亚洲免费av电影一区二区三区,日韩爱爱视频,51精品视频一区二区三区,91视频爱爱,日韩欧美在线播放视频,中文字幕少妇AV,亚洲电影中文字幕,久久久久亚洲av成人网址,久久综合视频网站,国产在线不卡免费播放

        ?

        硫酸氫氯吡格雷球形結晶工藝及其生長機理

        2015-08-22 11:07:02王海洋杜艷妮李振方宋曉鵬譚端明龔俊波
        化工學報 2015年9期
        關鍵詞:氫氯吡晶型溶解度

        王海洋,杜艷妮,李振方,宋曉鵬,譚端明,龔俊波

        (1天津大學化工學院化學工程聯合國家重點實驗室,天津 300072;2天津化學化工協(xié)同創(chuàng)新中心,天津 300072; 3深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司,深圳 518102)

        引 言

        多晶型是有機藥物中廣泛存在的一種現象。隨著分析技術的發(fā)展,越來越多的藥物被發(fā)現存在多晶型現象[1]。對于多晶型藥物來說,同一藥物不同晶型的產品可能存在晶體內部分子間作用力以及表面性質的差異,其理化性質如溶解度、熔點、密度、硬度、比熱容、晶體形態(tài)等可能有所差異,這不僅會影響醫(yī)藥產品的流動性、可壓縮性、凝聚性能等加工性能,更重要的是還可能引起藥物溶出速率、溶出度、穩(wěn)定性等的質量差異,從而影響藥物的生物活性與生物利用度,導致臨床療效的差異[2]。此外,不同晶型受專利保護的情況也一般不同。因此,工業(yè)上在進行多晶型藥物的制備時,需要注意晶型轉化問題,生產特定晶型的純品。但不同藥物體系中轉晶所需的條件各異,有些藥物只有在溶液中才會發(fā)生轉晶,藥物不同晶型之間溶解度的差異是其轉晶的推動力[3-5];而另一些藥物則可能發(fā)生固態(tài)轉晶行為,如鄰氨基苯甲酸和鹽酸維法拉新等[6-8]。此外,添加劑和模板劑的存在也會對轉晶過程造成影響[9-12]。藥物開發(fā)中往往需要得到穩(wěn)定晶型,以避免在后續(xù)操作過程中發(fā)生晶型轉變的危險;但有時候為了獲得高的溶解速率和生物利用度,也需要制備介穩(wěn)晶型,因此需要研究如何阻止或者延緩介穩(wěn)晶型向穩(wěn)定晶型的轉變。在這一研究中,過程分析技術應用廣泛,如過程在線紅外光譜[13]、過程在線拉曼光譜[14]和差示掃描量熱儀[15]的應用,使得人們對于轉晶過程的理解和控制有了很大進步。

        “球形結晶”是由日本的Kawashima等[16]于1982年首次提出的一種技術,在水楊酸的結晶過程中完成了整粒過程,得到的水楊酸球形晶體流動性和堆密度有了很大提高。隨后,這種技術在越來越多的藥物體系中得到了成功應用。目前,常用的方法有球形聚結[17-18]、準乳液擴散[19-20]、氨擴散[21-22]、晶體共聚[23]和中和滴定[24]等。鑒于球形晶體在流動性、穩(wěn)定性等方面的巨大優(yōu)勢,球形晶體的制備手段成為了一個研究熱點。

        硫酸氫氯吡格雷(CHS)是一種常用的血小板抑制劑,只有Ⅰ、Ⅱ晶型有入藥價值,且Ⅱ晶型仍受專利保護。在制備硫酸氫氯吡格雷Ⅰ晶型產品時主要存在兩個問題:一是晶型不穩(wěn)定,得到的產品晶型純度達不到要求;二是產品的堆密度低,流動性差,不利于后續(xù)的儲存、壓片等操作。本研究通過結晶過程分析與優(yōu)化,成功制備了純Ⅰ晶型的硫酸氫氯吡格雷球形產品,大大提高了產品的堆密度和流動性,并分析了其球形結晶機理。

