鄧振云，段浩博（.天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，天津30093；.天津中醫(yī)藥大學，天津30093）

華蟾素聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌臨床觀察

鄧振云1，段浩博2
（1.天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，天津300193；2.天津中醫(yī)藥大學，天津300193）

［目的］觀察華蟾素聯(lián)合經(jīng)動脈灌注化療栓塞術(shù)（TACE）治療原發(fā)性肝癌的臨床療效及安全性。［方法］以2011年1月—2013年2月于本院住院治療的患者53例為研究對象，隨機分為對照組和治療組。其中對照組27例，單純給予TACE治療；治療組26例，在TACE治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)用華蟾素注射液治療。比較兩組患者（AFP）、腫瘤客觀大小、生活質(zhì)量（KPS評分）、中醫(yī)證候積分及術(shù)后不良反應(yīng)。［結(jié)果］對照組剔除2例，治療組剔除1例。與對照組相比，治療組AFP下降較顯著，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。分析腫瘤客觀大小得出治療組與對照組疾病控制率分別為88.00%（22/25）和79.17%（19/24），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。在提高患者生活質(zhì)量、改善中醫(yī)證候方面，治療組明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。觀察肝功能損傷、骨髓抑制、消化道不良反應(yīng)的發(fā)生，治療組明顯低于對照組（P＜0.05）。［結(jié)論］華蟾素與TACE聯(lián)用治療原發(fā)性肝癌，顯著降低AFP水平，提高治療腫瘤的疾病控制率，緩解臨床癥狀，提高患者生活水平，并減少不良反應(yīng)的發(fā)生，具有減毒增效的作用。

華蟾素；經(jīng)肝動脈化療栓塞；原發(fā)性肝癌；療效觀察

原發(fā)性肝癌為中國常見的惡性腫瘤之一，預后差，生存時間較短，病死率居所有惡性腫瘤第三位［1］。手術(shù)切除是肝癌治療的首選方式。但由于大部分患者就診時已處于中晚期，從而失去手術(shù)機會。經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）是目前非手術(shù)治療原發(fā)性肝癌的重要手段之一［2］，具有局部化療藥物濃度高，全身不良反應(yīng)小等優(yōu)點，但TACE也存在一定的不良反應(yīng)，如何盡可能地提高TACE治療的有效率，減輕患者臨床癥狀，同時最大限度地減少不良反應(yīng)和并發(fā)癥，已是目前肝癌介入治療研究的重點。本研究采用中藥華蟾素聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌，對療效進行觀察分析，現(xiàn)報告如下。

1　資料和方法

1.1一般資料以2011年1月—2013年2月于本院住院治療的患者53例為研究對象，所有患者均經(jīng)增強計算機斷層掃描（CT）或核磁共振（MRI）確診，符合原發(fā)性肝癌的診斷標準，并符合《肝癌綜合性介入治療規(guī)范化條例（草案）》［3］所規(guī)定的TACE治療適應(yīng)癥。將病例隨機分為對照組和治療組。其中對照組納入27例，單純給予TACE治療；治療組納入26例，在TACE治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)用中藥華蟾素治療。治療期間對照組3例失訪，治療組1例失訪，給予剔除。實際完成研究病例49例，對照組24例，男15例，女9例，平均年齡（48.30±16.24）歲；治療組25例，男14例，女11例，平均年齡（48.65± 16.12）歲。兩組患者均無主要臟器功能障礙，且年齡、性別、病情、臨床分期等資料均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2方法對照組單獨采用TACE。采用Seldinger技術(shù)，選擇股動脈入路，將導管送入肝總動脈，先行血管造影，明確腫瘤大小、數(shù)量、部位及血供，其后選擇性將導管插入腫瘤供血血管。使用化療藥物為順鉑60 mg+吡柔比星50 mg，超液化碘油20 mL作為栓塞劑。根據(jù)患者腫瘤負荷、血供情況、患者體表面積和肝功能做相應(yīng)調(diào)整。

