王海洋,杜艷妮,李振方,宋曉鵬,譚端明,龔俊波
(1天津大學(xué)化工學(xué)院化學(xué)工程聯(lián)合國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,天津 300072;2天津化學(xué)化工協(xié)同創(chuàng)新中心,天津 300072; 3深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司,深圳 518102)
多晶型是有機(jī)藥物中廣泛存在的一種現(xiàn)象。隨著分析技術(shù)的發(fā)展,越來越多的藥物被發(fā)現(xiàn)存在多晶型現(xiàn)象[1]。對(duì)于多晶型藥物來說,同一藥物不同晶型的產(chǎn)品可能存在晶體內(nèi)部分子間作用力以及表面性質(zhì)的差異,其理化性質(zhì)如溶解度、熔點(diǎn)、密度、硬度、比熱容、晶體形態(tài)等可能有所差異,這不僅會(huì)影響醫(yī)藥產(chǎn)品的流動(dòng)性、可壓縮性、凝聚性能等加工性能,更重要的是還可能引起藥物溶出速率、溶出度、穩(wěn)定性等的質(zhì)量差異,從而影響藥物的生物活性與生物利用度,導(dǎo)致臨床療效的差異[2]。此外,不同晶型受專利保護(hù)的情況也一般不同。因此,工業(yè)上在進(jìn)行多晶型藥物的制備時(shí),需要注意晶型轉(zhuǎn)化問題,生產(chǎn)特定晶型的純品。但不同藥物體系中轉(zhuǎn)晶所需的條件各異,有些藥物只有在溶液中才會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)晶,藥物不同晶型之間溶解度的差異是其轉(zhuǎn)晶的推動(dòng)力[3-5];而另一些藥物則可能發(fā)生固態(tài)轉(zhuǎn)晶行為,如鄰氨基苯甲酸和鹽酸維法拉新等[6-8]。此外,添加劑和模板劑的存在也會(huì)對(duì)轉(zhuǎn)晶過程造成影響[9-12]。藥物開發(fā)中往往需要得到穩(wěn)定晶型,以避免在后續(xù)操作過程中發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變的危險(xiǎn);但有時(shí)候?yàn)榱双@得高的溶解速率和生物利用度,也需要制備介穩(wěn)晶型,因此需要研究如何阻止或者延緩介穩(wěn)晶型向穩(wěn)定晶型的轉(zhuǎn)變。在這一研究中,過程分析技術(shù)應(yīng)用廣泛,如過程在線紅外光譜[13]、過程在線拉曼光譜[14]和差示掃描量熱儀[15]的應(yīng)用,使得人們對(duì)于轉(zhuǎn)晶過程的理解和控制有了很大進(jìn)步。
“球形結(jié)晶”是由日本的Kawashima等[16]于1982年首次提出的一種技術(shù),在水楊酸的結(jié)晶過程中完成了整粒過程,得到的水楊酸球形晶體流動(dòng)性和堆密度有了很大提高。隨后,這種技術(shù)在越來越多的藥物體系中得到了成功應(yīng)用。目前,常用的方法有球形聚結(jié)[17-18]、準(zhǔn)乳液擴(kuò)散[19-20]、氨擴(kuò)散[21-22]、晶體共聚[23]和中和滴定[24]等。鑒于球形晶體在流動(dòng)性、穩(wěn)定性等方面的巨大優(yōu)勢,球形晶體的制備手段成為了一個(gè)研究熱點(diǎn)。
硫酸氫氯吡格雷(CHS)是一種常用的血小板抑制劑,只有Ⅰ、Ⅱ晶型有入藥價(jià)值,且Ⅱ晶型仍受專利保護(hù)。在制備硫酸氫氯吡格雷Ⅰ晶型產(chǎn)品時(shí)主要存在兩個(gè)問題:一是晶型不穩(wěn)定,得到的產(chǎn)品晶型純度達(dá)不到要求;二是產(chǎn)品的堆密度低,流動(dòng)性差,不利于后續(xù)的儲(chǔ)存、壓片等操作。本研究通過結(jié)晶過程分析與優(yōu)化,成功制備了純Ⅰ晶型的硫酸氫氯吡格雷球形產(chǎn)品,大大提高了產(chǎn)品的堆密度和流動(dòng)性,并分析了其球形結(jié)晶機(jī)理。
