李志強(qiáng)+++張勝志

[摘要] 目的 探討潑尼松聯(lián)合嗎替麥考酚酯對(duì)IgA腎病患者血清中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）的影響。 方法 選取2012年6月～2014年6月在本院接受治療的102例IgA腎病患者作為研究對(duì)象，將其按照隨機(jī)、自愿的原則分為對(duì)照組和觀察組，每組51例。對(duì)照組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用潑尼松治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上采用嗎替麥考酚酯治療，兩組療程均為6個(gè)月。比較兩組患者的臨床療效、血清VEGF和MMP-9的變化情況。 結(jié)果 觀察組患者的顯效率為84.3%，顯著高于對(duì)照組的54.9%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.653，P=0.024）。治療前兩組血清VEGF和MMP-9水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后兩組血清VEGF和MMP-9水平均顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），且觀察組較對(duì)照組下降更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 潑尼松聯(lián)合嗎替麥考酚酯能夠有效提高IgA腎病患者的治療效果，可能與下調(diào)血清VEGF和MMP-9水平的表達(dá)有關(guān)。

[關(guān)鍵詞] IgA腎?。粷娔崴?；嗎替麥考酚酯；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；基質(zhì)金屬蛋白酶-9

[中圖分類號(hào)] R692.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2015）07（a）-0129-03

IgA腎病是一種特殊的腎臟疾病，組織病理學(xué)特點(diǎn)表現(xiàn)為腎小球毛細(xì)血管襻外增生，并且伴有毛細(xì)血管壁的壞死和多種炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)，可見新月體的形成[1]，其臨床表現(xiàn)主要為反復(fù)發(fā)作的肉眼血尿以及持續(xù)性鏡下血尿和（或）蛋白尿。流行病學(xué)研究顯示，此病好發(fā)于亞太地區(qū)的青壯年男性，占原發(fā)性腎小球疾病的30%～40%[2]。目前大多數(shù)研究認(rèn)為，該疾病與發(fā)生于IgA分子的糖基化異常和沉積于系膜區(qū)所造成的腎小球損傷有關(guān)[3]。IgA腎病若得不到及時(shí)的診斷和治療則會(huì)很快出現(xiàn)腎功能的嚴(yán)重?fù)p害。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）具有促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)的作用，對(duì)于腎臟血管的形成具有重要影響，而基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）則具有降解細(xì)胞外基質(zhì)的作用，研究顯示，兩者在IgA腎病的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮了重要的作用[4-5]。對(duì)于尿蛋白量較大的IgA腎病患者，經(jīng)ACEI或ARB等治療后，未見明顯好轉(zhuǎn)者，潑尼松則是治療IgA腎病的基本藥物。嗎替麥考酚酯是一種新型的免疫抑制劑，能夠有效阻斷嘌呤的合成，從而抑制淋巴細(xì)胞的增殖，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于自身免疫性疾病的治療[6]。本研究旨在探討潑尼松聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療IgA腎病的臨床效果，并觀察IgA腎病患者治療前后血清VEGF和MMP-9的變化水平，推測(cè)其作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年6月～2014年6月在本院接受治療的102例IgA腎病患者作為研究對(duì)象，所有患者均經(jīng)腎臟穿刺的病理結(jié)果確診，診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2011年中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)分會(huì)制訂的《臨床診療指南：腎臟病學(xué)分冊(cè)》[7]，并排除合并腫瘤、感染以及其他腎臟疾病和近3個(gè)月有手術(shù)史的患者。將所有患者按照隨機(jī)、自愿的原則分為對(duì)照組和觀察組，每組51例。對(duì)照組男29例，女22例；年齡22～68歲，平均（45.6±8.3）歲。觀察組男28例，女23例；年齡21～67歲，平均（46.2±8.4）歲。兩組患者在性別、年齡和病情方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