觀察組在對照組治療的基礎(chǔ)上，于治療當天靜脈滴注華蟾素注射液20 mL+5%葡萄糖溶液500 mL，每周5次，連續(xù)4周為1個療程。

1.3觀察指標及療效評價

1.3.1觀察治療前及治療2周后（AFP）水平，比較兩組患者該指標在治療前后的變化，來判定對肝癌細胞的殺傷和抑制效果。根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則》［4］將治療AFP水平較治療前降低＞25%定為有效，治療后較前上升＞25%定為無效，治療后較治療前上升或降低不足25%定為穩(wěn)定。

1.3.2實體瘤療效評價依據(jù)WHO實體瘤療效評價標準，分為完全緩解（CR）：可見腫瘤完全消失，維持4周以上；部分緩解（PR）：腫瘤消退≥50%，維持至少4周無新病灶出現(xiàn)；穩(wěn)定（SD）：病灶縮小未達PR或增加未至PD；進展（PD）：腫瘤增大≥25%或有新病灶出現(xiàn)。并計算疾病控制率（disease control rate，DCR=CR+PR+SD）。

1.3.3中醫(yī)證候評估選取發(fā)熱、脅痛、嘔吐、納呆、乏力為臨床觀察癥狀。根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則》進行癥狀分級和療效評估：無癥狀計0分、輕、中、重度分別計1、2、3分。治療后與治療前相比積分值下降≥2/3為顯著緩解；積分值下降≥1/3但＜2/3為部分緩解；積分值下降＜1/3為無緩解。

1.3.4生存質(zhì)量評估采用KPS評分標準，評價治療后較治療前計分提高≥10分為提高；下降≥10分為降低；增加或減少＜10分者為穩(wěn)定。生活質(zhì)量評分為提高及穩(wěn)定者判定為有效。

1.3.5不良反應(yīng)評估主要觀察指標包括肝損害（轉(zhuǎn)氨酶異常）、骨髓抑制、嘔吐情況，治療后28天參照WHO制定的抗腫瘤藥物毒副反應(yīng)分度標準進行評估。

1.3.6統(tǒng)計學分析采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗。以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2　結(jié)果

2.1AFP療效評價兩組術(shù)后AFP水平均較術(shù)前降低，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1　兩組治療后AFP水平變化情況Tab.1　The changes of AFP levels after treatment between two groups 例

2.2實體瘤療效評價連續(xù)治療28 d，治療組25例中，CR 0例，PR 9例，SD 13例，總控制率為88.00%，對照組24例中，CR 0例，PR 8例，SD 11例，總控制率為79.17%。數(shù)據(jù)顯示兩組治療方法對腫瘤病灶均有一定的控制作用，且治療組與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

2.3中醫(yī)證候及生存質(zhì)量評估治療28 d后，觀察兩組患者臨床癥狀（發(fā)熱、脅痛、嘔吐、納呆、乏力）較治療前有明顯改善，較治療前積分均顯著下降（P＜0.05），且治療組明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05）。兩組患者治療后KPS評分均有所提高（P＜0.05），且與對照組相比，治療組具有顯著優(yōu)勢（P＜0.05）。見表3。

表2　兩組實體瘤療效Tab.2　Treatment effects of solid tumor between two groups例

表3　中醫(yī)證候及生存質(zhì)量評估Tab.3　Traditional Chinese medicine symptoms and quality of life assessment 分

2.4不良反應(yīng)評估觀察治療后兩組患者的不良反應(yīng)，提示治療組肝損害、骨髓抑制及嘔吐癥狀的發(fā)生率較對照組低，兩者比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4　不良反應(yīng)評估Tab.4　Adverse reaction evaluation 例