氯吡格雷樟腦磺酸鹽,由深圳信立泰藥業(yè)有限公司提供,純度≥99.0%;仲丁醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、濃硫酸、無水硫酸鎂和碳酸氫鈉由天津市江天化工技術(shù)有限公司提供,分析純;Ⅰ晶型的硫酸氫氯吡格雷是在以甲基異丁基酮為溶劑的反應(yīng)結(jié)晶過程中得到,Ⅱ晶型硫酸氫氯吡格雷是用丙酮作為溶劑進(jìn)行反應(yīng)結(jié)晶得到,X射線粉末衍射均未檢測出其他晶型特征峰。
X射線粉末衍射儀,D/Max2500,日本理學(xué)株式會(huì)社;掃描電子顯微鏡,TM3000,日本日立公司;偏光顯微鏡,BX51,日本奧林巴斯公司;在線紅外光譜(ATR-FTIR),瑞士梅特勒-托利多公司;電子天平(精度0.1 mg),AL204-IC,瑞士梅特勒-托利多公司;粒度分布儀,Mastersizer3000,英國馬爾文公司;恒溫水浴,CH1015,上海舜宇恒平儀器有限公司。
本文使用動(dòng)態(tài)法測定Ⅰ、Ⅱ晶型硫酸氫氯吡格雷在仲丁醇中的溶解度。在1 ml的小瓶中,加入一定量的固體溶質(zhì)和溶劑,通過磁子攪拌使兩相相互混合,隨著溫度的升高,懸浮液中溶質(zhì)的溶解度會(huì)逐漸增大而最終完全溶解,而溶液的透光率也會(huì)由于溶質(zhì)完全溶解而發(fā)生突變,實(shí)驗(yàn)中通過對(duì)透光率的觀察來確定平衡點(diǎn)。設(shè)定升溫速率(0.25℃·min-1),隨著溫度的升高,溶質(zhì)逐漸溶解,當(dāng)透光率達(dá)到100%時(shí)記錄此時(shí)的溫度,即為溶解溫度。每種晶型測定30個(gè)點(diǎn)。根據(jù)溶劑與溶質(zhì)的質(zhì)量比求得此溫度下的溶解度。
具體球形結(jié)晶過程如下:(1)稱取一定量氯吡格雷樟腦磺酸鹽溶于二氯甲烷中,加入飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)溶液pH為堿性。(2)分液,洗滌有機(jī)相,分離得到下層有機(jī)相,用無水硫酸鎂干燥除水。(3)過濾,旋蒸濾液至恒重,得到氯吡格雷堿。(4)將得到的氯吡格雷堿溶于仲丁醇中,形成一定濃度的游離堿溶液,滴加與游離堿一定摩爾比(硫酸∶游離堿)的濃硫酸進(jìn)行成鹽反應(yīng),恒溫下加入硫酸氫氯吡格雷Ⅰ晶型晶種,程序控溫至實(shí)驗(yàn)結(jié)束。(5)過濾,乙酸乙酯洗滌濾餅,50℃干燥2 h得到產(chǎn)品。
本文詳細(xì)考察了結(jié)晶溫度以及溶劑殘留的影響。
本文采用動(dòng)態(tài)法測量硫酸氫氯吡格雷Ⅰ、Ⅱ兩種晶型在仲丁醇中的溶解度,一方面是由于Ⅰ晶型容易發(fā)生轉(zhuǎn)晶;另一方面是由于溶解在溶劑中的溶質(zhì),在干燥時(shí)難以以晶體形態(tài)析出,其中會(huì)包藏大量溶劑,對(duì)稱量結(jié)果有很大的影響。因此靜態(tài)法的實(shí)驗(yàn)結(jié)果重復(fù)性不好。采用動(dòng)態(tài)法測定的硫酸氫氯吡格雷溶解度如圖1所示。
圖1 硫酸氫氯吡格雷(CHS)在仲丁醇中的溶解度 Fig.1 Solubility of CHS in 2-butanol
從兩種晶型的溶解度中可以看出:(1)兩種晶型在仲丁醇中的溶解度都很低,并且在測量范圍內(nèi),Ⅱ晶型始終為穩(wěn)定晶型,此體系為單變體系;(2)在各個(gè)溫度時(shí),Ⅰ、Ⅱ晶型的溶解度差距變化不大,因此轉(zhuǎn)晶的推動(dòng)力基本為定值。但由于隨著溫度的提高,晶體的溶解速率與結(jié)晶速率均增快,因此在高溫下,容易發(fā)生轉(zhuǎn)晶,不利于Ⅰ晶型的制備。
根據(jù)硫酸氫氯吡格雷在仲丁醇中的溶解度實(shí)驗(yàn)確定,在實(shí)驗(yàn)的溫度范圍內(nèi),Ⅰ晶型都為介穩(wěn)晶型,且反應(yīng)溫度不能過高以防止轉(zhuǎn)晶過程過快。本文詳細(xì)考察了結(jié)晶溫度和溶劑殘留對(duì)晶型純度的影響。
2.2.1 溫度 在實(shí)驗(yàn)溶劑選定的情況下,溫度是影響晶型的關(guān)鍵因素。這是由于在不同溫度下,反應(yīng)速率、晶體生長速率和溶解速率等都會(huì)有很大差異,容易對(duì)轉(zhuǎn)晶速率產(chǎn)生影響。