        1 實驗材料和方法

        1.1 材料

        氯吡格雷樟腦磺酸鹽,由深圳信立泰藥業(yè)有限公司提供,純度≥99.0%;仲丁醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、濃硫酸、無水硫酸鎂和碳酸氫鈉由天津市江天化工技術有限公司提供,分析純;Ⅰ晶型的硫酸氫氯吡格雷是在以甲基異丁基酮為溶劑的反應結晶過程中得到,Ⅱ晶型硫酸氫氯吡格雷是用丙酮作為溶劑進行反應結晶得到,X射線粉末衍射均未檢測出其他晶型特征峰。

        1.2 分析測試儀器

        X射線粉末衍射儀,D/Max2500,日本理學株式會社;掃描電子顯微鏡,TM3000,日本日立公司;偏光顯微鏡,BX51,日本奧林巴斯公司;在線紅外光譜(ATR-FTIR),瑞士梅特勒-托利多公司;電子天平(精度0.1 mg),AL204-IC,瑞士梅特勒-托利多公司;粒度分布儀,Mastersizer3000,英國馬爾文公司;恒溫水浴,CH1015,上海舜宇恒平儀器有限公司。

        1.3 溶解度測量方法

        本文使用動態(tài)法測定Ⅰ、Ⅱ晶型硫酸氫氯吡格雷在仲丁醇中的溶解度。在1 ml的小瓶中,加入一定量的固體溶質和溶劑,通過磁子攪拌使兩相相互混合,隨著溫度的升高,懸浮液中溶質的溶解度會逐漸增大而最終完全溶解,而溶液的透光率也會由于溶質完全溶解而發(fā)生突變,實驗中通過對透光率的觀察來確定平衡點。設定升溫速率(0.25℃·min-1),隨著溫度的升高,溶質逐漸溶解,當透光率達到100%時記錄此時的溫度,即為溶解溫度。每種晶型測定30個點。根據溶劑與溶質的質量比求得此溫度下的溶解度。

        1.4 球形結晶過程

        具體球形結晶過程如下:(1)稱取一定量氯吡格雷樟腦磺酸鹽溶于二氯甲烷中,加入飽和碳酸氫鈉溶液調節(jié)溶液pH為堿性。(2)分液,洗滌有機相,分離得到下層有機相,用無水硫酸鎂干燥除水。(3)過濾,旋蒸濾液至恒重,得到氯吡格雷堿。(4)將得到的氯吡格雷堿溶于仲丁醇中,形成一定濃度的游離堿溶液,滴加與游離堿一定摩爾比(硫酸∶游離堿)的濃硫酸進行成鹽反應,恒溫下加入硫酸氫氯吡格雷Ⅰ晶型晶種,程序控溫至實驗結束。(5)過濾,乙酸乙酯洗滌濾餅,50℃干燥2 h得到產品。

        本文詳細考察了結晶溫度以及溶劑殘留的影響。

        2 實驗結果與討論

        2.1 硫酸氫氯吡格雷的溶解度

        本文采用動態(tài)法測量硫酸氫氯吡格雷Ⅰ、Ⅱ兩種晶型在仲丁醇中的溶解度,一方面是由于Ⅰ晶型容易發(fā)生轉晶;另一方面是由于溶解在溶劑中的溶質,在干燥時難以以晶體形態(tài)析出,其中會包藏大量溶劑,對稱量結果有很大的影響。因此靜態(tài)法的實驗結果重復性不好。采用動態(tài)法測定的硫酸氫氯吡格雷溶解度如圖1所示。

