李文蓮，李文菊，王　歡，姜　杰，鄧　萌

IL-6和NSE在小兒患者驚厥性腦損傷中的臨床意義＊

李文蓮，李文菊，王歡，姜杰，鄧萌

［摘要］目的探討驚厥性腦損傷患者血清、腦脊液中白細胞介素-6（IL-6）和神經元特異性烯醇化酶（NSE）變化的臨床意義。方法觀察驚厥患者100例，據病情分為驚厥持續(xù)狀態(tài)組38例、多次驚厥組32例，單次驚厥組30例，選擇同期無驚厥患者30例為對照組，測定患者驚厥后24、72 h血清、腦脊液IL-6、NSE的質量濃度變化。結果驚厥發(fā)作后24 h各驚厥組血清、腦脊液中 IL-6、NSE均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義 （P＜0.05）；驚厥持續(xù)狀態(tài)組明顯高于多次驚厥組，多次驚厥組明顯高于單次驚厥組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。72 h后各驚厥組IL-6、NSE明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。直線相關回歸分析示：血清IL-6與NSE呈正相關（P＜0.05），腦脊液IL-6與NSE呈正相關（P＜0.05），血清、腦脊液IL-6呈正相關（P＜0.05），血清、腦脊液NSE呈正相關（P＜0.05）。結論IL-6與NSE參與了驚厥性腦損傷的病理損害過程，能反映驚厥性腦損傷病理損害的嚴重程度，評估驚厥患者預后。

［關鍵詞］驚厥性腦損傷；神經元特異性烯醇化酶；白細胞介素6

驚厥為各種原因所致腦細胞功能紊亂，大腦神經元興奮性過度增高，神經元突然大量異常超同步放電，通過神經下傳引起骨骼肌的運動性發(fā)作，表現(xiàn)為突然神智喪失，四肢抽搐等，特別是多次驚厥或驚厥持續(xù)狀態(tài)易導致嚴重腦損傷，給患者留下智力障礙、癱瘓、失明、失聰、語言障礙等嚴重后遺癥。目前驚厥性腦損傷研究的根本難題是不能解決人體大腦的病理觀察，多集中在動物實驗階段，本研究通過檢測血清白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、神經元特異性烯醇化酶（neuron-specificenolase，NSE），旨在探討其在驚厥性腦損傷中的臨床價值，現(xiàn)報告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料經過家屬同意及醫(yī)學倫理委員會討論通過后，選擇 2013年1月—2014年12月本地區(qū)驚厥當日住院患者100例，其中男53例，女47例；年齡7月至5歲3月，平均（3.24±1.91）歲；均符合驚厥的臨床診斷標準［1］：單次驚厥是指6個月至5歲小兒在發(fā)熱性疾病期間，驚厥全面性發(fā)作，持續(xù)時間＜15 min，24 h內無反復，除外其他神經系統(tǒng)急癥，患者無神經系統(tǒng)缺陷；多次驚厥是指局限或全面性發(fā)作，持續(xù)時間＞15 min，24 h內發(fā)作＞1次，常有發(fā)作后Todd's麻痹，或既往有神經系統(tǒng)缺陷；驚厥持續(xù)狀態(tài)是指一次驚厥發(fā)作時間＞30 min或反復發(fā)作、發(fā)作間期意識未恢復達30 min。選擇同期無驚厥，無其他腦損傷住院患者30例作為對照組，其中男14例，女16例；年齡 8月至5歲9月，平均（3.31±2.19）歲。驚厥各組與對照組性別、年齡構成比，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

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1.2方法據病情將驚厥患者分3組，驚厥持續(xù)狀態(tài)組38例，多次驚厥組32例，單次驚厥組30例，各驚厥組驚厥后24、72 h各抽靜脈血3 ml，腰穿取腦脊液3 ml；對照組于入院當日抽靜脈血3 ml，腰穿取腦脊液3 ml，用電化學發(fā)光法測定IL-6和NSE質量濃度，試劑采用Roch公司生產原裝試劑盒，儀器采用ModularDPE分析系統(tǒng)（由Roche公司生產）。

