王江峰，范輝，馬珂

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫 醫(yī)院藥學(xué)部，浙江杭州 310016

編者按：《中國藥品綜合評(píng)價(jià)指南參考大綱》是由中國藥學(xué)會(huì)醫(yī)院藥學(xué)專業(yè)委員會(huì)發(fā)起，在醫(yī)院藥學(xué)界的泰斗李大魁教授和人力資源與社會(huì)保障部社會(huì)保障研究所何平的研究員的共同領(lǐng)導(dǎo)下，凝結(jié)了國內(nèi)醫(yī)院藥學(xué)界的頂尖專家的集體智慧形成的。我刊于2015年4月(第12卷第8期)全文刊登了《中國藥品綜合評(píng)價(jià)指南參考大綱》(第二版)，現(xiàn)將以此大綱為依據(jù)對(duì)達(dá)托霉素進(jìn)行綜合性評(píng)價(jià)的稿件分期刊登，謹(jǐn)供讀者參考。

1. 藥品概況

1.1 藥學(xué)部分 藥品通用名稱：注射用達(dá)托霉素(d ap tom ycin fo r in je c tion)；商品名：克必信(CUBICIN?)；規(guī)格：0.5g。本品主要成分為達(dá)托霉素，為淺黃色至淡褐色凍干之塊狀物。輔料中含有氫氧化鈉，用于調(diào)節(jié)pH值。

1.2 企業(yè)部分 克必信由美國Cub ist制藥公司(Cub ist Pharm aceuticals Inc.)注冊(cè)生產(chǎn)。在中國國內(nèi)，克必信由美國Hosp ira Inc.為Cub ist制藥公司生產(chǎn)，并由阿斯利康制藥有限公司分裝銷售。

1.3 上市信息 達(dá)托霉素，2003年9月首先在美國上市，2006年1月在歐洲(英國、荷蘭等國家)上市，2007年3月在日本上市，2009年9月通過國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA，原SFDA)審批在中國上市。

2 藥品安全性信息

2.1 達(dá)托霉素上市前安全信息 達(dá)托霉素申辦的臨床試驗(yàn)中，入組了1667名患者接受達(dá)托霉素的治療，1319名患者接受對(duì)照藥的治療。在達(dá)托霉素申辦的1、2、3期臨床試驗(yàn)中，大多數(shù)的不良事件均為輕度或中度。在金黃色葡萄球菌菌血癥/心內(nèi)膜炎試驗(yàn)中，20/120(16.7%)的患者因不良事件而中止了達(dá)托霉素的用藥，而有21/116(18.1%)的患者停用對(duì)照藥。

革蘭陰性菌感染：在金黃色葡萄球菌菌血癥/心內(nèi)膜炎試驗(yàn)中，10/120(8.3%)接受本藥治療的患者發(fā)生了嚴(yán)重的革蘭陰性菌感染及非嚴(yán)重革蘭陰性血流感染，而以對(duì)照藥治療的患者為0/115。對(duì)照組的患者接受了聯(lián)合治療，包括先給予慶大霉素治療4天。在治療期間及隨訪的早期和晚期都有不良事件的報(bào)告。革蘭陰性感染包括膽管炎、酒精性胰腺炎、胸骨骨髓炎/縱隔炎、腸梗阻、復(fù)發(fā)性克羅恩病，復(fù)發(fā)性管性敗血癥以及復(fù)發(fā)性尿膿毒癥。1名患胸骨骨髓炎的患者進(jìn)行二尖瓣修復(fù)術(shù)后，發(fā)生了金黃色葡萄球菌心內(nèi)膜炎，并有1個(gè)2cm的二尖瓣贅生物，在并發(fā)腸梗塞、多菌種菌血癥后死亡。

復(fù)雜皮膚和軟組織感染(com p licated skin and skin structure in fections，cSSSI)試驗(yàn)中患者最常見的不良事件見表1。

cSSSI試驗(yàn)中，發(fā)生率為1%～2%的不良事件包括：浮腫、蜂窩組織炎、低血糖、堿性磷酸酶升高、咳嗽、背痛、腹痛、低鉀血癥、高血糖、食欲減退、焦慮、胸痛、喉嚨痛、心臟衰竭、神經(jīng)混亂以及念珠菌感染。達(dá)托霉素(4 m g/kg)試驗(yàn)組這些事件的發(fā)生率為0.2%～1.7%，而對(duì)照組為0.4%～1.8%。

cSSSI試驗(yàn)中，接受達(dá)托霉素治療的患者，發(fā)生率<1%的其他藥物相關(guān)不良事件(包括很可能或可能由藥物導(dǎo)致的)為：

表1 cSSSI 3期研究中，達(dá)托霉素或?qū)φ罩委熃M中發(fā)生率在2%以上患者的不良事件的發(fā)生率(%)。Tab1 Incidence of Adverse Reactions that Occurred in≥2% o f Patients in the Dap tom ycin Treatm ent Group and the Com parator Treatm ent Group in Phase 3 cSSSI Trials

