謝沐風(fēng)

上海市食品藥品檢驗(yàn)所，上海 201203

7月28日，國(guó)務(wù)院辦公廳發(fā)出《關(guān)于對(duì)全國(guó)第二次大督查發(fā)現(xiàn)問(wèn)題進(jìn)行整改的通知》，要求有關(guān)地區(qū)和部門(mén)認(rèn)真糾正，嚴(yán)肅整改，限期處理解決好存在的問(wèn)題。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局成為被點(diǎn)名的9個(gè)國(guó)家部門(mén)之一，重點(diǎn)問(wèn)題在于藥品審評(píng)審批積壓。該問(wèn)題已成為本行業(yè)的一塊心病、甚至是一座大山，多年來(lái)各方呼吁都難有成效，連國(guó)外大型制藥企業(yè)也是叫苦不迭，國(guó)內(nèi)企業(yè)更是怨聲載道、心灰意冷。據(jù)保守估計(jì)：約有2000～3000千億的研發(fā)資金轉(zhuǎn)變成了一摞一摞資料在遙遙無(wú)期地排隊(duì)、無(wú)人知曉何時(shí)會(huì)有結(jié)果。

量變引起質(zhì)變、矛盾終于激化。去年年底國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)與藥品審評(píng)中心(CDE)開(kāi)始有所行動(dòng)，尤今年2月初，新局長(zhǎng)畢井泉同志上任后更是屢有重大舉措出臺(tái)，讓業(yè)內(nèi)同仁終于盼來(lái)希望與曙光。但筆者深感：這些舉措依然未能切中要害、一針見(jiàn)血。憑借從業(yè)17年經(jīng)驗(yàn)和曾在日本國(guó)家藥品檢驗(yàn)所學(xué)習(xí)心得撰寫(xiě)此文，希冀能為該問(wèn)題的徹底解決拋磚引玉、建言獻(xiàn)策。

1 對(duì)已采取舉措的點(diǎn)評(píng)

從2014年底到2015年7月底，CFDA和CDE采取了以下一些措施：

(1) 大量招聘審評(píng)員、增加了約60位[1]。筆者認(rèn)為早該這樣做。積壓?jiǎn)栴}在三年前就已十分嚴(yán)重，每年“兩會(huì)”制藥行業(yè)代表均有該類提案，可國(guó)家局卻無(wú)任何實(shí)質(zhì)性舉措、一拖再拖[2-4]。

(2) 借調(diào)外省人員幫忙審評(píng)[5,6]。筆者認(rèn)為是個(gè)辦法，但解決不了根本問(wèn)題，屬于“隔靴搔癢”之舉，且非長(zhǎng)久之計(jì)；同時(shí)，借調(diào)人員的專業(yè)水平也值得商榷，不乏有“趕鴨子上架”之嫌。

(3) 計(jì)劃購(gòu)買(mǎi)“第三方服務(wù)”[7]。筆者認(rèn)為在我國(guó)，該作法不現(xiàn)實(shí)。暫不論“第三方服務(wù)”的專業(yè)水準(zhǔn)，光是“打擦邊球”、甚至“暗度陳倉(cāng)”的行徑很快便會(huì)成為業(yè)內(nèi)又一潛規(guī)則，因?yàn)閲?guó)人在這方面的智慧絕對(duì)是無(wú)窮的。究其因?yàn)椋核幤穼徳u(píng)是一個(gè)極其專業(yè)的工作，審評(píng)員需具備扎實(shí)的專業(yè)基礎(chǔ)知識(shí)和豐富的一線工作經(jīng)驗(yàn)才能勝任，僅有高學(xué)歷是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。同時(shí)，由于審評(píng)結(jié)果帶來(lái)的經(jīng)濟(jì)利益極其巨大，使得這項(xiàng)工作具有了極其復(fù)雜的特殊性與風(fēng)險(xiǎn)性，故必須采取“中央集權(quán)制”。

(4) 建立《立卷審查標(biāo)準(zhǔn)》.筆者認(rèn)為這是個(gè)好辦法。但令人深感遺憾、甚至不解的是：該標(biāo)準(zhǔn)卻是內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)、保密、不對(duì)外公開(kāi)(但出臺(tái)不久、網(wǎng)上就已“滿天飛”[8])，即“對(duì)申報(bào)來(lái)的資料用這把尺子衡量與評(píng)價(jià)”。筆者認(rèn)為應(yīng)該將此標(biāo)準(zhǔn)張榜公示、明確告知企業(yè)應(yīng)該達(dá)到這些要求后再來(lái)申報(bào)，以充分發(fā)揮“該標(biāo)準(zhǔn)延緩申報(bào)時(shí)間、減少申報(bào)數(shù)量”的作用。