1.3統(tǒng)計學方法采用SPSS20.0統(tǒng)計軟件。計量資料用均數±標準差（±s）表示。組內及組間計量資料比較采用t檢驗；相關性分析用直線回歸相關分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結　果

2.1各組血清IL-6和NSE質量濃度結果驚厥發(fā)作24 h后各驚厥組血清中IL-6和NSE明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義 （t分別=4.89、7.13、5.96，P＜0.05）；血清中IL-6和NSE驚厥持續(xù)狀態(tài)組明顯高于多次驚厥組，多次驚厥組明顯高于單次驚厥組，差異有統(tǒng)計學意義 （t分別=5.37、4.28，P＜0.05）。住院72 h后各驚厥組血清中IL-6，NSE明顯降低，但仍高于正常對照，并且驚厥越重，質量濃度越高，差異有統(tǒng)計學意義 （t分別=5.68，4.23，3.96，3.18，4.21，5.02，P＜0.05）。見表1。

表1　各組血清IL-6和NSE濃度變化（±s）

表1　各組血清IL-6和NSE濃度變化（±s）

注：與對照組比較，＊P＜0.05；與多次驚厥組比較，#P＜0.05；與單次驚厥組組比較，※P＜0.05。

組別　n　　發(fā)作后24 h　　發(fā)作后72 h IL-6（pg/ml）　NSE（ng/ml）　IL-6（pg/ml）　NSE（ng/ml）驚厥持續(xù)狀態(tài)組　30　14.18±1.69＊#　33.65±3.98＊#　6.31±0.12＊#　21.76±2.52＊#多次驚厥組　32　10.89±1.32＊※　26.74±4.01＊※　5.02±0.95＊※　17.38±3.23＊※單次驚厥組　38　7.27±1.24＊　18.24±3.12＊　4.28±0.62＊　16.84±1.67＊對照組　30　3.28±0.73　10.53±3.63

2.2各組腦脊液IL-6和NSE質量濃度結果驚厥發(fā)作24 h后各驚厥組腦脊液中IL-6和NSE明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義 （t分別=5.01、8.03、6.16，P＜0.05）；腦脊液中IL-6和NSE驚厥持續(xù)狀態(tài)組明顯高于多次驚厥組，多次驚厥組明顯高于單次驚厥組，差異有統(tǒng)計學意義 （t分別=5.37、4.28，P＜0.05）。住院72 h后各驚厥組腦脊液中IL-6，NSE明顯降低，但仍高于正常對照，且驚厥越重，質量濃度越高，差異有統(tǒng)計學意義 （t分別=5.04，5.31，4.13，4.89，5.15，6.01，P＜0.05）。見表2。

表2　各組腦脊液IL-6和NSE質量濃度變化（±s）

表2　各組腦脊液IL-6和NSE質量濃度變化（±s）

注：與對照組比較，＊P＜0.05；與多次驚厥組比較，#P＜0.05；與單次驚厥組組比較，※P＜0.05。

組別　n　　發(fā)作后24 h　　發(fā)作后72 h IL-6（pg/ml）　NSE（ng/ml）　IL-6（pg/ml）　NSE（ng/ml）驚厥持續(xù)狀態(tài)組　30　12.97±0.84＊#　43.12±4.34＊#　7.68±0.97＊#　29.71±2.84＊#多次驚厥組　32　10.01±0.17＊※　30.25±4.92＊※　6.25±1.02＊※　20.28±3.46＊※單次驚厥組　38　7.10±0.08＊　23.67±4.17＊　5.02±0.85＊　14.38±1.98＊對照組　30　3.98±0.93　10.53±3.63

直線相關回歸分析示：血清IL-6與NSE呈正相關（r=0.81，P＜0.05），腦脊液IL-6與NSE呈正相關（r=0.89，P＜0.05），血清、腦脊液IL-6呈正相關（r= 0.78，P＜0.05），血清、腦脊液NSE呈正相關（r=0.84，P＜0.05）。