全身系統(tǒng)：疲勞、虛弱、寒戰(zhàn)、不適、神經(jīng)過敏、面紅、過敏。

血液/淋巴系統(tǒng)：白細(xì)胞增多、血小板減少、血小板增多、嗜酸細(xì)胞增多、國際標(biāo)準(zhǔn)化率(INR)升高。

心血管系統(tǒng)：室上性心律失常。

皮膚系統(tǒng)：濕疹。

消化系統(tǒng)：腹脹、胃氣脹、口炎、黃疸、血清乳酸脫氫酶升高。

代謝/營養(yǎng)系統(tǒng)：低鎂血癥、血清重碳酸鹽升高、電解質(zhì)紊亂。

骨骼肌肉系統(tǒng)：肌痛、肌痙攣、肌無力、骨髓炎。

神經(jīng)系統(tǒng)：眩暈、精神狀態(tài)改變、感覺異常。

特殊感覺：味覺障礙、眼部刺激。

按系統(tǒng)器官分類(SOC)，在金黃色葡萄球菌菌血癥/心內(nèi)膜炎(6m g/kg達(dá)托霉素)患者中最常見的不良事件見表2。

達(dá)托霉素治療組中，上表中未包括的以下不良事件，可能或很可能與藥物相關(guān)：

血液及淋巴系統(tǒng)癥狀：嗜酸細(xì)胞增多(1.7%)，淋巴結(jié)病(<1%)，血小板增多(<1%)，血小板減少(<1%)。

心臟疾?。盒姆款潉?dòng)(<1%)，心房撲動(dòng)(<1%)，心跳停止(<1%)。

耳及迷路癥狀：耳鳴(<1%)。

表2 金黃色葡萄球菌菌血癥/心內(nèi)膜炎研究中，在達(dá)托霉素試驗(yàn)組或?qū)φ战M中，5%以上患者發(fā)生的不良事件的發(fā)生率(%)Tab2 Incidence of Adverse Reactions that Occurred in≥5% of Patients in the Dap tom ycin Treatm ent Group and the Com parator Treatm ent Group in the S.aureus Bacterem ia/Endocard itis Trial

備注：a：對(duì)照藥:萬古霉素(每12小時(shí)靜脈給藥1g )以及抗葡萄球菌的半合成青霉素類(即萘夫西林、苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林，每4小時(shí)2 g IV)。

眼病：視力模糊(<1%)。

消化道癥狀：口干(<1%)，上腹部不適(<1%)，牙齦疼痛(<1%)，口腔感覺減退(<1%)。

感染：念珠菌感染(1.7%)，陰道念珠菌病(1.7%)，真菌血癥(<1%)，口腔念珠菌病(<1%)，尿道真菌感染(<1%)。

檢查：血磷升高(2.5%)，血堿性磷酸酶升高(1.7%)，INR率升高(1.7%)，肝功能檢查異常(1.7%)，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高(<1%)，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(<1%)，凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)(<1%)。

代謝及營養(yǎng)紊亂：食欲減退(<1%)。

肌肉骨骼及結(jié)締組織癥狀：肌痛(<1%)。

神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：運(yùn)動(dòng)障礙(<1%)，感覺異常(<1%)。

精神癥狀：幻覺(<1%)。

腎及泌尿癥狀：蛋白(<1%)，腎損傷(<1%)。

皮膚及皮下組織癥狀：熱疹(<1%)，泛發(fā)性瘙癢(<1%)，泡疹(<1%)。

在社區(qū)獲得性肺炎(CAP)的3期研究中，達(dá)托霉素治療組患者的死亡率和嚴(yán)重心肺不良事件發(fā)生率高于對(duì)照組。這些差異是因?yàn)檫_(dá)托霉素對(duì)發(fā)生不良事件的CAP患者缺乏有效性造成的(見適應(yīng)癥)。

