談紅 胡瑛 李曉燕 蘇莉 張國明 沈虹 陳英劍 李蕾

急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)是嚴(yán)重危害人類健康的臨床綜合征，發(fā)病率日益增高，其病理基礎(chǔ)為動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂，引發(fā)血小板活化并聚集，最終形成血栓［1］。因此，抗血小板聚集是治療冠心病的重要基石。研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林或氯吡格雷對(duì)血小板的抑制程度越低，心血管事件的發(fā)生率就越高［2］。而臨床服用常規(guī)劑量氯吡格雷(75 mg，每日1 次)患者發(fā)生氯吡格雷低反應(yīng)的概率為4% ～44%［3］。在美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)的調(diào)查報(bào)告中，氯吡格雷對(duì)華裔人群的無效率高達(dá)14%，引起氯吡格雷抵抗(clopidogrel resistance，CR)的原因很多，具體機(jī)制尚未闡明［4］。新型抗血小板聚集藥物替格瑞洛，能直接作用于P2Y12受體，無需肝酶代謝激活，具有更快、更強(qiáng)、可逆的血小板抑制作用，顯著降低心血管病死亡率［5］。本試驗(yàn)就氯吡格雷及替格瑞洛對(duì)氯吡格雷不同反應(yīng)性患者血小板抑制率的影響進(jìn)行研究，并隨訪其短期臨床療效和安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

納入2013 年5 月至2014 年5 月于濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院心內(nèi)科診斷為ACS 且行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)的患者220 例。

納入標(biāo)準(zhǔn):(1)患者年齡＞18 周歲;(2)診斷為ACS，主要包括不穩(wěn)定型心絞痛(UA)、ST 段抬高心肌梗死(STEMI)及非 ST 段抬高心肌梗死(NSTEMI)［6］;(3)就診日起前1 個(gè)月內(nèi)未規(guī)律服用氯吡格雷;(4)入院后首次行PCI 術(shù);(5)簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn):(1)血小板計(jì)數(shù)＞450 ×109/L 或血小板計(jì)數(shù)＜100 ×109/L。(2)存在阿司匹林、氯吡格雷或替格瑞洛使用禁忌證或過敏。(3)各種血液系統(tǒng)出血性疾病或出血傾向。(4)伴有嚴(yán)重肝腎功能損害或惡性腫瘤。(5)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定(如心力衰竭、休克)的ACS 患者。(6)呼吸系統(tǒng)慢性疾病患者。(7)卒中患者。(8)年齡＞75 歲的老年患者。

1.2 分組方法

所有患者入院當(dāng)天給予負(fù)荷劑量氯吡格雷300 mg，維持劑量雙聯(lián)抗血小板阿司匹林100 mg，每日1 次;氯吡格雷75 mg，每日1 次;同時(shí)服用降脂藥物瑞舒伐他汀10 mg，每日1 次，維持至少1 年。服用藥物均為同廠家同批次產(chǎn)品。采用單組同意Zelen 設(shè)計(jì)，患者于服用氯吡格雷第5 日行血栓彈力圖(TEG)檢測(cè)腺苷二磷酸(ADP)誘導(dǎo)的血小板抑制率，血小板ADP 抑制率＜30%為CR 組，血小板ADP 抑制率≥30%為NCR 組。每組再按入院順序隨機(jī)化分為替格瑞洛組(服用氯吡格雷第6 日換用替格瑞洛負(fù)荷量180 mg 頓服，維持劑量90 mg，每日2 次)及氯吡格雷組(繼續(xù)服75 mg，每日1 次)，患者知情同意后調(diào)整分組(圖1)。

圖1 單組同意Zelen 設(shè)計(jì)分組示意

1.3 研究方法

1.3.1 基本臨床資料 記錄所有入選患者性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、吸煙史等基本體征及危險(xiǎn)因素。于患者入院第2 日抽取空腹靜脈血，檢測(cè)血脂、血肌酸酐(肌酐)、空腹血糖、尿酸等指標(biāo)。

1.3.2 血栓彈力圖檢測(cè)血小板聚集率 使用5000型TEG 凝血分析儀(美國Haemoscope 公司)。所有患者于服用氯吡格雷負(fù)荷劑量300 mg 后，繼續(xù)服用75 mg，每日1 次至第5 日晨起時(shí)空腹抽取靜脈血置于含3.13%枸櫞酸鈉和肝素鉀的采血管中，30 min內(nèi)送檢標(biāo)本，計(jì)算血小板聚集抑制率。公式:

