陳盈文 胡允兆 吳焱賢 黎文生 楊友 陳玉映 鐘建開(kāi) 羅德謀

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)是治療冠心病的主要方法之一。常規(guī)PCI 的適應(yīng)證主要依據(jù)患者的心肌缺血癥狀和冠狀動(dòng)脈造影(coronary arteriongraphy，CAG)的影像學(xué)結(jié)果。但是，并非所有的冠狀動(dòng)脈狹窄病變都能導(dǎo)致缺血癥狀，也并非所有的狹窄病變都需要PCI干預(yù)。因此，單純的CAG 已不能滿(mǎn)足對(duì)冠狀動(dòng)脈病變功能學(xué)意義的判斷。1993 年P(guān)ijls 等［1］提出了通過(guò)壓力測(cè)定推算冠狀動(dòng)脈血流的新指標(biāo)——血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)(fractional flow reserve，F(xiàn)FR)，用以對(duì)冠狀動(dòng)脈狹窄進(jìn)行功能性評(píng)價(jià)。FFR 是指存在狹窄病變時(shí)，血管所能獲得的最大血流量與正常狀態(tài)下血管所能獲得的最大血流量的比值，評(píng)估的是冠狀動(dòng)脈狹窄病變是否會(huì)導(dǎo)致遠(yuǎn)端心肌缺血且出現(xiàn)缺血癥狀。隨著技術(shù)的發(fā)展，PCI 已更為廣泛地應(yīng)用于治療冠狀動(dòng)脈復(fù)雜病變，與此同時(shí)，獲得功能性完全血運(yùn)重建的要求也更為迫切［2］。當(dāng)前冠狀動(dòng)脈病變的功能性指標(biāo)——FFR 已在臨床中廣泛使用，在最近的DEFER［3］、FAME［4］研究中，F(xiàn)FR 在臨界病變、多支病變中的作用得到了證實(shí)，且在大型的心臟介入中心，F(xiàn)FR 已應(yīng)用于絕大部分的冠狀動(dòng)脈復(fù)雜病變。但FFR 用于指導(dǎo)復(fù)雜病變PCI 治療的價(jià)值尚存在爭(zhēng)議。本研究初步探討FFR 在冠狀動(dòng)脈復(fù)雜病變PCI 中的應(yīng)用價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

2012 年1 月至2013 年6 月在佛山市順德區(qū)第一人民醫(yī)院心血管內(nèi)科和廣東省人民醫(yī)院心血管內(nèi)科住院接受CAG，經(jīng)兩位經(jīng)驗(yàn)豐富的心血管介入主任醫(yī)師共同判定為冠狀動(dòng)脈復(fù)雜病變且準(zhǔn)備行PCI的患者110 例，10 例患者隨訪(fǎng)缺失，共100 例患者入選本次研究?；颊吣挲g51 ～74 歲，通過(guò)軟件產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)在實(shí)施中心區(qū)進(jìn)行隨機(jī)化分組，分為FFR指導(dǎo)PCI 組(FFR 組，50 例)和造影指導(dǎo)常規(guī)PCI 組(對(duì)照組，50 例)。入選標(biāo)準(zhǔn):根據(jù)1988 年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA/ACC)的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)［5］，經(jīng)橈動(dòng)脈或股動(dòng)脈造影，屬于B2 和C 型的病變，并包括了無(wú)保護(hù)左主干病變(ULMCA)、多支血管病變(MVD)、彌漫性長(zhǎng)病變(＞20 mm)、分叉病變;所有患者均簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn):急性心肌梗死(AMI)、慢性完全性閉塞病變(CTO)、靜脈橋血管病變，左主干病變SYNTAX 積分≥33 分，嚴(yán)重的左心室肥厚患者，左心功能差［左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)＜40%］，嚴(yán)重肝或腎功能不全，惡性腫瘤預(yù)期壽命不超過(guò)2 年，不能完成隨訪(fǎng)，拒絕簽署知情同意書(shū)。本研究方案得到佛山市順德區(qū)第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(審批號(hào):20110501)。

1.2 術(shù)前準(zhǔn)備及術(shù)后用藥

所有患者術(shù)前服用阿司匹林100 mg/d、氯吡格雷75 mg/d 及阿托伐他汀鈣20 mg/d 超過(guò)3 d，術(shù)后長(zhǎng)期維持服用，其中氯吡格雷在PCI 術(shù)后至少服用12 個(gè)月。