        圖1 硫酸氫氯吡格雷(CHS)在仲丁醇中的溶解度 Fig.1 Solubility of CHS in 2-butanol

        從兩種晶型的溶解度中可以看出:(1)兩種晶型在仲丁醇中的溶解度都很低,并且在測量范圍內,Ⅱ晶型始終為穩(wěn)定晶型,此體系為單變體系;(2)在各個溫度時,Ⅰ、Ⅱ晶型的溶解度差距變化不大,因此轉晶的推動力基本為定值。但由于隨著溫度的提高,晶體的溶解速率與結晶速率均增快,因此在高溫下,容易發(fā)生轉晶,不利于Ⅰ晶型的制備。

        2.2 過程優(yōu)化

        根據硫酸氫氯吡格雷在仲丁醇中的溶解度實驗確定,在實驗的溫度范圍內,Ⅰ晶型都為介穩(wěn)晶型,且反應溫度不能過高以防止轉晶過程過快。本文詳細考察了結晶溫度和溶劑殘留對晶型純度的影響。

        2.2.1 溫度 在實驗溶劑選定的情況下,溫度是影響晶型的關鍵因素。這是由于在不同溫度下,反應速率、晶體生長速率和溶解速率等都會有很大差異,容易對轉晶速率產生影響。

        在實驗中分別考察了25、30和35℃下反應結晶得到的產品,并利用XRD對3組產品的晶型進行表征。表征結果如圖2所示。

        圖2 硫酸氫氯吡格雷各溫度條件下產品XRD衍射圖譜 Fig.2 X-ray powder diffraction patterns of CHS obtained under different temperatures

        XRD結果顯示,當溫度為35℃時,其他實驗條件相同的情況下,得到的產品為混晶??傻贸?,當結晶溫度為35℃,達到目標的收率時,產品中已經含有了Ⅱ晶型。因此在制備Ⅰ晶型產品時,應將溫度設定在35℃以下。

        2.2.2 殘留溶劑 在第一步的堿化反應中,需要先將氯吡格雷游離堿溶于水和二氯甲烷中,然后將溶劑除去,分離得到氯吡格雷游離堿。因此,得到的游離堿中可能會含有的溶劑水和二氯甲烷,因此在實驗過程中,需要考慮這兩種溶劑對晶型的影響。

        首先,確定晶型的含量與其XRD特征峰強度之間的關系。從兩種晶型的XRD圖譜(圖3)中可以看出,不同晶型對應不同的特征峰,Ⅰ晶型在2θ=9.1°處有一個特征峰,Ⅱ晶型在12.1°、12.9°和13.5°(2θ)3處的特征峰最為敏感。利用特征峰的強度定量表征Ⅱ晶型在產品中的含量,從而確定雜質溶劑對于晶型的影響。文中選用Ⅰ晶型在9.1°特征峰和Ⅱ晶型在12.9°特征峰來確定標準曲線(如圖4,圖中relative intensity為Ⅱ晶型特征峰強度與兩 種晶型峰強度之和的比值)。

        圖3 硫酸氫氯吡格雷不同晶型的特征峰 Fig.3 Characteristic peaks selected for different forms of CHS

        圖4 Ⅱ晶型特征峰相對強度與實際含量的關系 Fig.4 Relative intensity of characteristic peaks vsCHS form Ⅱ percentage

        根據上面所得的標準曲線,針對水和二氯甲烷對晶型的純度影響進行了測量,得到的結果分別如圖5和圖6所示(圖中percent指根據上述標準曲線所得的Ⅱ晶型在產品中的比例)。

        圖5 水含量對晶型的影響 Fig.5 Effect of water on polymorph of CHS

        圖6 二氯甲烷含量對晶型的影響 Fig.6 Effect of dichloromethane on polymorph of CHS

        實驗結果表明,當產品中出現Ⅱ晶型時,水分的含量為0.156 ml,而二氯甲烷的含量則為1.14 ml,并且當雜質溶劑的含量增加時,Ⅱ晶型的含量迅速增加,直至全部變?yōu)棰蚓?。因此殘留溶劑的存在會加速Ⅱ晶型的形成,殘留水分對晶型的影響更大?/p>

