霍記平，曲圣慧，趙志剛*

1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院藥劑科，北京 100050；2.NPO法人日中醫(yī)學(xué)交流中心北京聯(lián)絡(luò)處，北京 100125

當(dāng)藥物暴露的風(fēng)險(xiǎn)和益處要同時(shí)為母親和胎兒或嬰兒考慮，孕期和哺乳期的臨床用藥決策的制定尤其復(fù)雜[2]，對孕婦和胎兒的生長發(fā)育，以及哺乳期婦女和嬰兒的健康至關(guān)重要。妊娠期間的所有規(guī)定和藥物使用決策需要考慮各種臨床上和個(gè)人的因素，包括藥物對母親和胎兒的潛在益處，母親對于藥物的耐受性，母親疾病以及可行治療方法對于胎兒的影響。

本文將對孕婦和哺乳期婦女的用藥信息標(biāo)簽的演進(jìn)及FDA 2014年最新頒布的關(guān)于孕婦和哺乳期婦女用藥信息標(biāo)簽的最終規(guī)則做一介紹。

1 孕婦和哺乳期婦女用藥信息標(biāo)簽改進(jìn)的背景及歷史進(jìn)程

在美國，年齡在15到44歲之間的女性有6000萬。每年，10個(gè)女性中有1個(gè)有妊娠，而50%的受孕是在計(jì)劃之外的。孕婦也需要服用藥物和生物制品來治療慢性疾病或者突發(fā)急性疾病。數(shù)據(jù)顯示，婦女在妊娠期間平均要服用3～5種處方藥物，64%的孕婦至少使用1種處方藥[3]。評估妊娠期間用藥的風(fēng)險(xiǎn)和益處是一項(xiàng)復(fù)雜和高度個(gè)體化的過程。改善母親的健康狀況能夠直接使胎兒受益。有時(shí)，不去治療孕婦的疾病能夠?qū)μ汉湍赣H均造成危害。例如，假如孕婦有一次嚴(yán)重的哮喘或者癲癇發(fā)作，胎兒可能會(huì)遭受缺氧的傷害。假如孕婦不去治療高血壓，她更容易使嬰兒成長受限或經(jīng)受早產(chǎn)帶來的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)如胎盤早剝，胎兒缺氧甚至胎兒死亡。因此，在妊娠期間，藥物治療會(huì)為孕婦和胎兒提供直接的益處和可能的潛在風(fēng)險(xiǎn)[3]。

1961年，反應(yīng)停災(zāi)難在世界掀起軒然大波[4]。從1956年反應(yīng)停進(jìn)入市場至1962年撤藥，全世界30多個(gè)國家和地區(qū)(包括我國臺(tái)灣省)共報(bào)告了“海豹胎”1萬余例，各個(gè)國家畸形兒的發(fā)生率與同期反應(yīng)停的銷售量呈正相關(guān)，如在西德就引起至少6000例畸胎，英國出生了5500個(gè)這樣的畸胎，日本約1000余例，臺(tái)灣省也至少有69例畸胎出生。反應(yīng)停所造成的胎兒畸形，成為20世紀(jì)最大的藥物導(dǎo)致先天畸形的災(zāi)難性事件。反應(yīng)停是第一個(gè)被明確為人類致畸的藥物。此后全世界進(jìn)行了大規(guī)模的藥物致畸的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了不少藥物有不同程度的致畸作用。

為了保證妊娠期的用藥安全、合理，國外不少國家都制定了用藥參考標(biāo)準(zhǔn)及妊娠期安全用藥評價(jià)方法。妊娠用藥分級(jí)制度一般以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和臨床數(shù)據(jù)為依據(jù)。瑞典最早于1978年實(shí)行妊娠期用藥分級(jí)制度，將妊娠用藥分為七級(jí)：A，B，B1，B2，B3，C，D；美國于1979年實(shí)行該制度，將妊娠用藥分為五級(jí)：A，B，C，D，X[5-7]；澳大利亞于1989年建立了該制度；荷蘭、瑞士、德國、丹麥等歐洲國家也先后引入了妊娠期用藥分級(jí)制度。孕婦用藥一般分為4～5級(jí)。A級(jí)為動(dòng)物和臨床數(shù)據(jù)未顯示對胎兒有危害的藥物，D級(jí)為藥物對胎兒有風(fēng)險(xiǎn)或懷疑藥物對胎兒有害，利可能大于弊，B～C類一般為灰色區(qū)，無充分的臨床數(shù)據(jù)來說明妊娠期是否適宜用這類藥，X類為禁用于孕婦的藥物[8]。