所有患者均給予常規(guī)治療，包括穩(wěn)定血壓、降脂、抗血小板聚集、利尿及保護(hù)腎臟治療。對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用潑尼松（天津藥業(yè)集團(tuán)新鄭股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H41021039）治療，0.5 mg/（kg·d）口服，兩個(gè)月后逐漸減量；觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上采用嗎替麥考酚酯分散片（杭州中美華東制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20052083）治療，1.0～1.5 g/d，分2次口服，治療3個(gè)月后用量減半。所有患者療程均為6個(gè)月，比較兩組患者治療前后的臨床效果和血清VEGF、MMP-9的變化情況。

1.3 血清VEGF和MMP-9的檢測(cè)

所有患者確診后，于治療前和治療18個(gè)月后的次日清晨空腹抽取外周靜脈血10 ml，并存放于-20℃冰箱中待檢，所有標(biāo)本均在抽血3 d內(nèi)檢測(cè)，采用ELISA法檢測(cè)，試劑盒由上海銳聰科技發(fā)展有限公司提供，檢測(cè)過程嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。

1.4 臨床效果評(píng)定

根據(jù)參考文獻(xiàn)[8]中提供的方法進(jìn)行評(píng)定，分為4個(gè)等級(jí)。完全緩解：多次查尿常規(guī)均顯示尿蛋白陰性，尿蛋白定量≤0.2 g/24 h，血清白蛋白正常，腎功能正常；顯著緩解：多次查尿蛋白定量均<1.0 g/24 h，血清白蛋白含量較治療前明顯上升，腎功能基本正常；部分緩解：多次查尿蛋白定量均<3.0 g/24 h，血清白蛋白部分改善；無效：多次查尿常規(guī)均提示尿蛋白無明顯改善，仍存在腎病綜合征表現(xiàn)。顯效率（%）=（完全緩解+顯著緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料用x±s表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效的比較

觀察組患者的顯效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.653，P=0.024）（表1）。

2.2 兩組患者血清VEGF和MMP-9的比較

治療前兩組血清VEGF和MMP-9水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后兩組患者的血清VEGF和MMP-9水平均顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且觀察組較對(duì)照組下降更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

3 討論

IgA腎病是一種由環(huán)境、遺傳因素和免疫因素等多種原因共同導(dǎo)致的自身免疫性疾病，其具體的發(fā)病機(jī)制尚并不清楚[9]。該病進(jìn)展迅速，若不及時(shí)治療極易發(fā)生腎功能衰竭。目前臨床上治療IgA腎病多采用對(duì)癥治療，但是并無統(tǒng)一的治療方案。糖皮質(zhì)激素是治療IgA腎病的傳統(tǒng)藥物之一，研究顯示，激素聯(lián)合免疫抑制劑治療IgA腎病可以延緩患者的病情，減少蛋白尿、減輕腎組織的病理損傷[10]。黎北林[11]的研究顯示，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上單用潑尼松治療僅能使54.3%（19/35）的IgA腎病患者的病情顯著緩解。嗎替麥考酚酯是一種新型的免疫抑制劑，具有高效、選擇性、可逆性和非競(jìng)爭(zhēng)性，其作用機(jī)制是通過抑制黃嘌呤核苷磷酸脫氫酶來抑制鳥嘌呤的經(jīng)典合成途徑，從而阻斷淋巴細(xì)胞的分裂和增殖。研究顯示，嗎替麥考酚酯可以顯著改善腎臟的內(nèi)環(huán)境，延緩腎小球硬化的發(fā)展過程[12]。此外，嗎替麥考酚酯還可以減輕機(jī)體的不良免疫應(yīng)答，促進(jìn)機(jī)體免疫調(diào)節(jié)功能形成良性循環(huán)，最終實(shí)現(xiàn)治療IgA腎病的目的。本研究顯示，應(yīng)用潑尼松聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療IgA腎病可以顯著提高治療效果，其臨床療效明顯優(yōu)于單用潑尼松治療。