1.3.3 冠狀動(dòng)脈造影、介入干預(yù)及SYNTAX 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn) 患者取右前斜位、左前斜位和頭腳軸狀位等體位投影觀察冠狀動(dòng)脈病變情況，估價(jià)冠狀動(dòng)脈病變血管和狹窄程度。詳細(xì)記錄狹窄≥50%的血管，行PCI 標(biāo)準(zhǔn)為冠狀動(dòng)脈血管狹窄≥75%。SYNTAX評(píng)分由兩名經(jīng)驗(yàn)豐富的介入心臟病學(xué)專家按照SYNTAX 評(píng)分系統(tǒng)的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)(根據(jù)冠狀動(dòng)脈病變位置、長(zhǎng)度、偏心率、有無鈣化等特點(diǎn)定量評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈病變的復(fù)雜程度和危險(xiǎn)分層)對(duì)多支冠狀動(dòng)脈病變程度進(jìn)行定量評(píng)定，0 ～22 分為低危，23 ～32 分為中危，33 分以上為高危。置入支架選用西羅莫司洗脫支架(NANO 支架，北京樂普醫(yī)療器械股份有限公司)。手術(shù)成功標(biāo)準(zhǔn)為以至少在相互垂直的兩個(gè)平面血管造影上，肉眼判定殘余狹窄＜20%和前向血流TIMI 血流分級(jí)Ⅲ級(jí)。

1.4 觀察指標(biāo)

囑患者記錄主要不良心血管事件(MACE)及藥物不良反應(yīng)日期，于入院行TEG 次日為第1 日，6 個(gè)月內(nèi)，每月進(jìn)行電話隨訪。(1)MACE 包括急性心肌梗死、心原性猝死、再發(fā)心絞痛、支架內(nèi)再狹窄及血栓形成。(2)藥物主要不良反應(yīng)包括治療期間出血、呼吸困難、卒中發(fā)生等。出血分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)［7］:①主要出血。致命性顱內(nèi)出血，血紅蛋白下降≥50 g/L或輸血≥4 U，伴心臟壓塞的心包內(nèi)出血;需要升壓藥物或手術(shù)治療的低血壓;低血容量性休克。其他主要出血包括顯著的功能喪失，如眼內(nèi)出血伴永久性失明，輸血2 ～3 U 或血紅蛋白下降30 ～50 g/L。②次要出血。需要藥物干預(yù)或治療。③輕微出血。不需要藥物干預(yù)的其他出血，如牙齦出血、注射部位滲血等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 21.0 軟件進(jìn)行處理。計(jì)數(shù)資料用百分比表示，采用卡方檢驗(yàn)，藥物不良反應(yīng)隨訪結(jié)果組內(nèi)比較采用Fisher 確切概率法。滿足正態(tài)分布的計(jì)量資料以 珋x±s 表示，采用方差分析進(jìn)行比較，若有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，采用LSD 檢驗(yàn)進(jìn)行兩兩比較，不滿足正態(tài)分布的定量變量用中位數(shù)(最小值，最大值)表示，用Kruskal Wallis 檢驗(yàn)，若有意義，組內(nèi)兩兩比較用秩和檢驗(yàn)，并采用Bonferroni 方法對(duì)檢驗(yàn)水準(zhǔn)進(jìn)行調(diào)整。Kaplan-meier 生存分析研究各組患者無MACE 生存率，應(yīng)用Cox 回歸模型分析MACE 危險(xiǎn)因素及組間風(fēng)險(xiǎn)差異。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料比較

入選CR 患者與NCR 患者及亞組在年齡、性別、BMI、高血壓病史、糖尿病史、吸煙史、血脂、血肌酐、尿酸、應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑、低分子肝素等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05，表1)。

2.2 PCI 治療結(jié)果

220 例行PCI 術(shù)的患者中，203 例(92.3%)經(jīng)橈動(dòng)脈穿刺，17 例(7.7%)經(jīng)股動(dòng)脈穿刺;病變血管共416 支，共置入支架349 枚，其中單支病變91 例(41.4%)，雙支病變61 例(27.7%)，三支病變68例(30.9%);鈍緣支(OM)12 例(2.9%，12/416)，前降支(LAD)181 例(43.5%，181/416)，回旋支(LCX)105 例(25.2%，105/416)，右冠狀動(dòng)脈(RCA)118 例(28.4%，118/416)。4 組 患 者SYNTAX 評(píng)分、病變血管數(shù)目、置入支架數(shù)、置入支架長(zhǎng)度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05，表2)。