(5) 5月27日 CFDA發(fā)布《藥品、醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)和實(shí)施細(xì)則》，大幅提高申報(bào)費(fèi)用[9]。筆者猜測(cè)CFDA此舉是想通過(guò)提高費(fèi)用門(mén)檻，迫使那些財(cái)力不雄厚的研發(fā)單位減少申報(bào)數(shù)量。但本人認(rèn)為作用十分有限，相反會(huì)無(wú)端增加企業(yè)負(fù)擔(dān)，應(yīng)該讓企業(yè)將這筆資金投入到研發(fā)，將產(chǎn)品做好。此舉類似GM P認(rèn)證，CFDA本意也是借此來(lái)減少企業(yè)數(shù)量、達(dá)到優(yōu)勝劣汰，但結(jié)果卻幾無(wú)變化。相反，藥企花費(fèi)巨資進(jìn)行了多年，藥品質(zhì)量的本質(zhì)性提升卻并不顯著，從走出國(guó)門(mén)進(jìn)入國(guó)際高端市場(chǎng)依然鳳毛麟角、寥寥無(wú)幾的現(xiàn)象便可窺見(jiàn)一斑。做個(gè)形象比喻：廚房再干凈、再豪華，與饅頭的質(zhì)量何干？

(6) 7月22日CFDA頒布《關(guān)于開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》(2015年第117號(hào))[10]。筆者認(rèn)為此舉十分有必要、且起到震懾作用，對(duì)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的粉飾甚至造假早已是業(yè)內(nèi)多年來(lái)的“潛規(guī)則”，從各種臨床試驗(yàn)很少聽(tīng)說(shuō)有失敗的便可知其中問(wèn)題的嚴(yán)重性。進(jìn)入臨床后，部分藥物成為“安全無(wú)效、吃了白吃、用了白用”的產(chǎn)品，戕害民眾，騙取錢(qián)財(cái)，并最終使得醫(yī)生對(duì)國(guó)產(chǎn)藥信心不足[11,12]。

(7) 7月31日CFDA發(fā)布《關(guān)于征求加快解決藥品注冊(cè)申請(qǐng)積壓?jiǎn)栴}的若干政策意見(jiàn)的公告》(2015年第140號(hào))[13]，筆者認(rèn)為其中透露出很多積極信號(hào)與正能量，至于這些措施能發(fā)揮作用幾何，還需拭目以待。

2 日本經(jīng)驗(yàn)與啟示

先打個(gè)比方：某效益極佳的單位向社會(huì)公開(kāi)招聘，應(yīng)聘者肯定趨之若鶩。若該單位張貼出的招聘廣告有兩種：第一種：男性、年齡(僅此兩項(xiàng))；第二種：男性、年齡、政治面貌、學(xué)歷、工作經(jīng)歷、外語(yǔ)水平等等。如上兩種情形，應(yīng)聘者的數(shù)量必將迥然不同，單位人事部門(mén)與領(lǐng)導(dǎo)的面試工作量也就天壤之別了。

筆者于2003年到2004年在日本國(guó)家藥品檢驗(yàn)所藥品部學(xué)習(xí)期間，其時(shí)該部?jī)H10人，需應(yīng)對(duì)全國(guó)1600家企業(yè)申報(bào)來(lái)的創(chuàng)新藥和仿制藥審評(píng)，他們是通過(guò)公示出“各劑型的關(guān)鍵性指標(biāo)要求”從而做到對(duì)大量的申請(qǐng)應(yīng)付自如、游刃有余的，即制訂出每一劑型的關(guān)鍵性評(píng)價(jià)指標(biāo)與申報(bào)要求后張榜公示，研發(fā)單位達(dá)到要求后方可申報(bào)。以對(duì)口服固體制劑的要求為例，具體方法如下：

(1) 連續(xù)3批、每批至少10萬(wàn)片。3批代表工藝與產(chǎn)品的穩(wěn)定性；10萬(wàn)片代表工業(yè)藥劑學(xué)，而該學(xué)科正是本行業(yè)的高科技所在。如小于該規(guī)模，請(qǐng)來(lái)信與該部協(xié)商，確定被允許后再行研發(fā)，以免徒勞。