在日本，1997年下發(fā)通知(厚生省藥物局長通知：藥發(fā)第607號(hào))規(guī)定孕婦用藥的相關(guān)記載要領(lǐng)：(1)用法用量、功效、劑形等方面，在孕婦和哺乳期婦女可以使用的情況下，應(yīng)記載必要的注意事項(xiàng)。此外在不可服用的情況下，也要在禁忌項(xiàng)目中記載。(2)依據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床使用經(jīng)驗(yàn)、流行病學(xué)調(diào)查等信息、記載必要事項(xiàng)。(3)記載時(shí)，依據(jù)A(數(shù)據(jù))、B(理由)、C(使用對象所處階段)、D(措施)的組合為基本記載內(nèi)容(見表1)，如有追加信息時(shí)將其記載。

目前在日本，研究妊娠期用藥安全比較好的是虎門醫(yī)院，其獨(dú)自評價(jià)妊娠期藥物的危險(xiǎn)度，并將其點(diǎn)數(shù)化。說明書及FDA的基準(zhǔn)是考慮治療重要度的處方判斷基準(zhǔn)，但虎門醫(yī)院的基準(zhǔn)是只關(guān)注危險(xiǎn)度進(jìn)行評價(jià)，分類時(shí)重視流行病學(xué)調(diào)查，隨后是按照病例報(bào)告、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)(生殖實(shí)驗(yàn))的順序加權(quán)，并且對服用時(shí)期也進(jìn)行點(diǎn)數(shù)化，以綜合評價(jià)危險(xiǎn)度?；㈤T醫(yī)院的藥物致畸危險(xiǎn)度評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)見表2，藥物服用時(shí)期的致畸危險(xiǎn)度評價(jià)見表3，虎門醫(yī)院評價(jià)藥物致畸危險(xiǎn)度綜合得分見表4。

2 FDA頒布的關(guān)于妊娠和哺乳期間用藥標(biāo)簽的第一代規(guī)則

1979年，F(xiàn)DA第一次出版了妊娠、哺乳和分娩期間用藥信息標(biāo)簽的特殊要求。1979年的條例將藥物對妊娠的風(fēng)險(xiǎn)分為A、B、C、D、X5類[3]，這些條例是作為對1962年反應(yīng)停災(zāi)難的反饋而發(fā)展起來的。每種分類均以是否存在動(dòng)物和/或人類的研究證據(jù)、證據(jù)來源和研究結(jié)果(陽性結(jié)果或陰性結(jié)果)進(jìn)行定義。一些分類(D和X)也包括對藥物對孕婦的益處和對胎兒潛在風(fēng)險(xiǎn)的考慮。這些標(biāo)簽規(guī)則的主要目的是在胎兒暴露于藥物之前，為醫(yī)生和計(jì)劃妊娠的病人之間提供咨詢服務(wù)-提供證據(jù)支持、危險(xiǎn)/益處指導(dǎo)。但這種規(guī)則并不針對于意外妊娠的情況。

三、.樹干涂藥，防治果樹的蚜蟲、紅蜘蛛和介殼蟲等?？稍诰嗟孛?米高的樹干上涂抹氧化樂果農(nóng)藥。藥液被樹木吸收后能運(yùn)輸?shù)綐潴w各部位，害蟲一旦取食就會(huì)中毒死亡，防效可達(dá)85%以上。如果在涂藥部位包扎綠色或藍(lán)色的塑料薄膜，藥效更好。