3　討論

兒童時期驚厥發(fā)生率高，驚厥發(fā)作可能引起暫時性的腦功能障礙，又可能造成不可逆的腦損傷。關于兒童驚厥性腦損傷的發(fā)病原因及機制的研究越來越受到重視。目前研究認為，驚厥發(fā)生可能是由于機體氧耗增加、呼吸暫停和血管舒縮功能異常繼發(fā)的腦缺血、缺氧反應，由于神經元對缺血、缺氧最為敏感，因此即使短暫的缺血、缺氧也會造成神經元損傷。特別是驚厥持續(xù)狀態(tài)，出現(xiàn)神經元變性、壞死及丟失，CA1、CA3區(qū)、杏仁區(qū)神經元變性及門區(qū)發(fā)芽現(xiàn)象，海馬CA1椎體細胞皺縮、電子密度增高、樹突呈棘突皺縮等［2］。本研究通過檢測血清、腦脊液IL-6、NSE質量濃度變化以了解腦損傷情況。

NSE是普遍存在于生物體內的一種酸性可溶性蛋白，是糖酵解途徑的關鍵酶，它催化α-磷酸甘油形成磷酸烯醇式丙酮酸，有5種同工酶，它們均是胞質二聚體，由3種免疫性質不同的亞基組成，已證明這3個亞基來自不同的基因位點。其中γγ型特異地存在于神經細胞和神經內分泌細胞，故稱之為NSE。NSE在熱穩(wěn)定性、脲變性以及高濃度的氯離子環(huán)境中都很穩(wěn)定。神經細胞在去極化過程中細胞內氯離子增多，NSE對高濃度氯離子的耐受性有利于維持神經細胞的生理功能［3］。當缺血、缺氧、中毒或損傷時，神經細胞和神經內分泌細胞膜的完整性受到破壞，神經細胞崩解，血腦屏障破壞，該酶通過腦脊液-腦屏障和血-腦屏障溢入腦脊液和血液中而致含量明顯增高。國外研究認為驚厥時存在神經元缺氧，缺氧早期代謝活動加強，兒茶酚胺水平升高，血壓升高，腦血流增加；后期血壓下降，腦血流減少，葡萄糖及氧供應不足，能量耗竭，導致神經元變性壞死，NSE隨細胞崩解釋放入腦脊液、血液中，導致腦脊液、血液中NSE水平升高［4，5］，因此檢測血清，腦脊液中NSE的變化可反映腦組織損傷情況。本研究表明，三組驚厥患者均在驚厥發(fā)作后24 h血清、腦脊液中NSE含量明顯高于對照組與之相符；有報道［6］驚厥發(fā)作次數越多，持續(xù)時間越長，驚厥程度越重，NSE水平越高，提示驚厥性腦損傷與驚厥發(fā)作持續(xù)時間和發(fā)作頻率直接相關，本研究中驚厥持續(xù)狀態(tài)組血清NSE明顯高于多次驚厥組，多次驚厥組明顯高于單次驚厥組與之相符。本研究中72 h后腦脊液、血清中NSE明顯下降，與入院后驚厥停止、病情好轉相符，但仍高于正常對照可能與驚厥后修復時間短，未完全修復有關，故檢測NSE可作為臨床早期判斷驚厥性腦損傷的可靠依據，恢復期判斷腦損傷預后的客觀指標。