        2.3 球形晶體的表征

        2.3.1 掃描電鏡照片對比 對實驗所得的球形產品與一般的非球形產品做對比,其中掃描電鏡(SEM)的照片對比如圖7所示。不難看出,球形產品粒度明顯高于非球形產品,且產品粒度分布均勻。

        2.3.2 粒度分布對比 用Mastersizer3000測定球形與非球形晶體的粒度分布(圖8),在測定過程中,非球形產品聚結嚴重,不能分散在溶劑中,因此, 在測定粒度分布之前,首先用超聲使非球形產品分散開。

        圖7 二氯甲烷含量對晶型的影響 Fig.7 SEM pictures for spherical and non-spherical products of CHS (form Ⅰ)

        圖8 硫酸氫氯吡格雷Ⅰ晶型球形晶體與非球形晶體粒度 分布對比 Fig.8 Particle size distribution for spherical and non-spherical products of CHS (form Ⅰ)

        從圖中可以看出,球形產品的粒度明顯要大于非球形產品,而其粒度分布范圍也較非球形產品要稍窄,粒度分布更為均一。而通過兩種產品Span值的對比則能更加直觀地看出其粒度分布的區(qū)別。Span值由下式得到

        式中,Dv90、Dv50、Dv10分別代表粒子所占體積分數小于90%,50%,10%的粒子粒徑。

        Span值越小,表明粒度分布越窄。由式(1)計算得,非球形產品的Span值為4.81,而球形晶體的Span值僅為1.79,同樣說明了球形晶體粒度分布更加均一。

        2.3.3 堆密度對比 堆密度與振實密度是評價晶體的重要指標。只有振實密度達到一定水平后,才能直接壓片,另外,堆密度的提高還可有利于產品的儲存與運輸情況。

        球形產品與非球形產品密度比較見表1。

        表1 球形與非球形產品堆密度對比 Table 1 Density comparison for spherical and non-spherical products

        2.3.4 晶體穩(wěn)定性對比 已有文獻報道球形的晶體可抑制晶體的轉變,而對于硫酸氫氯吡格雷晶體,由于目標產品為介穩(wěn)晶型,因此,球形晶體有利于產品的穩(wěn)定。

        利用紅外監(jiān)控轉晶過程中不同晶型的濃度,通過濃度變化表征晶型的轉化過程,發(fā)現如圖9顯示的現象:非球形產品在實驗條件下大約經過2 h,在濃度上會存在一個大的階梯狀下降,而球形的產品濃度變化則延長到5 h。由此可見,球形產品對于晶體的轉晶也存在抑制作用。

        圖9 球形與非球形產品轉晶速率的比較 Fig.9 Transformation rate of spherical and non-spherical products of CHS (form Ⅰ)

        2.4 球形晶體生長機理

        實驗過程中,利用顯微鏡和掃描電鏡觀察過程中晶習,實驗結果如圖10所示。

        圖10 硫酸氫氯吡格雷球晶生長過程 Fig.10 Growth process of CHS spherical particles

        實驗過程中,顯微鏡觀察發(fā)現,硫酸氫氯吡格雷Ⅰ晶型成球的機理與一般的球形結晶不同。一般 情況下,產品成球是先生成單晶,然后在某種因素的影響下,單晶間發(fā)生聚結,最終聚結成球形顆粒。但硫酸氫氯吡格雷Ⅰ晶型的球形顆粒并不是由生成的單晶聚結而成,而是直接生長形成的多晶。成球的機理應為球形生長機理。實驗中,通過不同時間點處取樣觀察了晶體生長的過程(圖10)。