表1 日本厚生省藥物局長通知(藥發(fā)第607號(hào))規(guī)定的孕婦用藥記載要領(lǐng)[9]Tab1 Medication records essentials for pregnant women prescribed by the Notice(No. 607) issued by the Japanese M inistry of Health[9]

表2 虎門醫(yī)院-藥物致畸危險(xiǎn)度評價(jià)[9]Tab2 Humen hospital-drug teratogenic risk evaluation[9]

表3 虎門醫(yī)院-藥物服用時(shí)期的致畸危險(xiǎn)度評價(jià)[9]Tab3 Hum en hospital-d rug teratogenic risk evaluation during medication period[9]

1997年，F(xiàn)DA意識(shí)到1979年的標(biāo)簽條例存在缺點(diǎn)，與實(shí)際情況不一致。從公眾的反饋中，F(xiàn)DA了解到條例太依賴于臨床醫(yī)生的判斷，經(jīng)常會(huì)被曲解和錯(cuò)誤使用。主要的反饋意見如下：(1) 對妊娠風(fēng)險(xiǎn)的分類使用字母分類，像是級(jí)別分類系統(tǒng)，危險(xiǎn)程度由A到X，危險(xiǎn)度逐漸升高，對于分類C、D、X的風(fēng)險(xiǎn)/益處定義往往不能被開處方的醫(yī)生領(lǐng)會(huì)。例如：反應(yīng)停和異維甲酸基于其發(fā)育毒性被分類為X-它們被證明是人類的致畸劑，有很高的致畸胎作用。然而，口服避孕藥被分類為X，主要是因?yàn)閯?dòng)物研究顯示了發(fā)育畸形，提示在妊娠期間使用該藥物沒有益處-即對于已妊娠婦女，避孕藥不能預(yù)防妊娠。可見，避孕藥與反應(yīng)停的危險(xiǎn)程度是不同的。(2) 臨床醫(yī)生錯(cuò)誤地假定每種特定分類意味著與分類相同程度的發(fā)育畸形風(fēng)險(xiǎn)，而且畸形的類型、嚴(yán)重程度和發(fā)生率是相似的。例如，妊娠期間服用藥物的65%-70%被分類為C。這些藥物可能有動(dòng)物發(fā)育毒性或者完全沒有動(dòng)物數(shù)據(jù)。對于動(dòng)物研究的C類藥物，一些藥物可能在1種動(dòng)物種屬中顯示了較低的使胎兒體重降低或延遲成骨作用的發(fā)生率；一些藥物可能在2～3個(gè)動(dòng)物種屬中顯示了較高的致畸和/或胎兒流產(chǎn)的發(fā)生率。這些在動(dòng)物研究結(jié)果中的差別可能提示了藥物對人類導(dǎo)致預(yù)期發(fā)育畸形的風(fēng)險(xiǎn)是不同的。(3) 分類沒有區(qū)分來自動(dòng)物和人類的支持?jǐn)?shù)據(jù)。B分類藥物可能有陰性的動(dòng)物研究結(jié)果，但是沒有足夠?qū)φ盏娜祟愌芯拷Y(jié)果?；蛘連分類藥物可能有陰性的足夠?qū)φ盏娜祟愌芯拷Y(jié)果，但是動(dòng)物研究結(jié)果為陽性。這兩種數(shù)據(jù)情況所分類的藥物對人類胚胎的危險(xiǎn)程度是相似還是不同還不清楚。

此外，目前的孕期用藥分類系統(tǒng)并沒有充分全面說明發(fā)育毒性(結(jié)構(gòu)異常，功能缺陷，胚胎死亡和生長改變)。專家呼吁FDA應(yīng)該在孕期用藥標(biāo)簽上清楚區(qū)分風(fēng)險(xiǎn)信息和臨床試驗(yàn)管理信息。

