李末娟　熊　丹　林還珠

抗凝治療對妊娠期易栓癥孕婦妊娠結(jié)局的影響研究*

李末娟①熊丹②林還珠①

目的：初步探討凝血相關(guān)指標(biāo)的改變與易栓癥發(fā)生的相關(guān)性，并就抗凝治療對妊娠期易栓癥孕婦妊娠結(jié)局的影響進行分析。方法：采集2012年2月-2015年3月本院妊娠期易栓癥孕婦60例進行回顧性分析，將孕婦按照治療方法分為治療組和對照組，各30例。治療組進行抗凝治療，對照組未給予抗凝治療，初步探討凝血相關(guān)指標(biāo)的改變與易栓癥發(fā)生的相關(guān)性，并分別對孕婦妊娠結(jié)局進行研究分析。結(jié)果：治療的D-二聚體水平顯著低于對照組（P＜0.05），兩組患者治療后凝血酶原時間、纖維蛋白原、血小板計數(shù)和凝血活酶時間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；與對照組比較，治療組妊娠期高血壓綜合征、胎兒生長受限、不明原因的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、新生兒的早產(chǎn)兒、新生兒窒息、胎兒窘迫的發(fā)生率下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義 （P＜0.05），巨大兒、胎兒死亡情況比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：預(yù)防性給予藥物治療能夠改善妊娠期易栓癥患者的不良妊娠結(jié)局，值得進行臨床推廣。

抗凝治療； 妊娠期易栓癥； 妊娠結(jié)局

First-author's address：The Second Hospital People's of Zhanjiang， Zhanjiang 524000 ，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2015.27.006

近年來，研究發(fā)現(xiàn)許多妊娠結(jié)局不良的婦女具有血栓形成傾向，這些不良妊娠結(jié)局包括妊娠高血壓綜合征、胎盤早剝、胎兒生長受限、死胎及不明原因的習(xí)慣性流產(chǎn)等，這種因持續(xù)高血凝狀態(tài)而導(dǎo)致的血栓形成風(fēng)險增加稱為易栓癥，也稱為血栓前狀態(tài)。這種血栓前狀態(tài)不一定發(fā)生血栓性疾病，但可能選擇性影響子宮胎盤循環(huán)而導(dǎo)致胎盤的微血栓形成。許多研究都顯示，提高易栓癥預(yù)防及處理水平能夠改善與之相關(guān)的妊娠不良結(jié)局。對于妊娠期易栓癥相關(guān)并發(fā)癥的預(yù)防措施應(yīng)當(dāng)包括危險因素識別、相應(yīng)指標(biāo)篩查和監(jiān)測及藥物預(yù)防干預(yù)3個方面。提高對妊娠期易栓癥的認(rèn)識，包括其概念、病因、對母嬰不良結(jié)局的影響、篩查、并發(fā)癥的預(yù)防、處理等。本研究初步探討凝血相關(guān)指標(biāo)的改變與易栓癥發(fā)生的相關(guān)性，以及預(yù)防性給予藥物治療能否改善妊娠期易栓癥患者的不良妊娠結(jié)局，進而引起婦產(chǎn)科臨床醫(yī)生對妊娠期易栓癥防治的關(guān)注。

1　資料與方法

1.1一般資料 選擇2012年2月-2015年3月本院妊娠期易栓癥孕婦60例，將孕婦按照治療方法分為治療和對照組各30例。治療組年齡（25.15±2.19）歲，孕次（2.98±0.31）次，產(chǎn)次（0.40±0.21）次。對照組年齡（25.26±2.01）歲，孕次（3.02±0.29）次，產(chǎn)次（0.39±0.23）次，兩組孕婦的基本情況比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2方法 對照組未給予抗凝治療。治療組進行抗凝治療：自診斷妊娠易栓癥起開始用藥，每日安排妊娠期易栓癥孕婦口服阿司匹林1次，20 mg/次，皮下注射小分子肝素一次，4500 U/次。在給藥過程中要定期監(jiān)測纖維蛋白原、凝血酶原時間、凝血酶時間、抗心磷脂抗體以及血小板計數(shù)、D-二聚體。使用小分子肝素時要保證D-二聚體的水平在0.25～0.55 mg/L，當(dāng)小分子肝素的濃度低于0.25 mg/L時則停用小分子肝素，但繼續(xù)口服阿司匹林。在服用阿司匹林期間，在對血小板計數(shù)進行監(jiān)測并靈活調(diào)整用藥的具體方案。

1.3檢測指標(biāo) 包括治療前后凝血檢測指標(biāo)（凝血酶原時間、凝血活酶時間、D-二聚體）及血小板計數(shù)，統(tǒng)計孕婦的妊娠結(jié)局及胎兒并發(fā)癥情況。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理 本文采用SPSS 19.0進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x-±s）表示，組間比較采用 t 檢驗，計數(shù)資料采用 χ2檢驗。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1治療后凝血檢測指標(biāo)的變化 兩組患者治療后凝血酶原時間、纖維蛋白原、血小板計數(shù)和凝血活酶時間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療組D-二聚體水平顯著低于對照組（P＜0.05），高凝易栓狀態(tài)減輕，見表1。