2.3 患者ADP 抑制率變化情況

1 個(gè)月后復(fù)查TEG，與分組前TEG 比較，CR 患者替格瑞洛組ADP 誘導(dǎo)的血小板抑制率顯著升高［(16.9 ±8.5)%比(45.4 ±16.9)%，P ＜0.01］，氯吡格雷組［(17.9 ±7.7)%比(18.4 ±8.0)%］，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P =0.623);NCR 患者替格瑞洛組ADP 誘導(dǎo)的血小板抑制率亦顯著升高［(45.1 ±12.5)%比(60.1 ±12.4)%，P ＜0.01］，氯吡格雷組［(49.1 ±14.6)%比49.9 ±15.0)%］，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P =0. 335，圖2)。NCR與CR替格瑞洛組患者ADP 抑制率提高為［(15.0 ±10.6)%比(28.5±19.1)%］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.01);氯吡格雷組患者ADP 抑制率提高為［(0.66 ±1.35)%比(0.56 ±7.38)%］，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.918)。

表1 一般臨床資料比較

表2 入選患者PCI 治療比較

圖2 各組患者ADP 抑制率比較

2.4 臨床預(yù)后生存分析及不良反應(yīng)

對(duì)所有患者進(jìn)行6 個(gè)月隨訪，共發(fā)生MACE 27例(12.3%)，其中NCR 患者中氯吡格雷組8 例(11.3%，8/71)、替格瑞洛組4 例(7.7%，4/52)，兩組患者M(jìn)ACE 發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P =0.557);CR 患者中氯吡格雷組10 例(23.8%，10/42)、替格瑞洛組5 例(9.1%，5/55)，兩組患者M(jìn)ACE 發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P =0.045，表3)。Kaplan-Meier 生存分析顯示χ2=9.594，P =0.022，4 組患者累積無MACE 生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖3)。

表3 6 個(gè)月MACE 隨訪結(jié)果［例(%)］

圖3 各組患者隨訪期無主要不良心血管事件生存分析

Cox 回歸風(fēng)險(xiǎn)模型分析顯示，SYNTAX 評(píng)分、復(fù)查ADP 抑制率及組別與MACE 發(fā)生率有顯著相關(guān)性。從相對(duì)危險(xiǎn)度分析，較高的ADP 抑制率是減少相對(duì)危險(xiǎn)度，降低MACE 發(fā)生率的主要因素，而SYNTAX 評(píng)分較高是不利因素。因Kaplan-Meier 生存分析中可見4 亞組生存曲線并未交叉，因而進(jìn)一步分析啞變量組間的差異。通過分析CR-氯吡格雷組與其余組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其MACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別為NCR-氯吡格雷組、CR-替格瑞洛組及NCR-替格瑞洛組的4.53 倍(P ＜0.01)、5.65 倍(P=0.01)、6.71 倍(P =0.01)。服用氯吡格雷患者M(jìn)ACE 風(fēng)險(xiǎn)是替格瑞洛患者的6.08 倍，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.009)。見表4。

2.5 藥物不良反應(yīng)隨訪

隨訪6 個(gè)月，不良反應(yīng)事件中，未見心原性死亡、卒中發(fā)生。服用氯吡格雷患者9 例(8.0%，9/113)出現(xiàn)輕微出血;服用替格瑞洛患者10 例(9.3%，10/107)出現(xiàn)輕微出血，2 例(1.9%，2/107)次要出血，未見致命出血及需要治療的出血。服用兩種藥物患者出血發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P =0.494)。服用氯吡格雷患者中2 例(1.8%，2/113)出現(xiàn)呼吸困難，服用替格瑞洛患者9 例(8.4%，9/107)出現(xiàn)呼吸困難，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P =0.030)，呼吸困難均為輕、中度，可耐受，可繼續(xù)服藥。見表5。