3 FDA頒布的關(guān)于妊娠和哺乳期間用藥標(biāo)簽的第二代規(guī)則

第二代規(guī)則即試行條例描述了一個(gè)有序的，有組織的框架結(jié)構(gòu)，能夠清晰地利用可獲得數(shù)據(jù)來呈現(xiàn)妊娠和哺乳期間用藥的潛在風(fēng)險(xiǎn)。試行條例將會(huì)廢除字母分類系統(tǒng)。所有的藥物標(biāo)簽須參照妊娠期和哺乳期標(biāo)簽的最終規(guī)則所要求的格式和內(nèi)容進(jìn)行修訂。

表4 虎門醫(yī)院-藥物致畸危險(xiǎn)度綜合得分(C)綜合得分(C)=藥劑的危險(xiǎn)度點(diǎn)數(shù)(A) ×服用時(shí)期的危險(xiǎn)度點(diǎn)數(shù)(B)[9]Tab4 Humen hospital-drug teratogenic risk comprehensive score(C)comprehensive score(C)=Drugsrisk points(A) ×Risk points during medication period(B)[9]

妊娠和哺乳期用藥標(biāo)簽的下一級(jí)分類主要包括3個(gè)主要信息部分：風(fēng)險(xiǎn)概要，臨床考慮，數(shù)據(jù)?！帮L(fēng)險(xiǎn)概要”主要是描述妊娠婦女服用該藥物增加人類發(fā)育畸形和其他相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的可能性，哺乳期婦女服用該藥物是否對嬰兒造成危害?！芭R床考慮”主要描述妊娠和哺乳期間，服用藥物可能對孕婦、胎兒、哺乳期婦女、哺乳期嬰兒導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)以及劑量調(diào)整、干預(yù)措施的考慮?！皵?shù)據(jù)”主要描述對人和動(dòng)物的研究信息，它是“風(fēng)險(xiǎn)概要”和“臨床考慮”的基礎(chǔ)[3]。

4 FDA頒布的關(guān)于妊娠和哺乳期間用藥標(biāo)簽的最終規(guī)則

4.1 最終規(guī)則的內(nèi)容 2014年12月3日，美國FDA發(fā)布一項(xiàng)最終規(guī)則[10]，該規(guī)則對于妊娠及哺乳期間用藥信息如何在處方藥及生物產(chǎn)品標(biāo)簽中表述設(shè)定了標(biāo)準(zhǔn)，這項(xiàng)規(guī)則對妊娠期和哺乳期婦女及其孩子的用藥安全以及處于生育期的女性和男性具有非常重要的意義。婦女和她們的衛(wèi)生保健醫(yī)生能夠得到更多有用和最新的關(guān)于妊娠和哺乳期間用藥對未來幾年的影響的信息，這些改進(jìn)將取代幾十年的老標(biāo)簽制度，F(xiàn)DA對處方藥和生物產(chǎn)品的標(biāo)簽信息提出了新的要求。

最終規(guī)則要求改變處方藥標(biāo)簽信息的內(nèi)容和格式，新的內(nèi)容及格式要求將提供一個(gè)更加一致的方法，需包含妊娠及哺乳期間處方藥及生物制品使用的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)及收益信息，以評價(jià)藥物的益處和風(fēng)險(xiǎn)，以及有助于需服用藥品的孕婦和哺乳期婦女后續(xù)的咨詢服務(wù)，從而有利于她們及其孩子的健康。這項(xiàng)最終規(guī)則是FDA廣泛努力改善處方藥標(biāo)簽內(nèi)容及格式的一部分，它先從醫(yī)師標(biāo)簽規(guī)則開始。

這項(xiàng)規(guī)則使FDA于2008年5月提議并發(fā)布的多項(xiàng)規(guī)定終結(jié)，新的規(guī)則將于2015年6月30日生效。最終規(guī)則一旦生效，新批準(zhǔn)的藥物及生制制劑申請將要求立即使用新的格式，而之前批準(zhǔn)的遵循醫(yī)師標(biāo)簽規(guī)則的產(chǎn)品將逐步采用新的標(biāo)簽內(nèi)容和格式要求。OTC藥品的標(biāo)簽不會(huì)被改變，不會(huì)被最終規(guī)則影響。

