有高量鈣，具有直接補(bǔ)鈣的作用有關(guān)［14-15］。同時(shí)有研究顯示金天格膠囊可改善大鼠骨內(nèi)微結(jié)構(gòu)，可能通過提高堿性磷酸酶活性，降低耐酒石酸酸性磷酸酶活性，增加骨密度，具有促進(jìn)骨形成抑制骨吸收的功效，且與天然虎骨的作用相近［16-17］。

從骨折愈合后期的生物力學(xué)性能評(píng)價(jià)以及骨折礦化程度分析，該方劑能加速骨折大鼠骨痂的礦化以及骨折愈合時(shí)間，明顯改善骨折部位的生物力學(xué)性能，對(duì)骨痂內(nèi)鈣鹽的沉積有促進(jìn)作用?？赡苡捎诨⒐悄艽龠M(jìn)成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞堿性磷酸酶和酸性磷酸酶的合成與釋放，促進(jìn)骨折斷端鈣磷的沉積，促進(jìn)骨痂的礦化［16］。

3.3本研究的優(yōu)勢(shì)和局限性在本研究中，從傳統(tǒng)X線評(píng)分角度觀察骨折愈合，顯示是否給予金天格膠囊對(duì)于骨折愈合沒有明顯差異。但本實(shí)驗(yàn)通過Micro-CT技術(shù)重建了大鼠骨折端骨痂的數(shù)字化三維圖像，并進(jìn)行定量分析，得到了骨痂的相關(guān)形態(tài)學(xué)參數(shù)。在離體空間更精確地反應(yīng)了骨痂形態(tài)和骨痂礦化的過程，明確了給予金天格膠囊在骨折早期和后期對(duì)骨折愈合的不同影響。同時(shí)，也體現(xiàn)了Micro-CT技術(shù)可以作為一種新的手段對(duì)骨折愈合進(jìn)行評(píng)價(jià)的優(yōu)勢(shì)［18］。

本研究的局限性在于：骨折愈合是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過程，骨的重塑過程持續(xù)很久。本研究選擇的時(shí)間點(diǎn)為兩個(gè)，僅反映了藥物對(duì)骨折早晚期的作用效果，尚不能明確該藥物的遠(yuǎn)期療效。該藥物對(duì)骨折愈合影響的具體機(jī)制尚需進(jìn)一步的研究。由于樣本量有限，可能影響本研究結(jié)果的穩(wěn)定性。

4　結(jié)論

金天格膠囊在大鼠骨折愈合早期，可以促進(jìn)血腫機(jī)化及軟骨痂的形成，在大鼠骨折愈合晚期可以加速骨痂的礦化并提高骨痂的生物力學(xué)性能，最終促進(jìn)骨折的愈合。由此可見，金天格膠囊有很好的促進(jìn)骨折愈合的效果，但在骨折不同時(shí)期，應(yīng)用該方劑對(duì)骨折愈合影響的表現(xiàn)不同。

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（本文編輯：馬英，張震之）

Effects of Jintiange capsules in treating fracture healing and in microstructure of bone in rats

ZHANG Wei-ran1，2，LU Jun1，2，SONG Dong-hui1，2，ZENG Xian-fan1，2，WANG Wei1，2，YANG Jie1，2
（1.Orthopedic Department，Tianjin Gong’an Hospital，Tianjin 300042，China；2.Foot and Ankle Institute，Tianjin Gong’an Hospital，Tianjin 300042，China）

［Objective］To evaluate the effects of Jintiange capsule in treating fracture healing in rats.［Methods］The 40 Spragu-Dawley rats were divided into two groups randomly.Left femoral shaft fractures were created in all rats closely，and treated with intramedullary nail.The rats of experimental group were administrated with Jintiange capsule.The rats of control group were given water.The rats were sacrificed at 2 and 8 weeks.Parameters of callus in two groups were evaluated by Micro-CT.Endura TEC ELF 3200 mechanical testing machine was used to evaluate the biomechanical effect of fractured femoral shaft.Moreover，the fracture healing was also evaluated by X-ray.［Results］At 2 and 8 weeks，there was no significant difference in fracture healing evaluated by X-ray between two groups.The total volume（TV）in callus in experimental group was higher than control group in 2 weeks，but no difference in bone volume（BV），BV/TV and biomechanical property.At 8 weeks，the experimental group was significant in BV，BV/TV and biomechanical property compared with control group，but not in TV.［Conclusion］Jintiange capsule can enhance the fracture healing in rats by increasing callus formation in early phase and improving mineralization in later phase.

traditional Chinese medicine；fracture；animal model；Micro-CT；treatment

R683.4

A

1672-1519（2015）05-0286-05

10.11656/j.issn.1672-1519.2015.05.09

天津市公安局科技基金項(xiàng)目（2013KYSGAY033）。

張蔚然（1979-），男，醫(yī)師，研究方向?yàn)閯?chuàng)傷骨科、關(guān)節(jié)、脊柱矯形等。

陸軍，E-mail:junlu0419@163.com。

（2014-12-20）