(2) 在有針對(duì)性的溶出度試驗(yàn)條件下，批批樣品的多條溶出曲線均需與原研制劑一致。該針對(duì)性的溶出度試驗(yàn)條件，是該部專家針對(duì)大量已上市原研制劑多條溶出曲線剖析結(jié)果，總結(jié)歸納、演繹推理所得，其中既包含了體內(nèi)外相關(guān)性，又包含了針對(duì)處方篩選和工藝開(kāi)發(fā)的區(qū)分力，因?yàn)檫@些專家同時(shí)審閱了大量原研制劑申報(bào)材料，找到了規(guī)律。具體操作流程與測(cè)定方法均登載于《日本仿制藥生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》，其中溶出度試驗(yàn)占據(jù)了約2/3篇幅，足見(jiàn)該實(shí)驗(yàn)的重要性。歸國(guó)后，本人再結(jié)合工作中的大量案例，撰寫(xiě)完成《具有區(qū)分力的溶出曲線》一文[14]。日本甚至做了一件更為有意義的事情：由國(guó)家來(lái)測(cè)得原研制劑多條特征溶出曲線，隨后公布出來(lái)，研發(fā)時(shí)與市場(chǎng)抽驗(yàn)時(shí)遵循使用。如此，可極大節(jié)省研發(fā)單位工作量和資金投入、加快了研發(fā)進(jìn)程，同時(shí)也避免了剖析結(jié)果的五花八門(mén)、仿制制劑開(kāi)發(fā)途徑的千奇百怪。筆者回國(guó)后受我國(guó)藥審中心委托將日本已完成工作全部翻譯后登載于其官網(wǎng)[15]。在此、筆者建議：我國(guó)藥監(jiān)部門(mén)應(yīng)盡快成立“國(guó)家隊(duì)”，測(cè)定并建立起《原研制劑多條特征溶出曲線數(shù)據(jù)庫(kù)》(以及《原研制劑雜質(zhì)譜數(shù)據(jù)庫(kù)》)。

(3) 藥檢所復(fù)核多條溶出曲線。該要求在日本僅是抽查，因該國(guó)幾無(wú)造假。但針對(duì)我國(guó)現(xiàn)狀卻很有必要：目前藥檢所僅被要求復(fù)核“三個(gè)一：一個(gè)介質(zhì)、一個(gè)時(shí)間點(diǎn)、一個(gè)限度”，無(wú)需復(fù)核多條溶出曲線，導(dǎo)致申報(bào)材料很多都是“報(bào)喜不報(bào)憂”，所以CDE應(yīng)考慮委托省級(jí)藥檢所幫助復(fù)核、以加強(qiáng)監(jiān)管。

(4) 生物等效性試驗(yàn)(BE試驗(yàn))樣品至少是申報(bào)時(shí)的生產(chǎn)規(guī)模或更大。受試者不能僅開(kāi)展年輕男性的體內(nèi)生物利用度檢測(cè)，還應(yīng)根據(jù)不同藥物的特性，酌情擴(kuò)大年齡和性別。尤當(dāng)申報(bào)企業(yè)提出“我公司仿制制劑雖然體外溶出行為與原研制劑不一致，但有把握體內(nèi)生物利用度一致，不愿再完善制劑開(kāi)發(fā)”時(shí)，日本規(guī)定如圖所示。

(5) 大生產(chǎn)如在BE試驗(yàn)樣品生產(chǎn)規(guī)模的10倍以內(nèi)，可依靠體外溶出曲線對(duì)比來(lái)“確保大生產(chǎn)樣品的質(zhì)量與BE實(shí)驗(yàn)時(shí)的樣品質(zhì)量一致”，或是與原研制劑做比較，多條溶出曲線也應(yīng)一致。

(6) 日本國(guó)家和地方藥檢所對(duì)上市藥品進(jìn)行質(zhì)量抽查時(shí)、僅檢測(cè)“多條溶出曲線(按照上述建立的《原研制劑多條溶出曲線數(shù)據(jù)庫(kù)》)”。該條規(guī)定猶如“緊箍咒”，迫使生產(chǎn)企業(yè)深入研發(fā)和控制好制劑的各個(gè)要素(原料藥、輔料、設(shè)備、人員、工藝等)，才能確保批批樣品的多條溶出曲線不變化，以此來(lái)確保批批樣品的臨床有效性和質(zhì)量均一性。

(7) 公示出“各品種的關(guān)鍵性指標(biāo)要求”。啟動(dòng)某品種審評(píng)后，在審閱最初的3～5家申報(bào)材料后，CDE應(yīng)即刻在網(wǎng)站上公布出該品種的具體技術(shù)要求與核心要素，隨后“排隊(duì)當(dāng)中達(dá)不到上述要求的請(qǐng)主動(dòng)撤審”和“尚未申報(bào)、正在研發(fā)的單位可有的放矢地進(jìn)行研究”。

總之，唯有通過(guò)一針見(jiàn)血、切中要害的技術(shù)要求與門(mén)檻設(shè)置才能迫使企業(yè)進(jìn)行深入研發(fā)，達(dá)到要求后方可來(lái)申報(bào)，從而起到延緩申報(bào)時(shí)間、減少申報(bào)數(shù)量的效果。

3 小結(jié)