1.3 常規(guī)PCI

經(jīng)橈動(dòng)脈或股動(dòng)脈入徑行CAG，左主干狹窄程度≥50%、冠狀動(dòng)脈主要分支狹窄程度≥70%，依據(jù)《經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南(2009)》［6］，對(duì)于符合PCI 適應(yīng)證的復(fù)雜病變行PCI 治療。經(jīng)6 ～7 F 指引導(dǎo)管常規(guī)置入EXCEL 或FIREBIRD2 藥物洗脫支架，對(duì)支架貼壁不良的病變予非順應(yīng)性球囊擴(kuò)張。處理分叉病變時(shí)根據(jù)分支病變長(zhǎng)度、程度及分支的大小、角度，決定使用單支架或雙支架。對(duì)需置入雙支架的分叉病變應(yīng)用T 支架術(shù)、DK-CRUSH 或Culotte 技術(shù)，使用非順應(yīng)球囊行Final-kissing。

1.4 FFR 測(cè)量

使用PressureWireTMFFR(ST. JUDE MEDICAL公司，瑞典)。測(cè)量方法:首先將壓力導(dǎo)絲與記錄系統(tǒng)連接，使用生理鹽水沖洗導(dǎo)絲套管，將壓力導(dǎo)絲校零后，通過(guò)導(dǎo)引針?biāo)腿胫敢龑?dǎo)管，當(dāng)壓力傳感器剛剛出指引導(dǎo)管口時(shí)，撤出導(dǎo)引針，擰緊“Y”閥，校準(zhǔn)主動(dòng)脈壓(Pa)和壓力導(dǎo)絲壓力(Pd)［相差值不超過(guò)9 mmHg(1 mmHg =0.133 kPa)］，然后將壓力導(dǎo)絲盡量送到要測(cè)量病變的遠(yuǎn)端。向冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射200 ～300 μg 硝酸甘油，再使用冠狀動(dòng)脈給藥或靜脈給藥的方法注射腺苷三磷酸(ATP)，達(dá)到最大血管擴(kuò)張，恢復(fù)壓力通道，記錄FFR 值。ATP 的注射方法:(1)冠狀動(dòng)脈給藥——彈丸式注射ATP(左冠狀動(dòng)脈60 μg，右冠狀動(dòng)脈40 μg;將20 mg ATP+500 ml生理鹽水配制成40 μg/ml 的溶液)，必要時(shí)加大ATP 用量再次給藥，直到FFR 值和上一次測(cè)量值比較，無(wú)明顯下降。(2)靜脈給藥——在測(cè)量左主干并分叉病變、多支血管病變及彌漫長(zhǎng)病變時(shí)使用。選擇左肘正中靜脈或左股靜脈，選用20 G 針頭，使用微泵注射ATP［將40 mg ATP+36 ml 生理鹽水配制成1 mg/ml 的溶液，推注速度140 ～160 μg/(kg·min)，60 s 起效，待FFR 值降到最低時(shí)行Pull-back 并記錄數(shù)值］。在測(cè)量左主干病變時(shí)，指引導(dǎo)管須回撤到主動(dòng)脈;測(cè)量左主干并遠(yuǎn)端分叉病變時(shí)，對(duì)前降支和回旋支分別進(jìn)行回撤測(cè)量;在彌漫長(zhǎng)病變測(cè)量中，使用Pull-back技術(shù)測(cè)量，即將壓力導(dǎo)絲置于病變最遠(yuǎn)端，然后在血管最大擴(kuò)張狀態(tài)時(shí)，透視下勻速回撤壓力導(dǎo)絲，記錄有突然壓力改變的病變FFR 值。

1.5 FFR 指導(dǎo)PCI

患者FFR≤0.75，行PCI 治療;FFR≥0.80，不進(jìn)行PCI 干預(yù);0.75 ＜FFR ＜0.80，則對(duì)有典型心肌缺血癥狀、多支病變、糖尿病的患者行PCI 治療。PCI 的原則及方法與常規(guī)PCI 相同。PCI 治療后復(fù)測(cè)FFR，對(duì)彌漫長(zhǎng)病變?cè)谥Ъ苤萌牒箜氃俅巫鯬ull-back，檢查其他病變。