到目前為止，F(xiàn)DA一直使用A、B、C、D及X來分類妊娠期間處方藥和生物制品的使用風(fēng)險(xiǎn)，但是FDA收到的反饋評論顯示字母分類系統(tǒng)容易造成混淆，因?yàn)樗唵?，不能反映可利用的信息，可能?dǎo)致對藥物的錯(cuò)誤使用。“改進(jìn)的標(biāo)簽將會(huì)改變這些，” Kweder說，“現(xiàn)在醫(yī)生有關(guān)于妊娠和哺乳期間用藥的最新和分類有序的信息。他們能夠更好地幫助他們的病人做出重要的關(guān)鍵決定?！?/p>

最終規(guī)則用三個(gè)詳細(xì)的部分取代目前產(chǎn)品用來分類妊娠期間處方藥使用風(fēng)險(xiǎn)的字母分類-A、B、C、D及X，該三個(gè)部分描述了可能需要藥物治療的妊娠婦女在真實(shí)醫(yī)護(hù)環(huán)境下的風(fēng)險(xiǎn)。最終規(guī)則要求這三部分內(nèi)容在標(biāo)簽中以“妊娠”“哺乳”及“男女生殖可能性”為標(biāo)題，對藥物或生物制品的使用提供詳細(xì)說明。每部分具體內(nèi)容必須包含一個(gè)妊娠及哺乳期用藥的風(fēng)險(xiǎn)摘要，一個(gè)支持該摘要的討論及幫助衛(wèi)生保健供應(yīng)商做出處方及咨詢決策的相關(guān)信息。新方法基于可利用信息，為母親、胎兒、母乳喂養(yǎng)的兒童和處于生育期的女性和男性所面臨的潛在的益處和風(fēng)險(xiǎn)提供了解釋。該規(guī)則還要求當(dāng)相關(guān)藥品信息更新時(shí)，藥品標(biāo)簽內(nèi)容也需要及時(shí)更新。改進(jìn)的標(biāo)簽將取代舊的5個(gè)字母系統(tǒng)，為孕婦、發(fā)育的胎兒和哺乳的嬰兒提供更多有幫助的用藥信息。使用處方藥或生物制品的孕婦被鼓勵(lì)參加這項(xiàng)研究。

圖1 美國目前使用標(biāo)簽(左)和最終規(guī)則要求標(biāo)簽(右)的比較Fig 1 Thecomparison between the currently used label(left) and the final rule required label(right)in the USA

圖1是目前使用的處方藥標(biāo)簽和最終規(guī)則要求標(biāo)簽的比較。

從圖中可見，新的標(biāo)簽將分為三個(gè)部分，分別為妊娠部分、哺乳部分和男女生殖可能性部分。①妊娠部分：將提供有關(guān)孕婦藥物使用的相關(guān)信息，如給藥劑量及胎兒潛在的發(fā)育風(fēng)險(xiǎn)，要求有一個(gè)信息注冊，收集與保留孕婦使用該藥物或生物制劑時(shí)如何受到影響的數(shù)據(jù)。之前就建議過在藥物標(biāo)簽中列入有關(guān)任何孕婦注冊的信息，但直到現(xiàn)在一直沒要求。②哺乳部分：以前的“Nursing M others”部分被重新命名，改為“Lactation(哺乳)”部分。哺乳部分將提供有關(guān)哺乳期藥物使用的信息，如母乳中藥物的量及對哺乳兒童潛在的影響。③男女生殖可能性部分：是標(biāo)簽新增加的部分，將包含妊娠檢查、避孕及與藥物有關(guān)的不孕癥。這種信息已包含在標(biāo)簽中，但直到現(xiàn)在沒有統(tǒng)一的放置位置。

