謝沐風(fēng)

上海市食品藥品檢驗(yàn)所，上海 201203

7月28日，國務(wù)院辦公廳發(fā)出《關(guān)于對全國第二次大督查發(fā)現(xiàn)問題進(jìn)行整改的通知》，要求有關(guān)地區(qū)和部門認(rèn)真糾正，嚴(yán)肅整改，限期處理解決好存在的問題。國家食品藥品監(jiān)督管理局成為被點(diǎn)名的9個(gè)國家部門之一，重點(diǎn)問題在于藥品審評審批積壓。該問題已成為本行業(yè)的一塊心病、甚至是一座大山，多年來各方呼吁都難有成效，連國外大型制藥企業(yè)也是叫苦不迭，國內(nèi)企業(yè)更是怨聲載道、心灰意冷。據(jù)保守估計(jì)：約有2000～3000千億的研發(fā)資金轉(zhuǎn)變成了一摞一摞資料在遙遙無期地排隊(duì)、無人知曉何時(shí)會有結(jié)果。

量變引起質(zhì)變、矛盾終于激化。去年年底國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)與藥品審評中心(CDE)開始有所行動(dòng)，尤今年2月初，新局長畢井泉同志上任后更是屢有重大舉措出臺，讓業(yè)內(nèi)同仁終于盼來希望與曙光。但筆者深感：這些舉措依然未能切中要害、一針見血。憑借從業(yè)17年經(jīng)驗(yàn)和曾在日本國家藥品檢驗(yàn)所學(xué)習(xí)心得撰寫此文，希冀能為該問題的徹底解決拋磚引玉、建言獻(xiàn)策。

1 對已采取舉措的點(diǎn)評

從2014年底到2015年7月底，CFDA和CDE采取了以下一些措施：

(1) 大量招聘審評員、增加了約60位[1]。筆者認(rèn)為早該這樣做。積壓問題在三年前就已十分嚴(yán)重，每年“兩會”制藥行業(yè)代表均有該類提案，可國家局卻無任何實(shí)質(zhì)性舉措、一拖再拖[2-4]。

(2) 借調(diào)外省人員幫忙審評[5,6]。筆者認(rèn)為是個(gè)辦法，但解決不了根本問題，屬于“隔靴搔癢”之舉，且非長久之計(jì)；同時(shí)，借調(diào)人員的專業(yè)水平也值得商榷，不乏有“趕鴨子上架”之嫌。

(3) 計(jì)劃購買“第三方服務(wù)”[7]。筆者認(rèn)為在我國，該作法不現(xiàn)實(shí)。暫不論“第三方服務(wù)”的專業(yè)水準(zhǔn)，光是“打擦邊球”、甚至“暗度陳倉”的行徑很快便會成為業(yè)內(nèi)又一潛規(guī)則，因?yàn)閲嗽谶@方面的智慧絕對是無窮的。究其因?yàn)椋核幤穼徳u是一個(gè)極其專業(yè)的工作，審評員需具備扎實(shí)的專業(yè)基礎(chǔ)知識和豐富的一線工作經(jīng)驗(yàn)才能勝任，僅有高學(xué)歷是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。同時(shí)，由于審評結(jié)果帶來的經(jīng)濟(jì)利益極其巨大，使得這項(xiàng)工作具有了極其復(fù)雜的特殊性與風(fēng)險(xiǎn)性，故必須采取“中央集權(quán)制”。

(4) 建立《立卷審查標(biāo)準(zhǔn)》.筆者認(rèn)為這是個(gè)好辦法。但令人深感遺憾、甚至不解的是：該標(biāo)準(zhǔn)卻是內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)、保密、不對外公開(但出臺不久、網(wǎng)上就已“滿天飛”[8])，即“對申報(bào)來的資料用這把尺子衡量與評價(jià)”。筆者認(rèn)為應(yīng)該將此標(biāo)準(zhǔn)張榜公示、明確告知企業(yè)應(yīng)該達(dá)到這些要求后再來申報(bào)，以充分發(fā)揮“該標(biāo)準(zhǔn)延緩申報(bào)時(shí)間、減少申報(bào)數(shù)量”的作用。