        從實驗過程開始至實驗結束,都沒有觀察到單晶的出現。在加入硫酸后,相當長的時間內溶液中都無法自發(fā)成核,只有加入晶種誘導產品析出。由于溶液中存在很高的過飽和度,在晶種的誘導下,馬上成核,原本分散、單一的晶體晶種周圍產生很多晶體,形成粒狀。但此時的晶體是松散且連在一起的。這與硫酸氫氯吡格雷容易聚結的性質有關。隨著晶體的生長,晶種逐漸分散開,作為獨立的核。當實驗進行到0.75 h時,產品已變得比較緊實。不過此時的顆粒還是堆積在一起,到1.25 h時,顆粒分散開,獨立生長直至最終生長成為分散的大顆粒球形晶體。實驗起初,顆粒的形狀還不是球形,顆粒的輪廓處還不是很光滑,存在很多的夾角,但隨著時間增長,結晶過程的進行,顆粒逐漸長大并且球形度逐漸增高,最終得到目標產品。當實驗進行到1.75 h時,顆粒的表面凹陷或突出的部分已經基本消失了。在晶體生長過程中,在顆粒上有凹陷的地方晶體的生長速率更快,最終產品變成球狀。通過圖10中的照片可以推測,球形顆粒的形成是一個生長的過程,而不是一個聚結的過程。抽取實驗過程中的樣品,可以對上述推論進行驗證。中間取樣2 h產品,利用電子顯微鏡觀察球形顆粒表面。其結果如圖11所示。

        從圖中看出,顆粒的表面并不是光滑的,有很大的縫隙,且表面上的晶體呈向外輻射狀,與最終產品表面光滑且縫隙小的特點不一致,并且可清楚 地看到:晶體簇是在內層表面上生長的。并且經粒度分析可知,2 h的產品粒徑要小于最終的產品。

        圖11 過程取樣(2 h)SEM照片 Fig.11 SEM pictures of sampling at 2 h during CHS spherical crystallization

        硫酸氫氯吡格雷Ⅰ晶型球形晶體的形成機理:首先在晶種的表面發(fā)生2D成核,然后,溶質分子在晶體的表面,順著晶核,沿著外層表面開始生長,逐漸將顆粒的表面填滿,然后,又會在已填滿的一層上晶體又成核,繼續(xù)生長,將晶核間的空隙填滿,直至最終生成球形晶體。而最終球形晶體的大小可能與傳質、流場等因素有關。球晶生成機理如圖12所示。

        圖12 球形晶體形成示意圖 Fig.12 Sketch for CHS spherulitic growth process

        3 結 論

        (1)硫酸氫氯吡格雷Ⅰ、Ⅱ晶型在仲丁醇中的溶解度隨溫度升高而升高,但兩種晶型溶解度差隨溫度變化不大,高溫更有利于介穩(wěn)晶型向穩(wěn)定晶型的轉化。

        (2)對比球形產品與非球形產品在堆密度、粒度分布和晶體穩(wěn)定性方面的差異,發(fā)現球形晶體不僅堆密度遠高于非球形晶體,利于后續(xù)壓片操作,且晶體的穩(wěn)定性也得到了提高,更利于產品后期的儲存等操作。

        (3)通過過程取樣分析和研究,發(fā)現硫酸氫氯吡格雷Ⅰ晶型球形產品并非由細晶聚結而成,而是由晶種表面的2D成核以及之后的球形生長得到,探明了硫酸氫氯吡格雷Ⅰ晶型球形晶體的生長機理。

        符 號 說 明

        Dv90——粒子所占體積分數小于90%的粒子粒徑

        Dv50——粒子所占體積分數小于50%的粒子粒徑

        Dv10——粒子所占體積分數小于10%的粒子粒徑

        [1] Mangin D, Puel F, Veesler S.Polymorphism in processes of crystallization in solution: a practical review [J].Organic Process Research & Development, 2009, 13 (6): 1241-1253.

        [2] Sharma P, Zujovic Z D, Bowmaker G A, Denny W A, Garg S.Evaluation of a crystalline nanosuspension: polymorphism, process induced transformation and in vivostudies [J].International Journal of Pharmaceutics, 2011, 408 (1): 138-151.

        [3] Jiang Shanfeng, Jansens P J, ter Horst J H.Control over polymorph formation of o-aminobenzoic acid [J].Crystal Growth & Design, 2010, 10 (6): 2541-2547.