血清VEGF和MMP-9是近年來研究較多的細(xì)胞因子，研究顯示，VEGF可以直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，從而引起內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，而MMP-9可以降解細(xì)胞外基質(zhì)，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為兩者在IgA腎病的發(fā)展過程中扮演重要的角色[13-14]。潑尼松和嗎替麥考酚酯都具有免疫抑制作用，能夠降低機(jī)體內(nèi)的炎癥因子水平。本研究顯示，在應(yīng)用潑尼松的基礎(chǔ)上加用嗎替麥考酚酯可以明顯增強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)作用，聯(lián)合應(yīng)用組患者的血清VEGF和MMP-9水平降低程度明顯優(yōu)于單用潑尼松組，而且治療效果也明顯提高，與陳偉光等[15]的研究結(jié)果一致。

綜上所述，潑尼松聯(lián)合嗎替麥考酚酯能夠有效提高IgA腎病患者的治療效果，可能與下調(diào)血清VEGF和MMP-9水平的表達(dá)有關(guān)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 賈曉媛，王偉銘.IgA腎病的治療進(jìn)展[J].上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2012，32（3）：361-365.

[2] 朱亞瑾，王彩霞，包勝梅，等.142例原發(fā)性IgA腎病臨床與病理分析[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2011，12（4）：339-341.

[3] Pozzi C，Andrulli S，Del Vecchio L，et al.Cortiwsteroid effectiveness in IgA nephropathy：long-term results of a randomized，controlled trial[J].J Am Soc Nephrol，2004，15（1）：157-163.

[4] 劉健勝.慢性腎炎患兒治療前后血清IL-18、IL-10、TNF-α和血漿VEGF水平的變化[J].放射免疫學(xué)雜志，2007，20（6）：500-501.

[5] 陳燕，熊佩華，張玲，等.基質(zhì)金屬蛋白酶-9和基質(zhì)金屬蛋白酶抑制物1在IgA腎病和狼瘡性腎炎患者血清中的表達(dá)[J].蘇州大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2009，29（4）：713-714.

[6] Tang S，Leung JC，Chan LY，et al.Mycophenolate mofetil alleviates persistent proteinuria in IgA nephropathy[J].Kidney Int，2005，68（2）：802-812.

[7] Okada M，Sugimoto K，Yagi K，et al.Mycophenolate mofe-tiltherapy for children with intractable nephrotic syndrome[J].Pediatr Int，2007，49（6）：933-937.

[8] 何川鄂，楊林，楊蘆蓉，等.強(qiáng)的松聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療血管炎型IgA腎病的療效及對(duì)血清中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1的影響[J] .海南醫(yī)學(xué)，2013，24（3）：318-320.

[9] 楊波，劉琴.厄貝沙坦聯(lián)合腎炎康復(fù)片治療IgA腎病蛋白尿的臨床研究[J].中醫(yī)臨床研究，2013，5（3）：12-13.

[10] 周瑩，呂吟秋.腎素血管緊張素系統(tǒng)阻滯劑對(duì)IgA腎病轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1的抑制效應(yīng)[J].現(xiàn)代實(shí)用醫(yī)學(xué)，2012，24（12）：1327-1328.

[11] 黎北林.強(qiáng)的松聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療血管炎型IgA腎病的療效觀察[J].現(xiàn)代診斷與治療，2013，24（13）：2942-2943.

[12] 李倩倩，姜振宇.嗎替麥考酚酯對(duì)老年系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者免疫細(xì)胞水平變化的影響[J].中國(guó)免疫學(xué)雜志，2012， 28（12）：1136-1138.

[13] 李艷玲.雷公藤多甙聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療IgA腎病的臨床研究[J].中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)，2012，2（2）：62-63.

[14] 何川鄂，楊林，萬力，等.小劑量潑尼松分別聯(lián)合嗎替麥考酚酯及環(huán)磷酰胺治療血管炎性IgA腎病的臨床觀察[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合急救雜志，2014，21（4）：315-316.

[15] 陳偉光，李國(guó)鋒.強(qiáng)的松聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療IgA腎病的療效及對(duì)血清中VEGF和MMP-9的影響研究[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2012，10（12）：202-203.

（收稿日期：2015-01-08 本文編輯：李秋愿）