1.6 PCI 成功標(biāo)準(zhǔn)

參照《經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南(2009)》［6］，PCI 成功的定義分為血管造影成功、操作成功及臨床成功。血管造影成功定義為最小血管直徑狹窄≤20%且TIMI 血流Ⅲ級(jí)。操作成功定義為PCI 達(dá)到血管造影成功標(biāo)準(zhǔn)且住院期間無(wú)死亡、心肌梗死、急診靶病變血運(yùn)重建(TLR)等重要臨床并發(fā)癥。臨床成功定義包括，PCI 近期臨床成功，即操作成功且患者恢復(fù)以后心肌缺血癥狀和征象緩解;遠(yuǎn)期臨床成功，即要求長(zhǎng)期維持近期臨床成功的效果，心肌缺血癥狀和征象緩解持續(xù)至6 個(gè)月以上。將符合血管造影成功、操作成功以及PCI 近期臨床成功的患者納入成功率計(jì)算。

1.7 圍術(shù)期并發(fā)癥

PCI 術(shù)后即時(shí)復(fù)查心電圖，12 ～48 h 內(nèi)復(fù)查肌鈣蛋白T 及肌酸激酶同工酶(CK-MB)、心電圖。PCI 相關(guān)性心肌梗死定義為，術(shù)后48 h 內(nèi)新出現(xiàn)的Q 波和(或)心肌損傷的生物標(biāo)志物升高;基線(xiàn)生物標(biāo)志物正常的患者，術(shù)后肌鈣蛋白T 和CK-MB 升高大于3 倍正常值上限［6］。

1.8 觀察指標(biāo)

主要終點(diǎn)包括術(shù)后12 個(gè)月隨訪(fǎng)的主要不良心血管事件(MACE，包括心原性死亡、靶血管血運(yùn)重建、不穩(wěn)定型心絞痛、支架內(nèi)血栓形成、心力衰竭等)及左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。次要終點(diǎn)包括手術(shù)時(shí)間、對(duì)比劑使用量、放射劑量、支架數(shù)量、住院時(shí)間。觀察圍術(shù)期并發(fā)癥(PCI 相關(guān)性心肌梗死)的發(fā)生情況。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)采用SPSS 13.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(珋±s)表示，采用兩樣本t檢驗(yàn)，計(jì)量等級(jí)資料采用兩獨(dú)立樣本秩和檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用百分率表示，采用卡方檢驗(yàn)。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線(xiàn)資料比較

兩組患者的性別、年齡、高血壓病、糖尿病、高脂血癥、目前吸煙、既往PCI 史、既往心肌梗死史、術(shù)前LVEF 等比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P ＞0.05)，具有可比性(表1)。

表1 兩組患者基線(xiàn)資料的比較

2.2 兩組患者病變特征與治療情況比較

FFR 組中，F(xiàn)FR≤0.75 的患者31 例(62.0%)，0.75 ＜ FFR ＜ 0.80 的 患 者 5 例(10.0%)，F(xiàn)FR≥0.80的患者14 例(28.0%)。兩組患者病變分型、病變參照血管直徑、支架置入前病變狹窄程度、支架置入后病變狹窄程度、PCI 成功率、完全血運(yùn)重建、PCI 相關(guān)性心肌梗死等比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P ＞0.05，表2)。

2.3 兩組患者終點(diǎn)事件比較

FFR 組的對(duì)比劑用量及支架數(shù)量均明顯少于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P ＜0.05)。兩組手術(shù)用時(shí)、住院時(shí)間及放射劑量比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P ＞0.05)。隨訪(fǎng)12 個(gè)月，兩組MACE 發(fā)生率和LVEF 分別比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P ＞0.05，表3)。