3 討論

抗血小板治療是ACS 必不可少的基礎(chǔ)治療，目前阿司匹林及氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療已成為ACS 患者的常規(guī)治療，也是目前預(yù)防PCI 圍術(shù)期及術(shù)后血栓事件的常規(guī)方法。研究顯示，氯吡格雷低反應(yīng)患者的心血管事件及死亡風(fēng)險(xiǎn)升高［8-9］。美國FDA 于2011 年7 月批準(zhǔn)替格瑞洛上市，相繼被眾多國家指南推薦用于ACS 患者的治療，包括歐洲心臟病學(xué)會(huì)(european society of cardiology，ESC)非ST 段抬高急性冠狀動(dòng)脈綜合征(NSTE-ACS)新治療指南［10］及 美 國 心 臟 病 學(xué) 會(huì)(american college ofcardiology，ACC)和美國心臟協(xié)會(huì)(american heart association，AHA)2013 年STEMI 診 斷 與 治 療 指南［11］等。2012 年11 月獲準(zhǔn)在中國正式上市，《中國經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南2012(簡(jiǎn)本)》［12］將替格瑞洛推薦作為ACS 患者抗血小板治療藥物，其對(duì)支架內(nèi)血栓的預(yù)防和臨床療效成為研究熱點(diǎn)。

表4 Cox 多因素與MACE 相關(guān)因素分析

表5 6 個(gè)月藥物不良反應(yīng)隨訪結(jié)果［例(%)］

基于國內(nèi)尚無臨床CR 與NCR 患者氯吡格雷和替格瑞洛用藥前后血小板功能的對(duì)比研究，臨床ACS 患者治療時(shí)限性及倫理學(xué)要求，本研究采用通過改良的單組同意Zelen 設(shè)計(jì)，共有16 例患者再分組(7.2%)，1 個(gè)月后復(fù)查TEG，NCR 及CR 患者替格瑞洛組ADP 誘導(dǎo)的血小板抑制率升高，CR 替格瑞洛組患者ADP 抑制率較NCR 患者升高更顯著。隨訪6 個(gè)月，Kaplan-Meier 生存分析顯示，CR 患者中替格瑞洛組與氯吡格雷組MACE 發(fā)生率比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而NCR 患者無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;CR 患者中改服替格瑞洛的患者M(jìn)ACE 發(fā)生率低于未換藥患者，證實(shí)CR 患者服用替格瑞洛受益更為顯著。Cox回歸分析顯示，評(píng)價(jià)抗血小板藥物療效的主要指標(biāo)ADP 抑制率是減少相對(duì)危險(xiǎn)度降低MACE 發(fā)生率的主要因素，SYNTAX 評(píng)分較高是不利因素?？傮w服用氯吡格雷患者M(jìn)ACE 風(fēng)險(xiǎn)是替格瑞洛患者的6.08 倍，CR 患者中繼續(xù)服用氯吡格雷的患者M(jìn)ACE 風(fēng)險(xiǎn)更高。兩種藥物總不良反應(yīng)情況顯示，服用替格瑞洛患者總不良反應(yīng)發(fā)生率大于氯吡格雷患者，主要體現(xiàn)在不同程度的呼吸困難，但均可耐受;服用兩種藥物患者出血不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

患者血小板功能檢測(cè)方法有多種，因既往研究已證實(shí)TEG 與流式細(xì)胞儀及血小板功能分析儀檢測(cè)的血小板聚集功能結(jié)果之間具有較好的相關(guān)性［13］;且TEG 檢測(cè)血小板抑制率結(jié)果更穩(wěn)定，重復(fù)性更好［14］。故本研究通過經(jīng)TEG 檢測(cè)ADP 誘導(dǎo)的血小板抑制率進(jìn)行血小板功能評(píng)估，將ADP 抑制率＜30%定義為CR，ADP 抑制率≥30%為NCR［2］。

本研究發(fā)現(xiàn)CR 患者與NCR 患者換用替格瑞洛后，血小板抑制率均有不同程度提高。替格瑞洛比氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療更加有效預(yù)防ACS患者心血管事件的發(fā)生，這與PLATO 研究一致［15］。因本研究入選患者時(shí)排除了慢性肺部疾病患者，因而呼吸困難并發(fā)癥為8.4%，低于PLATO 研究結(jié)果(13.8%)［15］，且均可以耐受，未見因呼吸困難停藥患者。本研究還存在一定局限性，Zelen 分組設(shè)計(jì)可能會(huì)引起稀釋效應(yīng)，需要更優(yōu)質(zhì)的大規(guī)模臨床雙盲前瞻性研究予以進(jìn)一步證實(shí)。