表1　治療后凝血檢測指標(biāo)比較（±s）

表1　治療后凝血檢測指標(biāo)比較（±s）

組別凝血酶原時間（s）凝血活酶時間（s）纖維蛋白原（g/L）血小板計數(shù)（×109/L）D-二聚體治療組（n=30）11.0±0.125.4±2.03.7±0.7207.0±0.70.2±0.1對照組（n=30）10.9±0.125.9±1.93.8±0.8207.0±0.70.5±0.2 P值＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＜0.05

2.2兩組妊娠期易栓癥患者的妊娠結(jié)局比較 治療組妊娠結(jié)局優(yōu)于對照組，見表2。

表2　兩組妊娠期易栓癥患者的妊娠結(jié)局比較　　　例（%）

2.3治療組及對照組新生兒的并發(fā)癥的情況比較 治療組新生兒的早產(chǎn)兒、新生兒窒息、胎兒窘迫的發(fā)生率下降與對照組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），巨大兒和胎兒死亡情況兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3　兩組新生兒的并發(fā)癥的情況比較　　　　例（%）

3　討論

近年來，研究發(fā)現(xiàn)許多妊娠結(jié)局不良的婦女具有血栓形成的傾向，這些不良妊娠結(jié)局包括妊娠高血壓綜合征、胎盤早剝、胎兒生長受限、死胎及不明原因的習(xí)慣性流產(chǎn)等，這種因持續(xù)高血凝狀態(tài)而導(dǎo)致的血栓形成風(fēng)險增加稱為易栓癥（ thrombophilia），也稱為血栓前狀態(tài)［1］。10%的妊娠期婦女均存在血栓形成的傾向，尤其是曾患有靜脈血栓栓塞 （venous thromboembolism，VTE）的婦女，易栓癥的發(fā)生率高達50%。持續(xù)高凝血狀態(tài)可能是由于凝血因子、抗凝蛋白等存在遺傳性或獲得性缺陷所導(dǎo)致［2］。這種血栓前狀態(tài)不一定會引起血栓性疾病，但有可能選擇性地影響子宮胎盤循環(huán)而導(dǎo)致胎盤的微血栓形成［3］。女性在正常妊娠時，血液系統(tǒng)存在生理性的高凝傾向，但遺傳性或者獲得性易栓癥會增高孕婦出現(xiàn)血栓的可能性［4］。遺傳性易栓癥大多是由凝血酶原基因（prothrombin gene）及凝血因子 V 基因突變導(dǎo)致的，獲得性易栓癥中最常見的為抗磷脂綜合征［5］。抗磷脂綜合征患者的抗磷脂抗體和血小板、內(nèi)皮細(xì)胞及單核細(xì)胞直接結(jié)合，對血栓前狀態(tài)轉(zhuǎn)為血栓、炎癥反應(yīng)均起到促進作用［6］。此外，抗磷脂抗體對胎盤進行攻擊，細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞會分化形成絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞及合體滋養(yǎng)細(xì)胞，合體滋養(yǎng)細(xì)胞在胎兒和孕婦見形成保護，絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞侵蝕子宮內(nèi)膜，對血管進行重鑄［7］。如果上述過程受阻，胎盤的功能會受到影響，導(dǎo)致早產(chǎn)兒、巨大兒、窒息、胎兒窘迫、胎兒死亡的發(fā)生率增高［8］。Adi等［9］以7167 例早期流產(chǎn)的婦女以及4038 例晚期流產(chǎn)的婦女作為研究對象，研究遺傳性易栓癥和獲得性易栓癥對不良的妊娠結(jié)局的影響，研究結(jié)果表明，早期流產(chǎn)與 FVL突變以及 PT G20210A突變均相關(guān)；此外，早期流產(chǎn)和抗心磷脂抗體存在較大的相關(guān)性。

