劉 琰，張 虹，周進才

在心血管疾病中，心律失常具有較高的發(fā)病率和潛在的死亡危險［1］。通常，患有慢性心力衰竭、心肌肥厚、心肌缺血等存在器質(zhì)病變的心臟病患者易發(fā)生心律失常，但是，心臟無明顯器質(zhì)病變的心臟病患者發(fā)生心律失常的概率也很高。臨床研究顯示，傳統(tǒng)的抗心律失常藥物僅有30%～60%對心律失常有效［2］，并且效果一般。研究表明，藥物聯(lián)合應用可提高抗心律失常作用［3，4］。

參松養(yǎng)心膠囊（SSYX）具有益氣養(yǎng)陰，活血通絡(luò)，清心安神之功效。主要適用于治療氣陰兩虛，心絡(luò)瘀阻引起的冠心病室性早搏，癥見心悸不安、氣短乏力，動則加劇，胸部悶痛，失眠多夢，盜汗，神倦懶言等。其主要成分包括人參、丹參、土鱉蟲、黃連、南五味子、龍骨等12味中藥材。鹽酸富馬酸比索洛爾（BIS）主要用于原發(fā)性高血壓、心絞痛的治療。研究報道，臨床上常使用SSYX和BIS治療冠心病并發(fā)室性心律失常觀察［5］、無器質(zhì)性心臟病陣發(fā)性房顫［6］、圍絕經(jīng)期綜合征［7］、老年性室性早搏［8］等疾病。由此可見，臨床上使用SSYX聯(lián)合BIS治療心律失常已成為比較成熟的治療方案，但是，兩種藥物聯(lián)合應用還未見實驗基礎(chǔ)。因此，本研究通過烏頭堿及哇巴因誘導大鼠及豚鼠實驗性心律失常模型，觀察SSYX輔助BIS對抗心律失常的作用，為臨床聯(lián)合應用提供實驗依據(jù)。

1 材料與方法

1．1 材料及動物

1．1．1 實驗藥品 參松養(yǎng)心膠囊購自北京以嶺藥業(yè)，批號：20140517，實驗時以0．5%羧甲基纖維素鈉（CMC－Na）溶液配制成所需濃度；鹽酸富馬酸比索洛爾片購自北京市華素制藥股份有限公司，批號：20140206，實驗時以0．5%CMC－Na溶液配制成所需濃度。1．1．2 實驗動物 Wistar大鼠， 雄性， 體重190～210 g，由吉林大學實驗動物中心提供，動物合格證號：SCXK（吉）2007－0003；EWG／B 豚鼠，雌雄各半，體重350－390g，由長春高新醫(yī)學動物研究中心供給，合格證號為：醫(yī)動字第10－5114。1．2 實驗方法1．2．1 烏頭堿（aconitine）誘導大鼠實驗性心律失常將50只Wistar大鼠隨機分為5組，即：對照組、SSYX 小、中、大劑量（25、50、100 mg／kg）輔助 BIS（0．5 mg／kg）組及單獨應用 BIS（0．5 mg／kg）組（給藥方案依據(jù)臨床成人用量換算為動物等效劑量）［9］，每組 10 只。 以烏拉坦（1．2 g／kg）腹腔注射麻醉，仰位固定，分離頸外靜脈，記錄Ⅱ?qū)?lián)正常心電圖。給藥組連續(xù)灌胃給予 SSYX 25、50、100 mg／kg 及 BIS 0．5 mg／kg 3 d，對照組給等體積 0．5%CMC－Na。末次給藥30 min后，舌下靜脈注射烏頭堿溶液20 μg／kg，觀察心電圖變化，通過記錄給烏頭堿后大鼠室性早搏（VP）、室性心動過速（VT）、心室顫動（VF）及心臟停搏（CA）的誘發(fā)時間評價藥物的抗心律失常作用。

1．2．2 哇巴因（uabaina）誘導豚鼠實驗性心律失常將50只豚鼠隨機分為5組，即：對照組、SSYX小、中、大劑量（25、50、100 mg／kg）輔助 BIS（0．5 mg／kg）組及單獨應用 BIS（0．5 mg／kg）組，每組 10 只。 以烏拉坦（1．2 g／kg）腹腔注射麻醉，仰位固定，分離頸外靜脈，記錄Ⅱ?qū)?lián)正常心電圖。給藥組連續(xù)灌胃給予 SSYX 25、50、100 mg／kg 及 BIS 0．5 mg／kg 3 d，對照組給等體積0．5%CMC－Na。末次給藥30 min后，由頸外靜脈恒速注入哇巴因5 μg／min，觀察心電圖變化，分別測定豚鼠出現(xiàn)VP、VT、VF及CA時的哇巴因用量（μg／kg）。

2 結(jié)果

2．1 SSYX對烏頭堿誘導大鼠實驗性心律失常的影響 與對照組比較，輔助SSYX 50、100 mg／kg組均能使給烏頭堿后大鼠VP、VT、VF及CA的誘發(fā)時間明顯延長（P＜0．05 或 P＜0．01），輔助 SSYX 25 mg／kg僅可使給烏頭堿后大鼠VT的誘發(fā)時間延長（P＜0．05）；BIS 0．5 mg／kg 亦可使給烏頭堿后大鼠 VP、VT、VF 及 CA 的誘發(fā)時間延長（P＜0．05），作用效果不及聯(lián)合用藥組。見表1。