(5) 5月27日 CFDA發(fā)布《藥品、醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)和實(shí)施細(xì)則》，大幅提高申報(bào)費(fèi)用[9]。筆者猜測CFDA此舉是想通過提高費(fèi)用門檻，迫使那些財(cái)力不雄厚的研發(fā)單位減少申報(bào)數(shù)量。但本人認(rèn)為作用十分有限，相反會無端增加企業(yè)負(fù)擔(dān)，應(yīng)該讓企業(yè)將這筆資金投入到研發(fā)，將產(chǎn)品做好。此舉類似GM P認(rèn)證，CFDA本意也是借此來減少企業(yè)數(shù)量、達(dá)到優(yōu)勝劣汰，但結(jié)果卻幾無變化。相反，藥企花費(fèi)巨資進(jìn)行了多年，藥品質(zhì)量的本質(zhì)性提升卻并不顯著，從走出國門進(jìn)入國際高端市場依然鳳毛麟角、寥寥無幾的現(xiàn)象便可窺見一斑。做個(gè)形象比喻：廚房再干凈、再豪華，與饅頭的質(zhì)量何干？

(6) 7月22日CFDA頒布《關(guān)于開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》(2015年第117號)[10]。筆者認(rèn)為此舉十分有必要、且起到震懾作用，對臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的粉飾甚至造假早已是業(yè)內(nèi)多年來的“潛規(guī)則”，從各種臨床試驗(yàn)很少聽說有失敗的便可知其中問題的嚴(yán)重性。進(jìn)入臨床后，部分藥物成為“安全無效、吃了白吃、用了白用”的產(chǎn)品，戕害民眾，騙取錢財(cái)，并最終使得醫(yī)生對國產(chǎn)藥信心不足[11,12]。

(7) 7月31日CFDA發(fā)布《關(guān)于征求加快解決藥品注冊申請積壓問題的若干政策意見的公告》(2015年第140號)[13]，筆者認(rèn)為其中透露出很多積極信號與正能量，至于這些措施能發(fā)揮作用幾何，還需拭目以待。

2 日本經(jīng)驗(yàn)與啟示

先打個(gè)比方：某效益極佳的單位向社會公開招聘，應(yīng)聘者肯定趨之若鶩。若該單位張貼出的招聘廣告有兩種：第一種：男性、年齡(僅此兩項(xiàng))；第二種：男性、年齡、政治面貌、學(xué)歷、工作經(jīng)歷、外語水平等等。如上兩種情形，應(yīng)聘者的數(shù)量必將迥然不同，單位人事部門與領(lǐng)導(dǎo)的面試工作量也就天壤之別了。

筆者于2003年到2004年在日本國家藥品檢驗(yàn)所藥品部學(xué)習(xí)期間，其時(shí)該部僅10人，需應(yīng)對全國1600家企業(yè)申報(bào)來的創(chuàng)新藥和仿制藥審評，他們是通過公示出“各劑型的關(guān)鍵性指標(biāo)要求”從而做到對大量的申請應(yīng)付自如、游刃有余的，即制訂出每一劑型的關(guān)鍵性評價(jià)指標(biāo)與申報(bào)要求后張榜公示，研發(fā)單位達(dá)到要求后方可申報(bào)。以對口服固體制劑的要求為例，具體方法如下：

(1) 連續(xù)3批、每批至少10萬片。3批代表工藝與產(chǎn)品的穩(wěn)定性；10萬片代表工業(yè)藥劑學(xué)，而該學(xué)科正是本行業(yè)的高科技所在。如小于該規(guī)模，請來信與該部協(xié)商，確定被允許后再行研發(fā)，以免徒勞。