筆者認(rèn)為，出現(xiàn)大量積壓的核心問(wèn)題是：我國(guó)CDE多年來(lái)公布出的很多指導(dǎo)原則與技術(shù)要求都較為含糊曖昧、混沌不清，導(dǎo)致許多研發(fā)單位都覺(jué)得“花費(fèi)不多便能跨過(guò)CDE設(shè)定的技術(shù)門(mén)檻”，所以蜂擁而至。

反觀發(fā)達(dá)國(guó)家：一個(gè)“10萬(wàn)片要求”就可使多少不具備大生產(chǎn)設(shè)備的研發(fā)機(jī)構(gòu)望洋興嘆、就可使多少財(cái)力不足的研發(fā)機(jī)構(gòu)折戟沉沙，而這一要求又可極大地夯實(shí)好整個(gè)行業(yè)的制劑基礎(chǔ)，因?yàn)閷?duì)于那些制劑含金量高的品種(如難溶性藥物、腸溶制劑、緩控釋制劑、p H值依賴性制劑、治療窗狹窄藥物制劑等)，要做到各介質(zhì)中的溶出行為均與原研制劑一致是要付出相當(dāng)大的代價(jià)與鉆研工作的。

4 展望與期待

我國(guó)CDE內(nèi)的審評(píng)官員應(yīng)盡快提升自我專業(yè)水準(zhǔn)，要深諳藥物研發(fā)的核心要素與流程，因?yàn)椤爸挥懈咚疁?zhǔn)的教練員/裁判員才會(huì)產(chǎn)生高水準(zhǔn)的運(yùn)動(dòng)員”，否則“運(yùn)動(dòng)員的水平提升就是天方夜譚、癡人說(shuō)夢(mèng)”。

[1] 藥審中心完成2014年度公開(kāi)招聘聘用制審評(píng)員第一輪考試[EB/OL].http://www.cde.org.cn/new spic.do?m ethod=view&id=313389

[2] 任武賢.加快藥品審評(píng)審批速度.光明日?qǐng)?bào), 2013-3-18.

[3] 審評(píng)人員嚴(yán)重不足審評(píng)效率低影響新藥研發(fā)速度[EB/O L].[2015-07-27].http://ppa.xjtu.edu.cn/new show.asp?id=15411.

[4] 加快藥品審評(píng)速度再成“兩會(huì)”熱點(diǎn)[EB/OL].[2015-07-19].http://www.bioon.com/industry/m dnew s/592337.shtm l.

[5] 吳湞副局長(zhǎng)親臨藥審中心慰問(wèn)江蘇浙江掛職工作團(tuán)隊(duì)[EB/OL].[2015-03-13]. h ttp://w w w.cd e.o rg.cn/n ew sp ic.do?m ethod=view&id=313422

[6] 藥審中心組織省局掛職工作團(tuán)隊(duì)開(kāi)展黨組織活動(dòng)[EB/OL].[2015-07-27]. h ttp://w w w.cd e.o rg.cn/n ew sp ic.do?m ethod=view&id=313453

[7] 2015年全國(guó)醫(yī)療器械監(jiān)督管理工作會(huì)議在京召開(kāi)[EB/OL].[ 2015-01-26].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0050/113101.htm l.

[8] 立卷審查操作方法和結(jié)論判定標(biāo)準(zhǔn). [2015-01-05].[DB/OL].h ttp://xd rug.dxy.cn/bbs/top ic/29884983.

[9] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于發(fā)布藥品、醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)的公告(2015年第53號(hào))[EB/OL].[2015-05-27].h ttp://www.sda.gov.cn/WS01/CL0087/120201.h tm l.

[10] 家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告(2015年第117號(hào))[EB/OL].[ 2015-07-22].http://www.cfda.gov.cn/WS01/CL0087/124800.h tm l.

[11] 消政府定價(jià), 市場(chǎng)會(huì)怎樣選擇: 醫(yī)生眼中的國(guó)產(chǎn)仿制藥來(lái)源.[EB/OL].[2015-05-06].h ttp://w x.sh en ch uan g.com/article/2015-05-06/956844.h tm l

[12] 國(guó)產(chǎn)藥品質(zhì)量差在哪兒？[EB/OL].[2015-07-28]. h ttp://www.cnhealthcare.com/article/20150226/con ten t-470573.h tm l

[13] 家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于征求加快解決藥品注冊(cè)申請(qǐng)積壓?jiǎn)栴}的若干政策意見(jiàn)的公告(2015年第140號(hào))[EB/OL].[2015-7-31]. h ttp://www.cfda.gov.cn/WS01/CL0050/125660.h tm l.

[14] 風(fēng). 具有區(qū)分力的溶出曲線. 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2014, 45(7), 687-689.

[15] 日本藥品體外溶出試驗(yàn)信息庫(kù)[EB/OL].[2011-01-28]. h ttp://www.cde.org.cn/new s.do?m ethod=view InfoCommon&id=312014.