        [4] Martínez-Ohárriz M C, Martin C, Goni M M, Rodríguez- Espinosa C, Ilarduya-Apaolaza D, Tros M C, Sánchez M.Polymorphism of diflunisal: isolation and solid-state characteristics of a new crystal form [J].Journal of Pharmaceutical Sciences, 1994, 83 (2): 174-177.

        [5] Kralj D, Bre?evi? L, Nielsen A E.Vaterite growth and dissolution in aqueous solution (Ⅰ): Kinetics of crystal growth [J].Journal of Crystal Growth, 1990, 104 (4): 793- 800.

        [6] Jiang Shanfeng, Jansens P J, ter Horst J H.Mechanism and kinetics of the polymorphic transformation of o- aminobenzoic acid [J].Crystal Growth & Design, 2010, 10 (5): 2123-2128.

        [7] Nath N K, Aggarwal H, Nangia A.Crystal structure of methyl paraben polymorph Ⅱ [J].Crystal Growth & Design, 2011, 11 (4): 967-971.

        [8] Roy S, Bhatt P M, Nangia A, Kruger G J.Stable polymorph of venlafaxine hydrochloride by solid-to-solid phase transition at high temperature [J].Crystal Growth & Design, 2007, 7 (3): 476-480.

        [9] Mo Yuxin, Dang Leping, Wei Hongyuan.L-Glutamic acid polymorph control using amino acid additives [J].Industrial & Engineering Chemistry Research, 2011, 50 (18): 10385-10392.

        [10] Price C P, Grzesiak A L, Matzger A J.Crystalline polymorph selection and discovery with polymer heteronuclei [J].Journal of the American Chemical Society, 2005, 127 (15): 5512-5517.

        [11] McKellar S C, Urquhart A J, Lamprou D A, Florence A J.Polymer templating of supercooled indomethacin for polymorph selection [J].ACS Combinatorial Science, 2012, 14 (3): 155-159.

        [12] Croker D, Hodnett B K.Mechanistic features of polymorphic transformations: the role of surfaces [J].Crystal Growth & Design, 2010, 10 (6): 2806-2816.

        [13] Doki N, Seki H, Takano K, Asatani H, Yokota M, Kubota N.Process control of seeded batch cooling crystallization of the metastable α-form glycine using an in-situATR- FTIR spectrometer and an in-situFBRM particle counter [J].Crystal Growth & Design, 2004, 4 (5): 949-953.

        [14] Hausman D S, Cambron R T, Sakr A.Application of on-line Raman spectroscopy for characterizing relationships between drug hydration state and tablet physical stability [J].International Journal of Pharmaceutics, 2005, 299 (1): 19-33.

        [15] Braun D E, Karamertzanis P G, Arlin J B, Florence A J, Kahlenberg V, Tocher D A, Price S L.Solid-state forms of β-resorcylic acid: how exhaustive should a polymorph screen be? [J].Crystal Growth & Design, 2010, 11 (1): 210-220.

        [16] Kawashima Y, Okumura M, Takenaka H.Spherical crystallization: direct spherical agglomeration of salicylic acid crystals during crystallization [J].Science, 1982, 216 (4550): 1127-1128.

        [17] Zhang Haitao, Chen Ying, Wang Jingkang, Gong Junbo.Investigation on the spherical crystallization process of cefotaxime sodium [J].Industrial & Engineering Chemistry Research, 2009, 49 (3): 1402-1411.

        [18] Kawashima Y, Aoki S, Takenaka H, Miyake Y.Preparation of spherically agglomerated crystals of aminophylline [J].Journal of Pharmaceutical Sciences, 1984, 73 (10): 1407-1410.

        [19] Kawashima Y, Niwa T, Handa T, Takeuchi H, Iwamoto T, Itoh K.Preparation of controlled-release microspheres of ibuprofen with acrylic polymers by a novel quasi-emulsion solvent diffusion method [J].Journal of Pharmaceutical Sciences, 1989, 78 (1): 68-72.