(2) 在有針對性的溶出度試驗(yàn)條件下，批批樣品的多條溶出曲線均需與原研制劑一致。該針對性的溶出度試驗(yàn)條件，是該部專家針對大量已上市原研制劑多條溶出曲線剖析結(jié)果，總結(jié)歸納、演繹推理所得，其中既包含了體內(nèi)外相關(guān)性，又包含了針對處方篩選和工藝開發(fā)的區(qū)分力，因?yàn)檫@些專家同時(shí)審閱了大量原研制劑申報(bào)材料，找到了規(guī)律。具體操作流程與測定方法均登載于《日本仿制藥生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》，其中溶出度試驗(yàn)占據(jù)了約2/3篇幅，足見該實(shí)驗(yàn)的重要性。歸國后，本人再結(jié)合工作中的大量案例，撰寫完成《具有區(qū)分力的溶出曲線》一文[14]。日本甚至做了一件更為有意義的事情：由國家來測得原研制劑多條特征溶出曲線，隨后公布出來，研發(fā)時(shí)與市場抽驗(yàn)時(shí)遵循使用。如此，可極大節(jié)省研發(fā)單位工作量和資金投入、加快了研發(fā)進(jìn)程，同時(shí)也避免了剖析結(jié)果的五花八門、仿制制劑開發(fā)途徑的千奇百怪。筆者回國后受我國藥審中心委托將日本已完成工作全部翻譯后登載于其官網(wǎng)[15]。在此、筆者建議：我國藥監(jiān)部門應(yīng)盡快成立“國家隊(duì)”，測定并建立起《原研制劑多條特征溶出曲線數(shù)據(jù)庫》(以及《原研制劑雜質(zhì)譜數(shù)據(jù)庫》)。

(3) 藥檢所復(fù)核多條溶出曲線。該要求在日本僅是抽查，因該國幾無造假。但針對我國現(xiàn)狀卻很有必要：目前藥檢所僅被要求復(fù)核“三個(gè)一：一個(gè)介質(zhì)、一個(gè)時(shí)間點(diǎn)、一個(gè)限度”，無需復(fù)核多條溶出曲線，導(dǎo)致申報(bào)材料很多都是“報(bào)喜不報(bào)憂”，所以CDE應(yīng)考慮委托省級藥檢所幫助復(fù)核、以加強(qiáng)監(jiān)管。

(4) 生物等效性試驗(yàn)(BE試驗(yàn))樣品至少是申報(bào)時(shí)的生產(chǎn)規(guī)?；蚋蟆Ｊ茉囌卟荒軆H開展年輕男性的體內(nèi)生物利用度檢測，還應(yīng)根據(jù)不同藥物的特性，酌情擴(kuò)大年齡和性別。尤當(dāng)申報(bào)企業(yè)提出“我公司仿制制劑雖然體外溶出行為與原研制劑不一致，但有把握體內(nèi)生物利用度一致，不愿再完善制劑開發(fā)”時(shí)，日本規(guī)定如圖所示。

(5) 大生產(chǎn)如在BE試驗(yàn)樣品生產(chǎn)規(guī)模的10倍以內(nèi)，可依靠體外溶出曲線對比來“確保大生產(chǎn)樣品的質(zhì)量與BE實(shí)驗(yàn)時(shí)的樣品質(zhì)量一致”，或是與原研制劑做比較，多條溶出曲線也應(yīng)一致。

(6) 日本國家和地方藥檢所對上市藥品進(jìn)行質(zhì)量抽查時(shí)、僅檢測“多條溶出曲線(按照上述建立的《原研制劑多條溶出曲線數(shù)據(jù)庫》)”。該條規(guī)定猶如“緊箍咒”，迫使生產(chǎn)企業(yè)深入研發(fā)和控制好制劑的各個(gè)要素(原料藥、輔料、設(shè)備、人員、工藝等)，才能確保批批樣品的多條溶出曲線不變化，以此來確保批批樣品的臨床有效性和質(zhì)量均一性。

(7) 公示出“各品種的關(guān)鍵性指標(biāo)要求”。啟動(dòng)某品種審評后，在審閱最初的3～5家申報(bào)材料后，CDE應(yīng)即刻在網(wǎng)站上公布出該品種的具體技術(shù)要求與核心要素，隨后“排隊(duì)當(dāng)中達(dá)不到上述要求的請主動(dòng)撤審”和“尚未申報(bào)、正在研發(fā)的單位可有的放矢地進(jìn)行研究”。

總之，唯有通過一針見血、切中要害的技術(shù)要求與門檻設(shè)置才能迫使企業(yè)進(jìn)行深入研發(fā)，達(dá)到要求后方可來申報(bào)，從而起到延緩申報(bào)時(shí)間、減少申報(bào)數(shù)量的效果。

3 小結(jié)

筆者認(rèn)為，出現(xiàn)大量積壓的核心問題是：我國CDE多年來公布出的很多指導(dǎo)原則與技術(shù)要求都較為含糊曖昧、混沌不清，導(dǎo)致許多研發(fā)單位都覺得“花費(fèi)不多便能跨過CDE設(shè)定的技術(shù)門檻”，所以蜂擁而至。