實(shí)驗(yàn)室改變：在cSSSI和CAP3期對(duì)照研究中，達(dá)托霉素組和對(duì)照組的患者CPK升高沒有臨床或統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異(<0.05)。兩組的CPK升高都主要是由醫(yī)學(xué)原因引起，如皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染、手術(shù)、或肌肉注射導(dǎo)致的，并未伴隨肌肉癥狀。

在cSSSI研究中，0.2%的達(dá)托霉素患者具有肌肉疼痛或虛弱的癥狀，并伴隨著CPK升高，超過正常值范圍上限4倍。癥狀能在3天內(nèi)緩解，而CPK在停藥后7～10天后回落到正常值。表3總結(jié)了在cSSSI試驗(yàn)中到治療結(jié)束時(shí)CPK自基線升高的情況。

在金黃色葡萄球菌菌血癥/心內(nèi)膜炎研究中，共有11名(9.2 %)以達(dá)托霉素治療的患者因治療導(dǎo)致CPK>500 U/L，其中4人CPK升高超過10倍ULN。這11名患者中的3人在繼續(xù)使用達(dá)托霉素治療的過程中CPK水平回落到正常范圍內(nèi)，6名患者在隨訪期內(nèi)恢復(fù)正常值，1名患者在末次評(píng)估時(shí)回到基線水平，1人未報(bào)告任何隨訪期數(shù)據(jù)。3名患者因CPK升高而停用本藥。

2.2 不良事件及不良反應(yīng) (1)PubMed檢索文獻(xiàn)：主要檢索達(dá)托霉素的臨床研究及上市后安全性研究。表5給出了達(dá)托霉素治療中出現(xiàn)的不良事件及不良反應(yīng)的例數(shù)及構(gòu)成比。一些文獻(xiàn)給出了具體不良事件及終止治療或致死的原因。① 在“致終止治療不良事件”項(xiàng)下，Ku llar等[1]報(bào)道了2例與達(dá)托霉素相關(guān)不良事件而終止使用達(dá)托霉素的病例，其中1例為高血鉀，另1例為間質(zhì)性肺炎。Tim e rm an等[2]報(bào)道了3例，分別為心跳驟停、上消化道出血以及CPK升高。Knap p等[4]報(bào)道了2例，考慮與達(dá)托霉素?zé)o關(guān)。Cham berlain等[5]報(bào)道了5例，其中1例為CPK升高合并肌痛與達(dá)托霉素有關(guān)，其余4例與達(dá)托霉素?zé)o關(guān)。Ro lston等[8]報(bào)道了13例導(dǎo)致終止使用達(dá)托霉素的不良事件，其中4例與達(dá)托霉素有關(guān)，分別為CPK升高(1例)、肝功能異常(1例)和中性粒細(xì)胞減少(2例)。Brow n等[9]道5例，包括低血壓、橫紋肌溶解、間質(zhì)性腎炎、CPK升高、CPK升高合并橫紋肌溶解。Mo ise等[11]報(bào)道了2例因CKP升高而導(dǎo)致停用達(dá)托霉素的病例。此外，La i等[3]報(bào)道了3例，Mueller等[6]報(bào)道了12例，Crom p ton等[13]報(bào)道了23例，但均未給出具體的不良事件。②在“嚴(yán)重不良事件”項(xiàng)下，Cham berlain等[5]報(bào)道了1例CPK升高合并肌痛的嚴(yán)重不良事件。M ue lle r等[6]報(bào)道了6名患者發(fā)生了9項(xiàng)嚴(yán)重不良事件，包括橫紋肌溶解、嗜酸性粒細(xì)胞增多癥、蕁麻疹、腎功能不全、全血細(xì)胞減少等。Brow n等[9]報(bào)道4例與達(dá)托霉素相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，分別為低血壓、橫紋肌溶解、間質(zhì)性腎炎和腎衰竭。Moise等[11]報(bào)道了1例使用達(dá)托霉素后發(fā)生艱難梭菌結(jié)腸炎的嚴(yán)重不良事件。Ku llar等[1]報(bào)道了3例嚴(yán)重不良事件，但未給出具體的不良事件。③在“致死不良事件”項(xiàng)下，Rege等[12]報(bào)道了63例死亡病例，其中4例為使用達(dá)托霉素導(dǎo)致的不良事件。此外，多篇文獻(xiàn)[2,8]報(bào)道在達(dá)托霉素治療過程中發(fā)生死亡的不良事件，但均認(rèn)為該不良事件由其他藥物或疾病本身造成，與達(dá)托霉素?zé)o關(guān)。