3　討論

原發(fā)性肝癌是中國常見的惡性腫瘤之一，其惡性程度高，病情發(fā)展快，嚴重危害人們的生命安全。早期肝癌以手術(shù)治療為主，然而由于其起病隱匿，初診時僅10%～30%的患者能夠施行手術(shù)切除，大部分患者初診已不具備手術(shù)指征。TACE具有微創(chuàng)、針對性強、全身反應(yīng)相對較小等優(yōu)點，其近期療效顯著，因而成為不能手術(shù)切除的中晚期肝癌的首選治療方式。然而不可忽視TACE所造成的肝細胞破壞、肝功能損傷，以及應(yīng)用化療藥物引起的骨髓抑制、免疫力降低、消化道毒性反應(yīng)等［5］。這些不良反應(yīng)加重患者的臨床癥狀、影響患者的生活質(zhì)量，加之中國原發(fā)性肝癌患者常有慢性乙型病毒性肝炎和肝硬化病史，行TACE后往往加重此類患者肝、腎功能損害［6］，嚴重者會導致TACE治療被迫終止，限制了TACE的臨床應(yīng)用。

對于肝癌，中醫(yī)古籍中并無此病名，但類似于肝癌的病證及病因病機，則在醫(yī)家著述之中多有闡述。如“肥氣”病，其證候是：“任右脅下，覆大如杯”。此病屬于中醫(yī)“肝積”、“癥瘕”、“積聚”、“黃疸”、“鼓脹”等范疇。此病所發(fā)，或因外感邪毒，或因七情內(nèi)傷，日久而致正氣虧虛、臟腑失和、氣機失調(diào)，致使氣滯、血瘀、痰濕、熱毒蘊結(jié)于肝，形成痞塊，乃成肝癌。由此可知正氣虧虛為本，濕、毒、瘀互結(jié)為標，是本病病機特點。臨床癥狀可見肝區(qū)疼痛、腹脹、納差、乏力、消瘦、腹瀉、黃疸等。治療多以疏肝健脾、行氣活血、化瘀消積、清熱解毒為主。華蟾素（cinobufagin）為蟾蜍科動物中華大蟾蜍（Bufobufo gargarizans cantor）或黑眶蟾蜍（Bufo melanostietus Schneider）等的全皮提取制劑，具有解毒、消腫、散結(jié)、止痛之功效［7］?，F(xiàn)代藥理研究顯示其具有抗腫瘤、免疫促進功能，臨床廣泛應(yīng)用于原發(fā)性肝癌、肺癌、食管癌、胰腺癌和胃癌等惡性腫［8-11］。

鄧德厚等［12］采用ICR小鼠皮下接種H22肝癌細胞株的方法復制小鼠肝癌模型，以順鉑為對照組，觀察華蟾素注射液對H22肝癌小鼠腫瘤組織中Fas、FasL基因表達的影響。結(jié)果顯示華蟾素高劑量組和順鉑組能促進肝癌小鼠腫瘤組織中的Fas mRNA表達升高，同時降低FasL mRNA表達，與模型組比較有統(tǒng)計學差異（P＜0.05）。由此推斷華蟾素注射液抑制肝癌細胞增殖的分子機制可能是通過上調(diào)Fas基因表達并下調(diào)FasL基因表達，從而促進肝癌細胞發(fā)生凋亡，達到抗腫瘤作用。

高山等［13］通過研究華蟾素注射液對HepG-2細胞增殖、細胞凋亡、細胞周期、TopoⅠ，TopoⅡmRNA水平表達及蛋白表達的影響，得出華蟾素注射液能抑制HepG-2細胞增殖，誘導細胞凋亡并且呈時間和劑量依賴性。其還能阻滯HepG-2細胞于S期，下調(diào)TopoⅠ，TopoⅡmRNA及蛋白的表達，呈劑量依賴性。由于拓撲異構(gòu)酶（Topo）是一種通過調(diào)節(jié)核酸空間動態(tài)變化從而控制核酸功能的關(guān)鍵酶，是目前重要抗腫瘤靶位，故該學者推斷華蟾素注射液下調(diào)肝癌細胞TopoⅠ，TopoⅡ表達可能是其治療肝癌的機制之一。

趙明芳等［14］應(yīng)用小鼠H22肝癌細胞懸液制作H22荷瘤小鼠的惡性腹水模型，實驗研究證實華蟾素注射液可抑制小鼠H22肝癌細胞的生長，降低Mg2+-ATPase、G-6-Pase的酶活性，從而抑制腫瘤細胞的生長、轉(zhuǎn)移，達到治療肝癌的作用。