替格瑞洛為不同氯吡格雷反應(yīng)的ACS 患者PCI術(shù)后提供個(gè)體化抗血小板治療的可能，其血藥濃度穩(wěn)定后能提高患者血小板抑制率，尤其對(duì)CR 患者更為顯著，能減少患者M(jìn)ACE 風(fēng)險(xiǎn)。但替格瑞洛目前仍存在患者服藥頻率增加、依從性欠佳、費(fèi)用偏高、未納入醫(yī)保等問題。現(xiàn)階段替格瑞洛的其他作用機(jī)制尚未完全明確，同時(shí)在具有其他慢性疾病，如肺部疾病、貧血等患者中的安全性還未確立，還需要對(duì)其進(jìn)行深入研究，以優(yōu)化抗血小板治療策略。

［1］ Hamm CW，Bassand JP，Agewall S，et al.ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patienting without persistent ST-segment elevation:The Task Force the management of acute coronary syndromes(ACS)in pationts presenting without persistent ST segment elevation of the European Society of Cardiology(ESC).Eur Heart J，2011，32:2999-3054.

［2］ Sambu N，Radhakrishnan A，Dent H，et al. Personalised antiplatelet therapy in stent thrombosis:observations from the clopidogrel resistance in stent thrombosis (CREST)registry.Heart，2012，98(9):706-711.

［3］ Snoep JD，Hovens MM，Eikenboom JC，et al. Clopidogrel nonresponsiveness in patients undergoing percutaneous coronary intervention with stenting:a systematic review and meta ‐analysis.Am Heart J，2007，154:221-231.

［4］ Malek LA，Kisiel B， Spiewak M， et al. Coexisting polymorphisms of P2Y12 and CYP2C19 genes as a risk factor for persistent platelet activation with clopidogrel. Circ J，2008，72:1165-1169.

［5］ Davis EM，Knezevich JT，Teply RM. Advances in antiplatelet technologies to improve cardiovascular diease morbidity and mortality:areview of ticagrelor.Clin Pharmacol，2013，5:67-83.

［6］ 葛均波，徐永健. 內(nèi)科學(xué). 第8 版. 北京:人民衛(wèi)生出版社，2013:236.

［7］ James S，Akerblom A，Cannon CP，et al. Comparison of ticargrelor，the first reversible oral P2Y(12)receotor antagonist，with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes:Rationale，design，and baseline characteristics of the PLATelet in hibition and patient Outcomes(PLATO)trial.Am Heart J，2009，157:599-605.

［8］ Bernlochner I，Byrne RA，Kastrati A，et al. The future of platelet function testing to guide therapy in clopidogrel low and enhanced responders.Expert Rev Cardiovasc Ther，2011，9:999-1014.

［9］ 劉然，師樹田，索旻，等. 對(duì)氯吡格雷低反應(yīng)患者換用替格瑞洛后的有效性與安全性評(píng)價(jià).中國介入心臟病學(xué)雜志，2014，22:12-17.

［10］ Steg PG，James SK，Atar D，et al. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Eur Heart J，2012，33:2569-2619.

［11］ Jneid H，Anderson JL，Wright RS，et al. 2012 ACCF/AHA focused update of the guideline for the management of patients with unstable angina/Non-ST-elevation myocardial infarction(updating the 2007 guideline and replacing the 2011 focused update):a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on practice guidelines.J Am Coll Cardiol，2012，60:645-681.

［12］ 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)介入心臟病學(xué)組，中華心血管病雜志編輯委員會(huì). 中國經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南2012(簡(jiǎn)本).中華心血管病雜志，2012，40:271-277.

［13］ Cotton JM，Worrall AM，Hobson AR，et al. Individualised assessment of response to clopidogrel in patients presenting with acute coronary syndromes:a role for short thrombelastography.Cardiovasc Ther，2010，28:139-146.

［14］ 唐發(fā)寬，林樂健，華寧，等. CYP2C19 基因多態(tài)性與介入治療后氯吡格雷藥物療效的相關(guān)性研究. 中華老年心血管病雜志，2012，14:911-914.

［15］ Wallentin L，Becker RC，Budaj A，et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary sydromes. N Engl J Med，2009，361:1045-1057.