表3 cSSSI 3期研究中，達(dá)托霉素組或?qū)φ战M在治療期間肌酸磷酸激酶(CPK)自基線升高的發(fā)生率(%)Tab3 Incidence of CPK Elevations from Baseline during Therapy in Either the Dap tom ycin Treatm ent Group or the Com parator Treatm en t Group in Phase 3 cSSSI Trials

(2)CHKD文獻(xiàn)檢索：國內(nèi)暫時(shí)沒有達(dá)托霉素安全性的相關(guān)報(bào)道。

2.3 用藥差錯(cuò)及事故 2003年，美國一夜班藥師在首次調(diào)配達(dá)托霉素醫(yī)囑過程中，將達(dá)托霉素(dap tom ycin)錯(cuò)配成了更生霉素(dactinom ycin)，造成用藥差錯(cuò)[14]。2009年，美國一患者體重150磅(約68kg)錯(cuò)寫成150kg，而達(dá)托霉素給藥劑量按照150kg體重計(jì)算，造成用藥錯(cuò)誤[15]。

2.4 與其他抗陽性菌抗菌藥物的安全性比較 (1)PubMed 文件檢索：表6給出了達(dá)托霉素與其他抗陽性菌抗生素安全性比較的文10獻(xiàn)篇。結(jié)果表明，達(dá)托霉素耐受性良好，多數(shù)不良事件為輕中度反應(yīng)，發(fā)生率最高的為胃腸道反應(yīng)。一些文獻(xiàn)給出了具體不良事件及終止治療或致死的原因。①在“致終止治療不良事件”項(xiàng)下，Cha ftari等[16]報(bào)道了1例患者因CPK過高而停用達(dá)托霉素。Byren等[18]報(bào)道了2例CPK升高、2例橫紋肌溶解和1例麻疹。Liang等[21]報(bào)道了1例CPK過高的病例，Lip sk等[22]報(bào)道了2例CPK過高的病例。M oo re等[23]報(bào)道了1例患者CPK最高達(dá)6827U/L而停用達(dá)托霉素。Sh restha等[25]報(bào)道與達(dá)托霉素相關(guān)的不良事件包括皮疹、CPK升高、白細(xì)胞減少、多種癥狀并存。Carugati等[19]報(bào)道了2例，Konychev等[20]報(bào)道了3例，但均未給出具體的不良事件。②在“嚴(yán)重不良事件”項(xiàng)下，Aikaw a等[17]報(bào)道10例SAE，其中1例過敏性休克與達(dá)托霉素有關(guān)。Konychev等[20]報(bào)道了11例SAE，其中1例CKP升高與達(dá)托霉素有關(guān)，1例全血細(xì)胞減少與半合成青霉素有關(guān)，而萬古霉素則造成1例急性腎衰竭。By ren等[18]報(bào)道了4例與達(dá)托霉素有關(guān)的SAE，但未給出具體不良事件。Lip sk等[22]報(bào)道了1例患者在達(dá)托霉素治療第2周出現(xiàn)CPK升高伴上肢疼痛和無力。③在“致死不良事件”項(xiàng)下，尚沒有文獻(xiàn)報(bào)道達(dá)托霉素有關(guān)的致死不良事件。Aikaw a等[17]報(bào)道達(dá)托霉素治療組中有1例致死不良事件，但考慮與研究藥物無關(guān)。

表6 達(dá)托霉素與其他抗菌藥物相關(guān)的不良事件[n(%)]Tab6 ADEs o f Dap tom ycin and o ther an tibiotic agen ts[n(%)]