表2 兩組患者病變特征與治療情況比較

表3 兩組患者終點(diǎn)事件發(fā)生情況比較

3 討論

目前冠狀動(dòng)脈復(fù)雜病變治療策略的選擇主要根據(jù)對(duì)病變?cè)煊暗慕庾x及評(píng)分、血管內(nèi)超聲(IVUS)、光學(xué)相干斷層掃描(OCT)的解剖學(xué)評(píng)價(jià)等決定，但這些方法均有其缺點(diǎn)及局限性，無(wú)法評(píng)價(jià)病變的功能意義。FFR 是評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈血管的狹窄病變是否會(huì)造成心肌缺血并導(dǎo)致缺血癥狀、是否需放置支架的功能學(xué)指標(biāo)，并被確定為評(píng)價(jià)心肌缺血的“金標(biāo)準(zhǔn)”。從功能學(xué)角度，用FFR 對(duì)冠狀動(dòng)脈復(fù)雜病變進(jìn)行評(píng)估更具科學(xué)性。目前已有多項(xiàng)研究證明了FFR 應(yīng)用的意義。DEFER 研究［3］5 年隨訪(fǎng)結(jié)果提示，對(duì)FFR≤0.75 的病變進(jìn)行介入干預(yù)是有效的，而對(duì)FFR ＞0.75 的病變行介入治療并未給患者帶來(lái)益處。隨后在美國(guó)和歐洲20 個(gè)中心進(jìn)行的FAME 研究［4］隨訪(fǎng)結(jié)果提示，常規(guī)測(cè)量FFR 可以減少M(fèi)ACE 事件的發(fā)生率。2012 年FAME Ⅱ研究［7］的中期結(jié)果表明，在穩(wěn)定性冠心病中應(yīng)用FFR 可使再住院率和急診血運(yùn)重建發(fā)生率降低。

近年來(lái)，F(xiàn)FR 在各種復(fù)雜病變的小樣本研究中也有報(bào)道。Bech 等［8］3 年隨訪(fǎng)結(jié)果提示，對(duì)于中等狹窄的左主干病變，F(xiàn)FR 是否大于0.75 可以很好地預(yù)測(cè)患者的遠(yuǎn)期生存率。Jasti 等［9］、Courtis 等［10］、Hamilos 等［11］的研究均表明，F(xiàn)FR 可以很好地指導(dǎo)中等臨界左主干病變患者的治療決策。Koo 等［12］、Lee 等［13］、Holmes 等［14］的研究均提示，F(xiàn)FR 可以很好地指導(dǎo)分叉病變的介入治療，減少不必要的介入干預(yù)。但是，目前學(xué)術(shù)界對(duì)FFR 用于指導(dǎo)復(fù)雜病變PCI 治療的價(jià)值仍有不小爭(zhēng)議。如當(dāng)前普遍認(rèn)為冠狀動(dòng)脈復(fù)雜病變中廣泛存在著不穩(wěn)定斑塊(易損斑塊)，而這些斑塊的破裂是導(dǎo)致急性冠狀動(dòng)脈綜合征的主要原因，由于易損性斑塊的形態(tài)學(xué)特征，常建議對(duì)所有病變采用斑塊全覆蓋技術(shù)［15-16］。但FFR無(wú)法檢測(cè)病變的斑塊易損性，因此，F(xiàn)FR 的應(yīng)用價(jià)值將大打折扣。另外，DEFER 和FAME 研究均未納入左主干病變的患者?；诖?，本研究將FFR 應(yīng)用于包括左主干病變?cè)趦?nèi)的大部分冠狀動(dòng)脈復(fù)雜病變將能更真實(shí)地評(píng)估FFR 的應(yīng)用價(jià)值。