在實(shí)驗(yàn)中分別考察了25、30和35℃下反應(yīng)結(jié)晶得到的產(chǎn)品,并利用XRD對(duì)3組產(chǎn)品的晶型進(jìn)行表征。表征結(jié)果如圖2所示。
圖2 硫酸氫氯吡格雷各溫度條件下產(chǎn)品XRD衍射圖譜 Fig.2 X-ray powder diffraction patterns of CHS obtained under different temperatures
XRD結(jié)果顯示,當(dāng)溫度為35℃時(shí),其他實(shí)驗(yàn)條件相同的情況下,得到的產(chǎn)品為混晶??傻贸?,當(dāng)結(jié)晶溫度為35℃,達(dá)到目標(biāo)的收率時(shí),產(chǎn)品中已經(jīng)含有了Ⅱ晶型。因此在制備Ⅰ晶型產(chǎn)品時(shí),應(yīng)將溫度設(shè)定在35℃以下。
2.2.2 殘留溶劑 在第一步的堿化反應(yīng)中,需要先將氯吡格雷游離堿溶于水和二氯甲烷中,然后將溶劑除去,分離得到氯吡格雷游離堿。因此,得到的游離堿中可能會(huì)含有的溶劑水和二氯甲烷,因此在實(shí)驗(yàn)過程中,需要考慮這兩種溶劑對(duì)晶型的影響。
首先,確定晶型的含量與其XRD特征峰強(qiáng)度之間的關(guān)系。從兩種晶型的XRD圖譜(圖3)中可以看出,不同晶型對(duì)應(yīng)不同的特征峰,Ⅰ晶型在2θ=9.1°處有一個(gè)特征峰,Ⅱ晶型在12.1°、12.9°和13.5°(2θ)3處的特征峰最為敏感。利用特征峰的強(qiáng)度定量表征Ⅱ晶型在產(chǎn)品中的含量,從而確定雜質(zhì)溶劑對(duì)于晶型的影響。文中選用Ⅰ晶型在9.1°特征峰和Ⅱ晶型在12.9°特征峰來確定標(biāo)準(zhǔn)曲線(如圖4,圖中relative intensity為Ⅱ晶型特征峰強(qiáng)度與兩 種晶型峰強(qiáng)度之和的比值)。
圖3 硫酸氫氯吡格雷不同晶型的特征峰 Fig.3 Characteristic peaks selected for different forms of CHS
圖4 Ⅱ晶型特征峰相對(duì)強(qiáng)度與實(shí)際含量的關(guān)系 Fig.4 Relative intensity of characteristic peaks vsCHS form Ⅱ percentage
根據(jù)上面所得的標(biāo)準(zhǔn)曲線,針對(duì)水和二氯甲烷對(duì)晶型的純度影響進(jìn)行了測量,得到的結(jié)果分別如圖5和圖6所示(圖中percent指根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)曲線所得的Ⅱ晶型在產(chǎn)品中的比例)。
圖5 水含量對(duì)晶型的影響 Fig.5 Effect of water on polymorph of CHS
圖6 二氯甲烷含量對(duì)晶型的影響 Fig.6 Effect of dichloromethane on polymorph of CHS
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,當(dāng)產(chǎn)品中出現(xiàn)Ⅱ晶型時(shí),水分的含量為0.156 ml,而二氯甲烷的含量則為1.14 ml,并且當(dāng)雜質(zhì)溶劑的含量增加時(shí),Ⅱ晶型的含量迅速增加,直至全部變?yōu)棰蚓?。因此殘留溶劑的存在?huì)加速Ⅱ晶型的形成,殘留水分對(duì)晶型的影響更大。
2.3.1 掃描電鏡照片對(duì)比 對(duì)實(shí)驗(yàn)所得的球形產(chǎn)品與一般的非球形產(chǎn)品做對(duì)比,其中掃描電鏡(SEM)的照片對(duì)比如圖7所示。不難看出,球形產(chǎn)品粒度明顯高于非球形產(chǎn)品,且產(chǎn)品粒度分布均勻。