“妊娠”及“哺乳”部分還將包含三部分內(nèi)容：“風(fēng)險(xiǎn)概述”、“臨床考慮”及“數(shù)據(jù)”。這些副標(biāo)題將對人及動(dòng)物對該藥物使用的數(shù)據(jù)及有關(guān)妊娠或哺乳期婦女特定副作用提供更加詳細(xì)的信息。新的標(biāo)簽格式和要求對信息進(jìn)行了整理匯總，可以分層次地幫助告知衛(wèi)生保健專業(yè)人員的處方?jīng)Q策及患者使用處方藥的咨詢。

4.2 最終規(guī)則頒布的原因及意義 為什么FDA要頒布這項(xiàng)規(guī)則呢？“FDA希望妊娠和哺乳期婦女以及她們的醫(yī)療保健醫(yī)生在處方藥使用中從最有用和最新的信息中獲益，” FDA藥物評價(jià)與研究中心新藥辦公室副主任、醫(yī)學(xué)博士Kw eder稱[11]。她說妊娠婦女及其醫(yī)療保健提供者需要這些信息，這是因?yàn)椋孩倥栽谌焉锲陂g平均需要使用3～5種藥物；②很多妊娠婦女有慢性疾病，如哮喘、高血壓、抑郁和糖尿病，這要求她們在妊娠前和妊娠期間繼續(xù)服用藥物；③妊娠期間可能會(huì)出現(xiàn)新的健康問題，或者原有疾病加重，需要進(jìn)行治療；④妊娠期間婦女的身體改變可能會(huì)影響到服藥劑量。

“對于可能導(dǎo)致不孕和造成妊娠風(fēng)險(xiǎn)的用藥，改進(jìn)的標(biāo)簽將包括這方面的信息，” Kweder說。改進(jìn)的標(biāo)簽還將包括更多關(guān)于藥物是否會(huì)進(jìn)入乳汁、進(jìn)入多少以及如何影響嬰兒的信息。決定服用哪種藥物是一項(xiàng)復(fù)雜的和個(gè)性化的決定，需要跟醫(yī)生進(jìn)行討論，但是FDA頒布的這項(xiàng)新的規(guī)則將幫助消除一些不確定的因素?！皩τ诓∪说淖畲笠嫣幨沁@些改變將會(huì)以最新的科學(xué)信息為基礎(chǔ)，為成千上萬的醫(yī)療產(chǎn)品做出更好的規(guī)定，”Kweder補(bǔ)充說，“我們的目標(biāo)是授權(quán)健康專業(yè)人士和病人，以使婦女能夠有足夠的信心為自己及其家人做出治療決策。”

妊娠和哺乳期的用藥安全問題以及用藥對于生殖系統(tǒng)的作用對人類健康至關(guān)重要，保護(hù)孕婦和處于哺乳期的兒童免于用藥的不良反應(yīng)，需要醫(yī)學(xué)信息和科學(xué)不斷地更新和進(jìn)步。目前，我國沒有實(shí)行妊娠期用藥安全性分級(jí)制度，西藥的臨床使用參照美國FDA妊娠期用藥安全性分級(jí)，中藥臨床應(yīng)用的依據(jù)僅僅源于我國古代醫(yī)學(xué)對妊娠期用藥危險(xiǎn)性的認(rèn)識(shí)，認(rèn)識(shí)較淺且不全面，導(dǎo)致無法全面正確地評價(jià)中藥對妊娠的影響。建立具有我國特色的妊娠期安全用藥分級(jí)制度和妊娠期安全用藥評價(jià)體系具有必要性和可行性[8]。

FDA頒布的這個(gè)最終規(guī)則是眾多的步驟之一[12]，這將為保障美國公眾健康發(fā)揮強(qiáng)大而積極的作用，也將會(huì)為世界其他國家完善藥品標(biāo)簽說明發(fā)揮積極的影響和推動(dòng)作用。FDA相信對于妊娠和哺乳期間使用藥品標(biāo)簽的規(guī)定會(huì)對公眾健康起到積極的作用。標(biāo)簽應(yīng)該清楚地描述目前已知或未知的針對用藥群體的信息。用藥標(biāo)簽將幫助醫(yī)生為孕婦、哺乳期婦女和分娩期間用藥的風(fēng)險(xiǎn)/受益做出決策。

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