表 1 SSYX聯(lián)合Bisoprolo對大鼠實驗性心律失常的保護作用（n＝10，±s）

表 1 SSYX聯(lián)合Bisoprolo對大鼠實驗性心律失常的保護作用（n＝10，±s）

注：與對照組比較，＊P＜0．05，＃P＜0．01

組別 劑量（mg／kg）發(fā)生時間（s）VP VT VF CA對照組 0 12．4±4．3 62．4±13．8 325．2±44．3 638．5±124．3 SSYX 組 25 13．1±7．8 75．0±12．4＊ 425．7±83．2 726．4±133．4 50 18．5±8．4＊ 80．3±11．1＊ 624．1±92．7＊ 978．1±162．5＊100 20．3±8．0＃ 86．5±13．4＃ 688．3±94．1＊ 979．4±133．2＊Bisoprolo 組 0．5 18．4±7．6＊ 81．3±21．0＊ 626．7±83．4＊ 969．1±154．3＊

2．2 SSYX對哇巴因誘導豚鼠實驗性心律失常的影響 與對照組比較，輔助SSYX 50、100 mg／kg組均能使給哇巴因后豚鼠出現(xiàn)VP、VT、VF及CA時哇巴因的用量明顯提高 （P＜0．05 或 P＜0．01）， 輔助SSYX 25 mg／kg僅可使給哇巴因后豚鼠出現(xiàn)VT、VF 時哇巴因的用量提高 （P＜0．05）；BIS 0．5 mg／kg亦可使給哇巴因后豚鼠出現(xiàn)VP、VT、VF及CA時哇巴因的用量提高（P＜0．05 或 P＜0．01），作用效果不及聯(lián)合用藥組。見表2。

3 討論

藥物可誘導不同類型的心律失常，常用于制備快速性心律失常模型的藥物有很多，如：氯化鋇、烏頭堿、哇巴因等［10］。烏頭堿可形成一源性或多源性異位節(jié)律，最終導致心律失常［11］；中毒量的哇巴因可引起暫時性去極化，導致振蕩性后電位而引起異位節(jié)律，表現(xiàn)為 VP、VT、VF 及 CA［12］。所以本研究選擇此兩種模型作為基礎(chǔ)探討SSYX輔助BIS對烏頭堿及哇巴因誘發(fā)的實驗性心律失常的保護作用。

表 2 SSYX聯(lián)合Bisoprolo對uabaina誘發(fā)豚鼠實驗性心律失常的影響（n＝10，x±s）

本研究結(jié)果顯示，單獨應用BIS 0．5 mg／kg可使給烏頭堿后大鼠VP、VT、VF及CA的誘發(fā)時間延長，亦可使給哇巴因后豚鼠出現(xiàn)VP、VT、VF及CA時哇巴因的用量提高。而與SSYX聯(lián)合使用后，輔助SSYX 50、100 mg／kg組均能使給烏頭堿后大鼠VP、VT、VF及CA的誘發(fā)時間明顯延長，亦能使給哇巴因后豚鼠出現(xiàn)VP、VT、VF及CA時哇巴因的用量明顯提高。由此可見，SSYX 100 mg／kg輔助BIS抗心律失常作用明顯優(yōu)于單獨使用BIS，SSYX 50 mg／kg輔助BIS抗心律失常作用與單獨使用BIS作用相當。結(jié)果提示，SSYX輔助BIS對烏頭堿及哇巴因誘發(fā)的實驗性心律失常均具有明顯的保護作用，且作用優(yōu)于單獨使用BIS，說明SSYX與BIS聯(lián)合應用具有協(xié)同作用，具體作用機制還有待于進一步研究。

［1］ Benhayon D，Lugo R，Patel R，et al．Long－term Arrhythmia Followup of Patients with Myotonic Dystrophy［J］．Journal of cardiovascular electrophysiology，2015，26（3）：305-310．

［2］ Angaran P，Dorian P．Antiarrhythmic drugs in atrial fibrillation：do they have a future？ ［J］．Canadian Journal of Cardiology，2013，29（10）：1158－1164．

［3］吳會剛．美托洛爾對胺碘酮抗心律失常增效作用研究［D］．太原：山西醫(yī)科大學，2008．

［4］楊應彪，黃占淑，李興磊，等．門冬氨酸鉀鎂聯(lián)合抗心律失常藥物治療頻發(fā)室性早搏的臨床觀察［J］．寧夏醫(yī)學雜志，2010，19（3）：285－286．

［5］張 凱，金道群，陳志強．參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合比索洛爾治療冠心病并發(fā)室性心律失常觀察［J］．中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2013，22（9）：1128－1129．

［6］李 莉，陳萬平，呂志陽，等．參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合比索洛爾治療無器質(zhì)性心臟病陣發(fā)性房顫 56 例［J］．醫(yī)藥導報，2014，32（12）：1606－1608．

［7］楊 林，王 霞，姚福梅．參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合比索洛爾治療圍絕經(jīng)期綜合征的臨床觀察［C］//中華中醫(yī)藥學會．絡(luò)病學基礎(chǔ)與臨床研究（10）．北京：中華中醫(yī)藥學會，2014：3．

［8］聶玉江，郭春雪，孫桂臻，等．比索洛爾加用參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合治療老年室性早搏的療效觀察［J］．中國醫(yī)藥科學，2012，27（18）：68－69．

［9］郭 強．參松養(yǎng)心膠囊與比索洛爾治療心律失常療效對比觀察［J］．北京師范大學學報：自然科學版，2009，31（4）：436－437．

［10］童 妍，黨萬太，苗維納．心律失常動物模型研究進展［J］．現(xiàn)代臨床醫(yī)學，2012，33（1）：7－8．

［11］付 敏．烏頭堿致心律失常的細胞分子機制的實驗研究［D］．北京：北京中醫(yī)藥大學，2007．

［12］龔冬梅，單宏麗，董德利，等．哇巴因誘發(fā)大鼠心律失常作用靶點的研究［J］．哈爾濱醫(yī)科大學學報，2002，35（2）：87－90．