2.3.2 粒度分布對(duì)比 用Mastersizer3000測定球形與非球形晶體的粒度分布(圖8),在測定過程中,非球形產(chǎn)品聚結(jié)嚴(yán)重,不能分散在溶劑中,因此, 在測定粒度分布之前,首先用超聲使非球形產(chǎn)品分散開。
圖7 二氯甲烷含量對(duì)晶型的影響 Fig.7 SEM pictures for spherical and non-spherical products of CHS (form Ⅰ)
圖8 硫酸氫氯吡格雷Ⅰ晶型球形晶體與非球形晶體粒度 分布對(duì)比 Fig.8 Particle size distribution for spherical and non-spherical products of CHS (form Ⅰ)
從圖中可以看出,球形產(chǎn)品的粒度明顯要大于非球形產(chǎn)品,而其粒度分布范圍也較非球形產(chǎn)品要稍窄,粒度分布更為均一。而通過兩種產(chǎn)品Span值的對(duì)比則能更加直觀地看出其粒度分布的區(qū)別。Span值由下式得到
式中,Dv90、Dv50、Dv10分別代表粒子所占體積分?jǐn)?shù)小于90%,50%,10%的粒子粒徑。
Span值越小,表明粒度分布越窄。由式(1)計(jì)算得,非球形產(chǎn)品的Span值為4.81,而球形晶體的Span值僅為1.79,同樣說明了球形晶體粒度分布更加均一。
2.3.3 堆密度對(duì)比 堆密度與振實(shí)密度是評(píng)價(jià)晶體的重要指標(biāo)。只有振實(shí)密度達(dá)到一定水平后,才能直接壓片,另外,堆密度的提高還可有利于產(chǎn)品的儲(chǔ)存與運(yùn)輸情況。
球形產(chǎn)品與非球形產(chǎn)品密度比較見表1。
表1 球形與非球形產(chǎn)品堆密度對(duì)比 Table 1 Density comparison for spherical and non-spherical products
2.3.4 晶體穩(wěn)定性對(duì)比 已有文獻(xiàn)報(bào)道球形的晶體可抑制晶體的轉(zhuǎn)變,而對(duì)于硫酸氫氯吡格雷晶體,由于目標(biāo)產(chǎn)品為介穩(wěn)晶型,因此,球形晶體有利于產(chǎn)品的穩(wěn)定。
利用紅外監(jiān)控轉(zhuǎn)晶過程中不同晶型的濃度,通過濃度變化表征晶型的轉(zhuǎn)化過程,發(fā)現(xiàn)如圖9顯示的現(xiàn)象:非球形產(chǎn)品在實(shí)驗(yàn)條件下大約經(jīng)過2 h,在濃度上會(huì)存在一個(gè)大的階梯狀下降,而球形的產(chǎn)品濃度變化則延長到5 h。由此可見,球形產(chǎn)品對(duì)于晶體的轉(zhuǎn)晶也存在抑制作用。
圖9 球形與非球形產(chǎn)品轉(zhuǎn)晶速率的比較 Fig.9 Transformation rate of spherical and non-spherical products of CHS (form Ⅰ)
實(shí)驗(yàn)過程中,利用顯微鏡和掃描電鏡觀察過程中晶習(xí),實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖10所示。
圖10 硫酸氫氯吡格雷球晶生長過程 Fig.10 Growth process of CHS spherical particles
實(shí)驗(yàn)過程中,顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn),硫酸氫氯吡格雷Ⅰ晶型成球的機(jī)理與一般的球形結(jié)晶不同。一般 情況下,產(chǎn)品成球是先生成單晶,然后在某種因素的影響下,單晶間發(fā)生聚結(jié),最終聚結(jié)成球形顆粒。但硫酸氫氯吡格雷Ⅰ晶型的球形顆粒并不是由生成的單晶聚結(jié)而成,而是直接生長形成的多晶。成球的機(jī)理應(yīng)為球形生長機(jī)理。實(shí)驗(yàn)中,通過不同時(shí)間點(diǎn)處取樣觀察了晶體生長的過程(圖10)。