(2)CHKD文獻(xiàn)檢索：國內(nèi)暫時(shí)沒有達(dá)托霉素安全性的相關(guān)報(bào)道。

2.5 政府采取的措施 關(guān)于達(dá)托霉素上市后的安全使用，F(xiàn)DA及CFDA給出了下列信息。

(1)FDA：①2008年6月，F(xiàn)DA根據(jù)廠家信息發(fā)布公告[26]，達(dá)托霉素不應(yīng)與Read y MED?彈性輸液泵(Card inal Health, Inc.)結(jié)合使用。對(duì)保存在Ready M ED?彈性輸液泵中的達(dá)托霉素溶液進(jìn)行穩(wěn)定性研究，鑒別出從泵系統(tǒng)中滲透至本品溶液中的一種雜質(zhì)(2-巰基苯并噻唑)。②2010年7月29日發(fā)布信息[27]，就診療過程中使用靜脈內(nèi)注射藥物達(dá)托霉素(dap tom ycin，Cubist制藥公司生產(chǎn)，商品名Cubicin)可能引起嗜酸細(xì)胞性肺炎的問題提醒患者以及醫(yī)療專業(yè)人員，并要求達(dá)托霉素生產(chǎn)商將該信息列入藥品說明書的“警告及注意事項(xiàng)”和“不良反應(yīng)及上市后經(jīng)驗(yàn)”項(xiàng)。③達(dá)托霉素可能引起艱難梭狀桿菌相關(guān)性腸炎，2010月12月，將該信息已加入到達(dá)托霉素說明書的“不良反應(yīng)及上市后經(jīng)驗(yàn)”項(xiàng)中[28]。④有個(gè)案研究結(jié)果表明，達(dá)托霉素可透過乳汁分泌。2012年3月，該信息加入到達(dá)托霉素說明書的“注意事項(xiàng)”項(xiàng)下“特殊人群使用”項(xiàng)中[28]。⑤達(dá)托霉素可能引起嗜酸性粒細(xì)胞增多及全身癥狀的血管性水中和藥物疹，2013年11，該信息加入到達(dá)托霉素說明書的“不良反應(yīng)及上市后經(jīng)驗(yàn)”項(xiàng)中[28]。

(2)CFDA：2010年9月1日，《藥物警戒快訊》發(fā)不了《美國警告達(dá)托霉素可能引起嗜酸細(xì)胞性肺炎》的通告，其內(nèi)容轉(zhuǎn)載了FDA公布的相關(guān)公告[29]。

3 小結(jié)

目前臨床上用于治療MRSA的主要抗菌藥物為萬古霉素和利奈唑胺，但萬古霉素和利奈唑胺都在安全性方面存在挑戰(zhàn)。萬古霉素最主要的嚴(yán)重不良反應(yīng)為腎毒性和耳毒性，考慮與其血藥濃度相關(guān)。相關(guān)指南[30]建議對(duì)萬古霉素進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，對(duì)MRSA引起的復(fù)雜感染和重癥感染患者，建議其谷濃度維持在15～20 m g/L。利奈唑胺耐受性良好，但也存在一些嚴(yán)重不良反應(yīng)，比如骨髓抑制、視神經(jīng)毒性、乳酸性酸中毒等。

達(dá)托霉素是第一個(gè)用于臨床的環(huán)酯肽類抗生素，2003年9月，美國FDA首次批準(zhǔn)達(dá)托霉素用于治療復(fù)雜皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染(cSSSI)，2006年又進(jìn)一步批準(zhǔn)了達(dá)托霉素用于治療金葡菌引起的心內(nèi)膜炎和菌血癥。達(dá)托霉素具有良好的耐受性，多數(shù)不良事件為輕中度反應(yīng)，不良反應(yīng)的發(fā)生率和分布與對(duì)照藥物(萬古霉素和半合成青霉素)相似，最常見的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)[31]。臨床研究中發(fā)現(xiàn)達(dá)托霉素可致肌肉疼痛或虛弱，并伴隨CPK升高[31]，而PubMed文獻(xiàn)檢索同樣證實(shí)達(dá)托霉素最長(zhǎng)見的SAE以及致終止治療的不良事件為CPK升高。達(dá)托霉素與HMG-Co A還原酶抑制劑合用時(shí)可能增加發(fā)生橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)，因此不建議達(dá)托霉素與HMG-CoA還原酶抑制劑同時(shí)使用[32]。達(dá)托霉素用于治療cSSSI的推薦總劑量為4m g/kg，用于治療金葡菌引起的心內(nèi)膜炎和菌血癥的推薦劑量為6m g/kg，但多篇問文獻(xiàn)[1,3,7,11]結(jié)果顯示不良反應(yīng)的發(fā)生率與達(dá)托霉素的給藥劑量不相關(guān)。此外，F(xiàn)DA通報(bào)達(dá)托霉素可能引起嗜酸細(xì)胞性肺炎，而廠家在說明書的“不良反應(yīng)及上市后經(jīng)驗(yàn)”中加入了可能引起艱難梭狀桿菌相關(guān)性腸炎、嗜酸性粒細(xì)胞增多及全身癥狀的血管性水中和藥物疹等內(nèi)容。

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