鄭培實等［15］觀察華蟾素對肝癌細胞株SMMC-7721增殖、凋亡的影響，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用華蟾素組的肝癌細胞增殖抑制率及凋亡率均明顯高于對照組。

楊光輝等［16］的研究顯示，華蟾素注射液能有效抑制TACE術(shù)后肝癌患者的血清VEGF水平。而VEGF通路是抗血管生成這一抗癌治療新策略的主要藥物靶點［17］故而華蟾素能控制肝癌。

有學者從實驗和臨床觀察等方面研究，顯示華蟾素注射液對免疫功能具有一定增強作用［18-19］。

臨床有學者［20-22］觀察華蟾素注射液聯(lián)合肝動脈栓塞化療治療原發(fā)性肝癌的療效。選取腹脹、納差、乏力、疼痛、腫塊大小、血常規(guī)、肝、腎功能、甲胎蛋白、生存期等指標進行檢測和評價。其結(jié)果顯示華蟾素注射液聯(lián)合肝動脈栓塞化療治療原發(fā)性肝癌，增效作用明顯，可減輕疼痛，明顯提高治療原發(fā)性肝癌的療效，副反應(yīng)小，使用安全，其結(jié)論與本研究相似。

本研究結(jié)果顯示，治療組在TACE治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用華蟾素治療，可增強對腫瘤的疾病控制率，降低血清AFP水平，提高疾病控制率。而且在緩解發(fā)熱、脅痛、嘔吐、納呆、乏力等臨床癥狀，提高患者生活質(zhì)量方面有著單用TACE治療不能比擬的優(yōu)勢。這體現(xiàn)了中醫(yī)藥與西醫(yī)治療癌癥手段的協(xié)同作用。而通過對治療后不良反應(yīng)的觀察，發(fā)現(xiàn)華蟾素可以減少TACE治療引起的不良反應(yīng)的發(fā)生，具有減毒增效的作用，有助于提高患者對治療的依從性，最終提高原發(fā)性肝癌的臨床療效。

綜上所述，應(yīng)用華蟾素聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌，提高了患者生存質(zhì)量，療效顯著，具有一定的應(yīng)用價值，為臨床治療中晚期原發(fā)性肝癌提供了新的選擇。

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（本文編輯：滕曉東，張震之）

Clinical observation of Cinobufacini injection combined with TACE in the treatment of hepatocellular carcinoma

DENG Zhen-yun1，DUAN Hao-bo2
（1.The First Affiliated Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300193，China；2.Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300193，China）

［Objective］To define the safety and effect of combination of Cinobufacini injection and transcatheter arterial chemoembolization（TACE）in patients with hepatocellular carcinoma.［Methods］The 53 cases of hepatocellular carcinoma were selected and randomly assigned into control group and treatment group.Patients of control group（27 cases）received TACE treatment only，while others of treatment group（26 cases）received Cinobufacini injection as well as TACE treatment.The AFP，objective tumor size，quality of life score，symptom score of traditional Chinese medicine and toxicity were assessed.［Results］Two cases were removed in control group and treatment group excluded one case.In treatment group AFP decreased significantly than control group（P＜0.05）.Disease control rate was 88.00%（22/25）in treatment group and 79.17%（19/24）in control group，which showed significant difference between two groups（P＜0.05）.Quality of life score and symptom score of traditional Chinese medicine were improved and showed better results in treatment group than those observed in control group（P＜0.05）.The incidence of liver toxicity，marrow suppression and gastrointestinal reaction was significantly lower than that in the control group（P＜0.05）.［Conclusion］The combination of Cinobufacini injection and TACE in treatment of hepatocellular carcinoma can significantly decrease AFP，improve disease control rate，relieve clinical symptoms，improve life quality of patients and reduce the incidence of adverse reactions.

Cinobufacini injection；TACE；hepatocellular carcinoma；observation of efficacy

R735.7

A

1672-1519（2015）05-0275-04

10.11656/j.issn.1672-1519.2015.05.06

鄧振云（1969-），主要從事中醫(yī)骨傷的護理干預相關(guān)研究。

（2014-12-30）