從實(shí)驗(yàn)過程開始至實(shí)驗(yàn)結(jié)束,都沒有觀察到單晶的出現(xiàn)。在加入硫酸后,相當(dāng)長的時(shí)間內(nèi)溶液中都無法自發(fā)成核,只有加入晶種誘導(dǎo)產(chǎn)品析出。由于溶液中存在很高的過飽和度,在晶種的誘導(dǎo)下,馬上成核,原本分散、單一的晶體晶種周圍產(chǎn)生很多晶體,形成粒狀。但此時(shí)的晶體是松散且連在一起的。這與硫酸氫氯吡格雷容易聚結(jié)的性質(zhì)有關(guān)。隨著晶體的生長,晶種逐漸分散開,作為獨(dú)立的核。當(dāng)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行到0.75 h時(shí),產(chǎn)品已變得比較緊實(shí)。不過此時(shí)的顆粒還是堆積在一起,到1.25 h時(shí),顆粒分散開,獨(dú)立生長直至最終生長成為分散的大顆粒球形晶體。實(shí)驗(yàn)起初,顆粒的形狀還不是球形,顆粒的輪廓處還不是很光滑,存在很多的夾角,但隨著時(shí)間增長,結(jié)晶過程的進(jìn)行,顆粒逐漸長大并且球形度逐漸增高,最終得到目標(biāo)產(chǎn)品。當(dāng)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行到1.75 h時(shí),顆粒的表面凹陷或突出的部分已經(jīng)基本消失了。在晶體生長過程中,在顆粒上有凹陷的地方晶體的生長速率更快,最終產(chǎn)品變成球狀。通過圖10中的照片可以推測,球形顆粒的形成是一個(gè)生長的過程,而不是一個(gè)聚結(jié)的過程。抽取實(shí)驗(yàn)過程中的樣品,可以對(duì)上述推論進(jìn)行驗(yàn)證。中間取樣2 h產(chǎn)品,利用電子顯微鏡觀察球形顆粒表面。其結(jié)果如圖11所示。
從圖中看出,顆粒的表面并不是光滑的,有很大的縫隙,且表面上的晶體呈向外輻射狀,與最終產(chǎn)品表面光滑且縫隙小的特點(diǎn)不一致,并且可清楚 地看到:晶體簇是在內(nèi)層表面上生長的。并且經(jīng)粒度分析可知,2 h的產(chǎn)品粒徑要小于最終的產(chǎn)品。
圖11 過程取樣(2 h)SEM照片 Fig.11 SEM pictures of sampling at 2 h during CHS spherical crystallization
硫酸氫氯吡格雷Ⅰ晶型球形晶體的形成機(jī)理:首先在晶種的表面發(fā)生2D成核,然后,溶質(zhì)分子在晶體的表面,順著晶核,沿著外層表面開始生長,逐漸將顆粒的表面填滿,然后,又會(huì)在已填滿的一層上晶體又成核,繼續(xù)生長,將晶核間的空隙填滿,直至最終生成球形晶體。而最終球形晶體的大小可能與傳質(zhì)、流場等因素有關(guān)。球晶生成機(jī)理如圖12所示。
圖12 球形晶體形成示意圖 Fig.12 Sketch for CHS spherulitic growth process
(1)硫酸氫氯吡格雷Ⅰ、Ⅱ晶型在仲丁醇中的溶解度隨溫度升高而升高,但兩種晶型溶解度差隨溫度變化不大,高溫更有利于介穩(wěn)晶型向穩(wěn)定晶型的轉(zhuǎn)化。
(2)對(duì)比球形產(chǎn)品與非球形產(chǎn)品在堆密度、粒度分布和晶體穩(wěn)定性方面的差異,發(fā)現(xiàn)球形晶體不僅堆密度遠(yuǎn)高于非球形晶體,利于后續(xù)壓片操作,且晶體的穩(wěn)定性也得到了提高,更利于產(chǎn)品后期的儲(chǔ)存等操作。
(3)通過過程取樣分析和研究,發(fā)現(xiàn)硫酸氫氯吡格雷Ⅰ晶型球形產(chǎn)品并非由細(xì)晶聚結(jié)而成,而是由晶種表面的2D成核以及之后的球形生長得到,探明了硫酸氫氯吡格雷Ⅰ晶型球形晶體的生長機(jī)理。
符 號(hào) 說 明
Dv90——粒子所占體積分?jǐn)?shù)小于90%的粒子粒徑
Dv50——粒子所占體積分?jǐn)?shù)小于50%的粒子粒徑
Dv10——粒子所占體積分?jǐn)?shù)小于10%的粒子粒徑
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