自孕婦妊娠中期起，幾乎全部的凝血因子都存在不同程度的增多，分娩時凝血因子增長至最多，尤其是因子Ⅷ、Fg和因子Ⅶ。此外，在妊娠期PC及PS等抗凝血成分減少，特別是PS能減少50%～70%［10］。當(dāng)孕周逐漸增加，纖溶酶原激活劑（ PA）逐漸增多，Ⅰ型及Ⅱ型纖溶酶原激活物抑制劑（ PAI）均增多，總體表現(xiàn)為纖溶活性降低。隨著凝血因子增加、纖溶活性降低以及抗凝血成分減少，妊娠晚期的孕婦會出現(xiàn)生理性的易栓狀態(tài)，雖然這有利于孕婦在生產(chǎn)后高效率、快速止血，也同時加大了產(chǎn)婦患易栓癥的可能性［11］。婦女在妊娠期血容量會發(fā)生生理性增加，血流速降低，同時靜脈血管擴張，妊娠 3個月以后變化愈發(fā)明顯。妊娠變大的子宮對下腔靜脈及壓迫髂靜脈產(chǎn)生壓迫，導(dǎo)致產(chǎn)婦的下肢靜脈處血流瘀滯，更容易形成血栓［4］。許多研究都顯示，提高易栓癥預(yù)防及處理水平能夠改善與之相關(guān)的妊娠不良結(jié)局［12-13］。對于妊娠期易栓癥相關(guān)并發(fā)癥的預(yù)防措施應(yīng)當(dāng)包括危險因素識別、相應(yīng)指標(biāo)篩查和監(jiān)測及藥物預(yù)防干預(yù)3個方面。提高對妊娠期易栓癥的認(rèn)識，包括其概念、病因、對母嬰不良結(jié)局的影響、篩查、并發(fā)癥的預(yù)防、處理等等。如何對妊娠不良結(jié)局作出改善以提高妊娠的成功率，減少藥物對孕婦的毒副作用，均具有重要的意義。雖然現(xiàn)在對易栓癥的病因在基因水平上的認(rèn)識比以往有所增多，對妊娠期易栓癥進行全面篩查在臨床方面并不合理。所以評估孕婦在妊娠期和生產(chǎn)后形成血栓的危險因素并且根據(jù)具體情況設(shè)計針對性的預(yù)防方法具有重要意義。目前，預(yù)防性給予抗凝藥物治療還存在爭議，對預(yù)防性藥物治療的最佳時間和方法，適合對象也無定論，仍需要繼續(xù)分析研究［14］。對有可能進行妊娠期抗凝治療的孕婦要受孕前或者妊娠早期階段做相關(guān)的評估。普通的肝素或者小分子肝素可能導(dǎo)致出血等并發(fā)癥的出現(xiàn)，但對于曾患有血栓的孕婦、有過不良妊娠結(jié)局史的孕婦和患有遺傳性及獲得性易栓癥的孕婦，進行預(yù)防性藥物抗凝可能具有良好的作用［15］。

本研究采集2014年2月-2015年3月本院妊娠期易栓癥孕婦60例進行回顧性分析，初步探討凝血相關(guān)指標(biāo)的改變與易栓癥發(fā)生的相關(guān)性，并分別對孕婦妊娠結(jié)局的情況進行研究分析，進而引起婦產(chǎn)科臨床醫(yī)生對妊娠期易栓癥防治的關(guān)注。結(jié)果顯示：治療組的D-二聚體水平顯著低于對照組（P＜0.05），兩組患者治療后凝血酶原時間、纖維蛋白原、血小板計數(shù)和凝血活酶時間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療組和對照組比較，其妊娠期高血壓綜合征、胎兒生長受限、不明原因的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、新生兒的早產(chǎn)兒、新生兒窒息、胎兒窘迫的發(fā)生率下降，治療組的妊娠結(jié)局優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），巨大兒和胎兒死亡情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P＞0.05），以上均說明預(yù)防性給予抗凝藥物治療可以改善妊娠期易栓癥患者的不良妊娠，值得進行臨床推廣。

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Effects of Anticoagulant Therapy on the Pregnancy Outcome in Pregnant Women with Pregnancy Thrombophilia

/LI Mo-juan，XIONG Dan，LIN Huan-zhu.//Medical Innovation of China，2015，12（27）：021-023

Objective：To explore effects of anticoagulant therapy on the pregnancy outcome in pregnant women with pregnancy thrombophilia.Method：60 patients with pregnancy thrombophilia from February 2012 to March 2015 in our hospital were divided randomly into experiment group and control group， with 30 patients in each group.The experiment group was given anticoagulant therapy but the control group was not given.And then，preliminary study on relationship between coagulation function changes and thrombophilia occurred and the situation on pregnancy outcomes of pregnant women were researched and analyzed.Result：D-dimer levels of experiment group was significantly lower than the control group（P＜0.05）.There were no significant differences between the two groups on prothrombin time，fibrinogen，platelet count and prothrombin time （P＞0.05）； Preterm children，great children，asphyxia，fetal distress of the experiment group were significantly fewer than those of the control group according to the statistical analysis（P＜0.05）； there were no significant differences on huge children or fetal death（P＞0.05）.Conclusion：Anticoagulant therapy has a very important value in the improvement of the pregnancy outcome of patients with pregnancy thrombophilia.

Anticoagulant therapy； Pregnant thrombophilia； Pregnancy outcome

2014年湛江市非資助科技攻關(guān)計劃項目（2014B01215）

①廣東省湛江市第二人民醫(yī)院 廣東 湛江 524000

②廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院

李末娟

（2015-06-05） （本文編輯：陳丹云）