肖夢媛 陳建英
(廣東醫(yī)學院 廣東 湛江 524001)
肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension,PAH)是一類以肺血管阻力進行性升高,隨后右心功能進行性衰竭的心肺功能疾病,其病理過程主要為肺細小動脈收縮伴隨血管壁增生、重構,是臨床眾多疾病的常見并發(fā)癥,也可為原因不明的特發(fā)性肺動脈高壓。傳統(tǒng)的治療方法主要包括抗凝、鈣通道阻滯劑、強心利尿及吸氧,隨著對肺動脈高壓病理機制研究的深入,逐漸出現(xiàn)了針對發(fā)病機制各個環(huán)節(jié)的靶向性治療,并在臨床上也取得了一定的成功,如前列環(huán)素類似物、內(nèi)皮素受體拮抗劑(endothelin receptor antagonist,ERA)、磷酸二脂酶抑制劑(phosphodiesterase type-5,PDE-5)等。雖然患者的臨床癥狀和預后都有所改善,但迄今為止,仍是困擾患者與醫(yī)生的一大難題之一;正在一籌莫展之際,生物治療手段以其多效性逐漸走近了醫(yī)療界的視野。本文就肺動脈高壓的生物治療作一綜述。
干細胞治療可以說是醫(yī)學史上的一個里程碑,目前已運用于多種臨床疾病并取得良好的治療效果。干細胞具有多項分化能力,可促進增殖、營養(yǎng),進行免疫調(diào)控,現(xiàn)應用較為廣泛的種子細胞有全能干細胞如胚胎干細胞(embryonic stem cell,ESC),多能干細胞如間充質(zhì)干細胞、內(nèi)皮祖細胞(Endothelial progenitor cell,EPC)等。其中骨髓間充質(zhì)干細胞(Mesenchymal stem cell,MSC)以其取材易、免疫原性低[1]等優(yōu)點得以廣泛應用。眾多臨床前實驗以及本課題組前期研究均表明:骨髓間充質(zhì)干細胞靜脈注射后,可明顯增加有效循環(huán)血管床的數(shù)量,改善或者逆轉(zhuǎn)肺血管重構、對抗內(nèi)皮細胞炎性損傷以及保持血管穩(wěn)定性,有效降低肺動脈壓與右心室壓以及右心室肥大指數(shù)[2],從而顯著提高肺動脈高壓大鼠的生存率。然而,實驗證實,在不同環(huán)境的微環(huán)境下,間充質(zhì)干細胞具有向骨細胞、脂肪細胞、軟骨細胞、神經(jīng)細胞等分化能力。且肺毛細胞血管管徑一般為6~9μm,紅細胞作為機體內(nèi)直徑最小的細胞,尚需發(fā)生變形才能通過,而間充質(zhì)干細胞的直徑>7μm,故而不易通過毛細血管網(wǎng)。干細胞臨床治療因其不可控性,尚存在著諸多問題。
研究發(fā)現(xiàn),骨髓間充質(zhì)干細胞在激活和凋亡的過程中可以釋放出膜微囊(microvesicles),不僅有著細胞膜表面的一些共同特征,而且攜帶許多源細胞的特異性信息。與骨髓間充質(zhì)干細胞一樣,也有促進血管新生與免疫調(diào)控的功能,可能是干細胞發(fā)揮作用的機制之一[3];且直徑很小,易于通過毛細血管網(wǎng)而不發(fā)生堵塞,同時不具備分化潛能,亦規(guī)避了干細胞應用的不可控性,可能作為治療肺動脈高壓的新策略,具有廣闊的臨床應用前景。
近幾年前,越來越多的學者將濾過性毒菌和非濾過性毒菌作為載體,攜帶細胞因子、酶等基因應用于肺動脈高壓的臨床前研究。肝細胞因子(HGF)是一種多功能的細胞因子,具有促進內(nèi)皮細胞增殖、遷移,促進新生血管生成和抑制細胞凋亡與組織重構的作用,而且具有抑制炎癥反應的效應。通過氣道內(nèi)滴注腺病毒轉(zhuǎn)染肝細胞生長因子(adenovirus hepatocyte growth factor,Ad-HGF)干預野百合堿(monocrotaline,MCT)誘導的肺動脈高壓(pulmonary hypertension,PAH)模型大鼠,右心室肥厚指數(shù)、肺動脈管壁指數(shù)和面積指數(shù)明顯降低,管腔面積增大,血管周圍炎癥細胞浸潤減輕,從而延緩PAH 進程[4]。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(ACE2)是腎素血管緊張素系統(tǒng)的新成員,起著拮抗經(jīng)典腎素血管緊張素軸的作用,在呼吸系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)中均發(fā)揮著廣泛的作。應用ACE2激活劑作用于肺動脈高壓大鼠,可在一定程度上有效逆轉(zhuǎn)重度肺動脈高壓大鼠血流動力學和病理改變;可修復內(nèi)皮依賴的血管舒張反應,改善內(nèi)皮功能;可減少新生內(nèi)膜中平滑肌細胞PCNA 的表達,抑制平滑肌細胞增生;可降低肺組織促炎因子IL-6,MCP-1,TNF-α,升高抗炎因子IL-10,從而減輕炎癥反應[5];將ACE2基因?qū)胂俨《局袑Ψ蝿用}高壓大鼠進行干預的研究也正在進行之中,預期可取得有效的治療作用。然而,這些研究仍存在著許多問題,如載體的免疫原性、基因的轉(zhuǎn)導率低不能長時間表達、靶向位點非特異性,下游信號能否恢復等。
肺動脈高壓作為一種心肺功能惡性疾病,發(fā)病率雖并不高,然而發(fā)病年齡輕,進展快,預后極差,迄今為止缺乏根治性治療。隨著對PAH 研究探討的不斷深入,新藥物新方法也不斷涌現(xiàn),然其治療的局限性及效價比仍離我們的理想狀況相距甚遠,攻克肺動脈高壓對于醫(yī)療界而言依然任重而道遠。
[1] 李紅,郭子寬,毛寧.間充質(zhì)干細胞的免疫調(diào)控功能研究新進展.Jonrnal of Experimental Hematology,2007;15(5):1117-1120
[2] Chen JY,An R,Liu ZJ,Wang JJ,Chen SZ,Hong MM,Liu JH,Xiao MY,Chen YF.Therapeutic effects of mesenchymal stem cell-derived microvesicles on pulmonary arterial hypertension in rats.Acta pharmacologica Sinica,2014;35(9):1121-1128
[3] 李志勇,郭子寬,郭志坤.釋放膜微粒:間充質(zhì)干細胞治療的新機制.Journal of Tissue Enginering and Reconstructive Surgery,2012;8(3):164-166
[4] 劉珍君,王俊賢,張如俊,何忠開,陳建英*,氣道內(nèi)滴注肝細胞生長因子對野百合堿誘導肺動脈高壓大鼠的干預研究。嶺南心血管病雜志,2014(5):657-661
[5] Han SX,He CM,Wang T.et al.Losartan attenuates chronic cigarette smoke exposure-induced pulmonary arterial hypertension in rats:possible involvemetnt of angiolensin-converting enzyme-2.Toxicology and Applied Pharmacology,2010(15):100-107