本研究結(jié)果顯示，應(yīng)用FFR 指導(dǎo)PCI，在并未增加手術(shù)用時(shí)、住院時(shí)間和放射劑量的基礎(chǔ)上，減少了對(duì)比劑的使用和不必要的支架置入，具有相當(dāng)?shù)慕?jīng)濟(jì)優(yōu)勢(shì)和社會(huì)優(yōu)勢(shì)。隨訪(fǎng)12 個(gè)月，F(xiàn)FR 的應(yīng)用并未顯著降低冠狀動(dòng)脈復(fù)雜病變的MACE 事件發(fā)生率，且兩組的MACE 事件發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這與FAME 研究［4］結(jié)果不同，其原因可能有:(1)本研究納入了左主干病變的患者(包括左主干合并分叉病變)，而FAME 研究與后期的FAME Ⅱ研究［7］均未入選左主干病變需要血運(yùn)重建的患者。已有證據(jù)表明，當(dāng)臨床上需要評(píng)價(jià)左主干病變的真正意義時(shí)，IVUS 和FFR 都是被強(qiáng)烈推薦的方法。鑒于左主干病變的特殊性，目前尚缺乏大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，但多項(xiàng)證據(jù)表明，F(xiàn)FR 用于指導(dǎo)CAG未明確的無(wú)保護(hù)左主干病變的治療決策，遠(yuǎn)期安全性較好并具有合理性［17-18］。因此，F(xiàn)AME 研究無(wú)法評(píng)價(jià)FFR 應(yīng)用于左主干病變的意義。(2)本研究排除了近期心肌梗死的患者。FAME 研究入選的患者中約三分之一有心肌梗死史，F(xiàn)AME Ⅱ研究雖然排除了近期發(fā)生的STEMI 和NSETMI，但對(duì)照的是優(yōu)化藥物治療組。因心肌梗死患者的冠狀動(dòng)脈及心肌病變?nèi)钥赡芴幱谧兓?，可能?dǎo)致治療策略及FFR的測(cè)量結(jié)果出現(xiàn)不確定偏差，而在心肌梗死患者的病變中，斑塊易損性的差異更為顯著且不確定。雖然目前有相關(guān)研究針對(duì)FAME 研究分析認(rèn)為，在不穩(wěn)定型心絞痛及NSTEMI 患者中應(yīng)用FFR 指導(dǎo)PCI，只處理導(dǎo)致缺血的病變，并未發(fā)現(xiàn)所獲得的益處比穩(wěn)定型心絞痛的患者少［19］。但這并未證明對(duì)高?；颊邞?yīng)用FFR 可以減少PCI 的心肌梗死發(fā)生率和死亡率。(3)FAME 研究中血管造影組的圍術(shù)期心肌梗死發(fā)生率為7.5%，遠(yuǎn)高于其他研究。可能與FAME 研究對(duì)介入治療術(shù)后心肌梗死的定義過(guò)于寬泛有關(guān)。(4)FAME 研究中，在 FFR值≤0.80的明確狹窄病變處置入藥物洗脫支架進(jìn)行干預(yù)。本研究FFR 的界值選為0.75 更符合指南及相關(guān)研究證據(jù)的推薦。(5)本研究結(jié)果可提示，F(xiàn)FR可評(píng)定病變是否導(dǎo)致心肌缺血的功能意義，但無(wú)法評(píng)價(jià)患者病變斑塊是否穩(wěn)定(斑塊易損性)，而這正好也是多數(shù)復(fù)雜病變導(dǎo)致臨床事件的原因。

本研究還發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)FR 應(yīng)用于冠狀動(dòng)脈復(fù)雜病變有一定的局限性。(1)在適應(yīng)證上，F(xiàn)FR 不適用于急性心肌梗死心肌病變未穩(wěn)定的患者，或許也不適用于近期心肌梗死而冠狀動(dòng)脈斑塊不穩(wěn)定的患者。(2)在應(yīng)用于左主干病變時(shí)，F(xiàn)FR 導(dǎo)絲在左主干開(kāi)口病變的測(cè)量中有一定風(fēng)險(xiǎn)，且較難通過(guò)嚴(yán)重鈣化迂曲的血管。(3)FFR 雖能夠評(píng)定導(dǎo)致心肌缺血的冠狀動(dòng)脈狹窄病變，但無(wú)法評(píng)價(jià)患者病變斑塊是否穩(wěn)定(斑塊易損性);FFR 雖能正確評(píng)價(jià)左主干病變的生理意義，但不能提供病變結(jié)構(gòu)范圍和分布信息。由此推斷，F(xiàn)FR 確實(shí)能識(shí)別引起心肌缺血癥狀的病變，降低了對(duì)比劑用量和使用支架數(shù)量，減少不必要的復(fù)雜介入操作，具有相當(dāng)?shù)慕?jīng)濟(jì)優(yōu)勢(shì)，但在復(fù)雜病變的應(yīng)用中，尚不能認(rèn)為可以顯著降低遠(yuǎn)期MACE事件的發(fā)生率，其遠(yuǎn)期效應(yīng)與常規(guī)PCI 治療相似。

本研究觀察的時(shí)間尚短，對(duì)于行PCI 的患者，隨著時(shí)間推移，再狹窄發(fā)生率和藥物洗脫支架遠(yuǎn)期血栓發(fā)生率可能出現(xiàn)更明顯的差異。由于本研究樣本量少，且術(shù)后隨訪(fǎng)的時(shí)間較短，對(duì)遠(yuǎn)期MACE 的預(yù)測(cè)存在一定局限性，仍需大樣本的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

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