        [20] Nocent M, Bertocchi L, Espitalier F, Baron M, Couarraze G.Definition of a solvent system for spherical crystallization of salbutamol sulfate by quasi-emulsion solvent diffusion (QESD) method [J].Journal of Pharmaceutical Sciences, 2001, 90 (10): 1620-1627.

        [21] Ueda M, Nakamura M Y, Makita H, Imasato Y, Kawashima Y.Particle design of enoxacin by spherical crystallization technique [J].Chem.Pharm.Bull., 1990, 38 (9): 2537-2541.

        [22] Puechagut H G, Bianchotti J, Chiale C A.Preparation of norfloxacin spherical agglomerates using the ammonia diffusion system [J].Journal of Pharmaceutical Sciences, 1998, 87 (4): 519-523.

        [23] Pawar A P, Paradkar A R, Kadam S S, Mahadik K R.Crystallo-co-agglomeration: a novel technique to obtain ibuprofen- paracetamol agglomerates [J].AAPS Pharm.Sci.Tech., 2004, 5 (3): 57-64.

        [24] Kawashima Y, Handa T, Takeuchi H.Crystal modification of phenytoin with polyethylene glycol for improving mechanical strength, dissolution rate and bioavailability by a spherical crystallization technique [J].Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1986, 34 (8): 3376-3383.

        猜你喜歡
        氫氯吡晶型溶解度
        拉伸過程中溫度和預成核對聚丁烯-1晶型轉變的影響
        阿司匹林聯合硫酸氫氯吡格雷治療腦梗死急性期患者的臨床效果觀察
        “溶解度曲線”考點擊破
        鈦酸鉍微米球的合成、晶型調控及光催化性能表征
        陶瓷學報(2020年2期)2020-10-27 02:16:14
        Trichosporon asahii ankle cavity effusion infection in a patient with severe aplastic anemia
        溶解度曲線的理解與應用例析
        中學化學(2016年10期)2017-01-07 08:47:24
        CO2捕集的吸收溶解度計算和過程模擬
        聚丙烯β晶型成核劑的研究進展
        中國塑料(2015年6期)2015-11-13 03:02:34
        不同β晶型成核劑對丙烯-乙烯無規(guī)共聚物的改性
        中國塑料(2015年8期)2015-10-14 01:10:48
        溶解度計算錯誤種種和對策
        中學化學(2015年5期)2015-07-13 07:34:35
        蜜桃av福利精品小视频| 四虎永久在线精品免费一区二区 | 亚洲AV无码国产成人久久强迫| 99久久国产亚洲综合精品| 东京热无码人妻中文字幕| 二区三区视频在线观看| 免费女女同黄毛片av网站| 亚洲国产精品久久久av| 成人免费一区二区三区| 国产精品美女久久久久久大全 | 激情五月开心五月啪啪| 不卡的高清av一区二区三区| 国产色系视频在线观看| 国产老熟女狂叫对白| 日韩在线无| 亚洲一区二区国产精品视频| 精品露脸熟女区一粉嫩av| 亚洲精品无码久久久| 精品欧美在线| 精品日韩欧美一区二区三区在线播放| 日本一区二区高清视频在线| 国产自拍视频在线观看网站| 国产精品无码久久久久久久久久| 亚洲AⅤ无码国精品中文字慕| 日本一区二区视频免费观看| 人妻久久一区二区三区| 欧美性受xxxx狂喷水| 免费超爽大片黄| 亚洲av一区二区国产精品| 国产特黄a三级三级三中国| 亚洲一区二区三区日本久久九| 成年性生交大片免费看| 大学生被内谢粉嫩无套| 国产三级黄色片子看曰逼大片| 中文字幕文字幕一区二区| 岳丰满多毛的大隂户| 香蕉久久久久久久av网站| 午夜无码国产18禁| 国产成人一区二区三区乱| 国产青草视频在线观看| 日本一区二区三区激情视频|