IL-6是一種由184個氨基酸殘基組成的糖蛋白，主要參加機體的細胞免疫、炎性反應、造血調控等，機體內多種有核細胞都可產生，如單核細胞、B細胞、T細胞、成纖維細胞和內皮細胞等。在腦內IL-6主要由星形膠質細胞和小膠質細胞產生，多種細胞因子如IL-1、TNF-α、干擾素能誘導IL-6合成。正常情況下，神經細胞表達極低濃度的IL-6，血清中通常不能檢測到。IL-6屬于前炎性細胞因子，主要通過旁分泌和自分泌方式發(fā)揮效應。在生理狀態(tài)下，IL-6有中樞免疫介導、神經修復等作用；顱腦損傷后IL-6來源于腦內的神經膠質細胞，也來源于外周循環(huán)中的單核巨噬細胞、中性粒細胞。隨著血腦屏障的破壞，外周血單核細胞、巨噬細胞和中性粒細胞浸潤到腦實質內，可以造成IL-6合成增加［7］。文獻報道［8］在嚴重顱腦損傷患者腦脊液中檢測到IL-6高水平的表達，并認為由于血腦屏障的破壞，中樞神經系統(tǒng)中的IL-6可進入血液循環(huán)中，從而使血清中的IL-6水平有所增高，并在機體免疫炎癥反應中發(fā)揮重要作用。并且IL-6可通過與細胞膜上的特異性受體結合產生巨大的效應，它們與多種細胞因子間通過相互調節(jié)、合成分泌、控制受體表達、影響生物學效應等組成細胞因子網絡，共同參與某一病理過程；IL-6還可以通過活化血小板和粒細胞加重腦組織損害；它還能促使白細胞與內皮細胞黏附，引起內皮細胞損傷，增加血腦屏障的通透性，并產生氧自由基，引起神經細胞死亡［9］。文獻報道［10］急性腦損傷后患者IL-6水平升高，IL-6濃度梯度與急性腦損傷嚴重程度呈正相關。本研究中，我們觀察到驚厥后24 h血清IL-6的含量較對照組明顯升高，并且驚厥持續(xù)狀態(tài)組明顯高于多次驚厥組，多次驚厥組明顯高于單次驚厥組，72 h后各組均明顯降低與之相符，提示IL-6參與了驚厥性腦損傷的病理生理過程，它們的高表達是腦損傷的結果，隨著驚厥好轉，IL-6明顯降低，因此，可以作為判斷腦損傷嚴重程度及預后的生化指標之一。

本研究中觀察到不同程度驚厥及驚厥后不同時間點血清、腦脊液中IL-6、NSE質量濃度的不同變化提示：①IL-6、NSE參與驚厥性腦損傷的病理生理過程；②驚厥越重，腦損傷越重；③二者在驚厥發(fā)作中可能存在相互影響，共同參與腦損傷的發(fā)生、發(fā)展過程。因此檢測驚厥后患者血清、腦脊液中IL-6、NSE對于臨床判斷驚厥后腦損傷嚴重程度、盡早評估預后以及指導治療，提高救治水平，具有一定臨床意義。

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［2015-05-18收稿，2015-06-14修回］［本文編輯：宋敏］

［中圖分類號］R741.041

［文獻標志碼］A

［基金項目］貴州省遵義市科技局聯(lián)合基金（編號201248）

［作者單位］563000貴州省遵義市第一人民醫(yī)院兒科（李文蓮，李文菊，王歡，姜杰，鄧萌）

Clinical significance of IL-6 and NSE in brain injury of children's convulsion

LI Wen-lian，LI Wenju，WANG Huan，et al.Pediatries Dept.of Zunyi Municipal First Peolpe's Hospital，Zunyi，Guizhou 563000，China

［Abstract］ObjectiveTo discuss their clinical significance in the convulsion cerebral injury in children through detecting interleukin-6 in serum，cerebrospinal fluid and neuron-specificenolase concentration changes. MethodsThe 100 cases of children convulsion were divided according to their illness into convulsions persistent state groups convulsion group（38 cases），multiple eclampsia group（32 cases），single one group（32 cases）the determination of no convulsions of 30 cases of children at the same period were as the control group，after convulsions 24，72 hours，CSF IL-6，the quality of the NSE serum concentration changes.ResultsThe convulsion seizure then 24 hours group，IL-6 in the cerebrospinal fluid and serum NSE were significantly higher than that of control group，the difference was statistically significant（P＜0.05）；Convulsions state group was significantly higher than many times over convulsion，eclampsia group was significantly higher than single convulsions many times，the difference was statistically significant（P＜0.05）.72 hours then the IL-6 of convulsion group，NSE decreased，the difference was statistically significant（P＜0.05）.Linear regression analysis showed serum IL-6 and NSE were positively correlated（P＜0.05），CSF IL-6 and NSE were positively correlated（P＜0.05），serum，cerebrospinal fluid，IL-6 were positively correlated（P＜0.05），serum and CSF NSE were positively correlated（P＜0.05）.ConclusionIL-6 and NSE was involved in the process of pathological damage of brain injury，can reflect pathological damage severity of convulsion cerebral injury，assess the prognosis of children with convulsions.

［Key words］Seizure induced brain injury；Neuron-specificenolase；Interleukin 6