反觀發(fā)達(dá)國家：一個(gè)“10萬片要求”就可使多少不具備大生產(chǎn)設(shè)備的研發(fā)機(jī)構(gòu)望洋興嘆、就可使多少財(cái)力不足的研發(fā)機(jī)構(gòu)折戟沉沙，而這一要求又可極大地夯實(shí)好整個(gè)行業(yè)的制劑基礎(chǔ)，因?yàn)閷τ谀切┲苿┖鹆扛叩钠贩N(如難溶性藥物、腸溶制劑、緩控釋制劑、p H值依賴性制劑、治療窗狹窄藥物制劑等)，要做到各介質(zhì)中的溶出行為均與原研制劑一致是要付出相當(dāng)大的代價(jià)與鉆研工作的。

4 展望與期待

我國CDE內(nèi)的審評官員應(yīng)盡快提升自我專業(yè)水準(zhǔn)，要深諳藥物研發(fā)的核心要素與流程，因?yàn)椤爸挥懈咚疁?zhǔn)的教練員/裁判員才會產(chǎn)生高水準(zhǔn)的運(yùn)動(dòng)員”，否則“運(yùn)動(dòng)員的水平提升就是天方夜譚、癡人說夢”。

[1] 藥審中心完成2014年度公開招聘聘用制審評員第一輪考試[EB/OL].http://www.cde.org.cn/new spic.do?m ethod=view&id=313389

[2] 任武賢.加快藥品審評審批速度.光明日報(bào), 2013-3-18.

[3] 審評人員嚴(yán)重不足審評效率低影響新藥研發(fā)速度[EB/O L].[2015-07-27].http://ppa.xjtu.edu.cn/new show.asp?id=15411.

[4] 加快藥品審評速度再成“兩會”熱點(diǎn)[EB/OL].[2015-07-19].http://www.bioon.com/industry/m dnew s/592337.shtm l.

[5] 吳湞副局長親臨藥審中心慰問江蘇浙江掛職工作團(tuán)隊(duì)[EB/OL].[2015-03-13]. h ttp://w w w.cd e.o rg.cn/n ew sp ic.do?m ethod=view&id=313422

[6] 藥審中心組織省局掛職工作團(tuán)隊(duì)開展黨組織活動(dòng)[EB/OL].[2015-07-27]. h ttp://w w w.cd e.o rg.cn/n ew sp ic.do?m ethod=view&id=313453

[7] 2015年全國醫(yī)療器械監(jiān)督管理工作會議在京召開[EB/OL].[ 2015-01-26].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0050/113101.htm l.

[8] 立卷審查操作方法和結(jié)論判定標(biāo)準(zhǔn). [2015-01-05].[DB/OL].h ttp://xd rug.dxy.cn/bbs/top ic/29884983.

[9] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于發(fā)布藥品、醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)的公告(2015年第53號)[EB/OL].[2015-05-27].h ttp://www.sda.gov.cn/WS01/CL0087/120201.h tm l.

[10] 家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告(2015年第117號)[EB/OL].[ 2015-07-22].http://www.cfda.gov.cn/WS01/CL0087/124800.h tm l.

[11] 消政府定價(jià), 市場會怎樣選擇: 醫(yī)生眼中的國產(chǎn)仿制藥來源.[EB/OL].[2015-05-06].h ttp://w x.sh en ch uan g.com/article/2015-05-06/956844.h tm l

[12] 國產(chǎn)藥品質(zhì)量差在哪兒？[EB/OL].[2015-07-28]. h ttp://www.cnhealthcare.com/article/20150226/con ten t-470573.h tm l

[13] 家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于征求加快解決藥品注冊申請積壓問題的若干政策意見的公告(2015年第140號)[EB/OL].[2015-7-31]. h ttp://www.cfda.gov.cn/WS01/CL0050/125660.h tm l.

[14] 風(fēng). 具有區(qū)分力的溶出曲線. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2014, 45(7), 687-689.

[15] 日本藥品體外溶出試驗(yàn)信息庫[EB/OL].[2011-01-28]. h ttp://www.cde.org.cn/new s.do?m ethod=view InfoCommon&id=312014.