王忠強(qiáng), 王亞飛, 周家雙

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論 著

小劑量鹽酸普萘洛爾聯(lián)合平陽霉素治療嬰幼兒血管瘤的療效觀察

王忠強(qiáng), 王亞飛, 周家雙

目的 觀察小劑量鹽酸普萘洛爾口服聯(lián)合平陽霉素局部注射治療嬰幼兒血管瘤臨床療效，對(duì)比單純口服鹽酸普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的療效差別。方法 選取自2012年1月至2013年12月治療的嬰幼兒血管瘤患兒160例，隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組(n=80)和對(duì)照組(n=80)，實(shí)驗(yàn)組在予以鹽酸普萘洛爾1 mg/d口服的同時(shí)，每月1次局部注射平陽霉素治療；對(duì)照組單純予以鹽酸普萘洛爾1 mg/d口服治療。兩組患兒均每月來院復(fù)診，觀察兩組患兒血管瘤顏色、大小、質(zhì)地、表皮溫度及超聲下血流信號(hào)變化，評(píng)價(jià)臨床效果。結(jié)果 鹽酸普萘洛爾聯(lián)合平陽霉素注射治療效果優(yōu)于單純口服藥物治療，血管瘤吸收快，治療時(shí)間短，在相同的時(shí)間內(nèi)臨床治愈率高，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 鹽酸普萘洛爾口服聯(lián)合平陽霉素注射治療嬰幼兒血管瘤，可有效控制瘤體增長(zhǎng)，促進(jìn)血管瘤短期萎縮吸收，控制病情反復(fù)進(jìn)展，減少治療周期，聯(lián)合用藥效果明顯優(yōu)于單純口服藥物治療。

嬰幼兒血管瘤； 鹽酸普萘洛爾； 平陽霉素； 聯(lián)合用藥

嬰幼兒血管瘤是嬰幼兒最常見的良性腫瘤，發(fā)病率及就診率在北京兒童醫(yī)院的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)中為最常見的兒童血管性疾病[1]。國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)中關(guān)于血管瘤治療的報(bào)道較多[2-5]。自2012年1月至2013年12月，我們應(yīng)用鹽酸普萘洛爾聯(lián)合平陽霉素治療嬰幼兒血管瘤，與單獨(dú)口服鹽酸普萘洛爾進(jìn)行對(duì)比觀察，比較血管瘤吸收消退時(shí)間及速度之間臨床療效的差別。

1 臨床資料

本組患兒共160例，均選取直徑3 cm以上瘤體，隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組80例，對(duì)照組80例，其中年齡6個(gè)月以內(nèi)(n1=40 n2=40)、6～12個(gè)月(n1=30n2=30)和12個(gè)月以上(n1=20n2=10)，患兒在兩組所占比例基本相同。入院前未行任何治療。所有病例均由病史、臨床表現(xiàn)及彩色超聲等輔助檢查，確診為嬰幼兒血管瘤，同時(shí)排除先天性心臟病、支氣管哮喘、小兒肺炎等心血管系統(tǒng)及呼吸系統(tǒng)疾病及其他嚴(yán)重疾病。均獲患兒家屬知情同意。兩組病例均每月復(fù)查一次，記錄患兒瘤體各種變化(大小、顏色、溫度、硬度等)，同時(shí)檢測(cè)心電圖、肝腎功能、血糖、甲狀腺功能和心肌酶譜等。

2 方法

實(shí)驗(yàn)組采取鹽酸普萘洛爾口服聯(lián)合平陽霉素局部注射的方法，對(duì)照組單純應(yīng)用鹽酸普萘洛爾口服治療，兩組患兒口服藥物的方法和劑量一致。

2.1 服藥方法 將鹽酸普萘洛爾片研末溶于5%葡萄糖溶液中，所有患兒按1 mg/kg.d于晨起第1餐后口服；在院期間詳細(xì)檢查并記錄瘤體顏色、大小、硬度、表面溫度變化及在彩超下瘤體內(nèi)血流信號(hào)變化情況，同時(shí)監(jiān)測(cè)患兒生命體征及心電圖、血糖、甲狀腺激素等變化。住院1周無明顯異常癥狀及特殊不適者，帶藥出院，繼續(xù)服用1個(gè)月后復(fù)診，以判斷療效，并根據(jù)患兒體質(zhì)量的變化調(diào)整藥物劑量。

2.2 注射方法 將平陽霉素8 mg,溶入混有0.9%生理鹽水5 ml+2%利多卡因2 ml+地塞米松5 mg，配成1：1的溶液中。觀察組所有血管瘤均采用多點(diǎn)注射的治療方式，彩超確定瘤體的深度及范圍后，沿血管瘤周圍正常皮膚進(jìn)針，穿刺進(jìn)入瘤體內(nèi)部，將藥液均勻地注入瘤體內(nèi)，一般選擇多點(diǎn)進(jìn)針，直至整個(gè)瘤體表面顏色發(fā)白或微腫脹后停止注射，每次注射藥液總量約0.5 mg/cm2。第2個(gè)月復(fù)診時(shí)仍按如上方法治療，平均注射4～6次(總劑量不超過30 mg)，直至整個(gè)瘤體萎縮，顏色變暗或發(fā)白，超聲下無明顯異常血流信號(hào)后，注射治療停止。

2.3 不良反應(yīng)及處理 口服普萘洛爾常見的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為心率減慢及一過性腹瀉，心率減慢在服藥30 min后均可出現(xiàn)，減慢約10次左右，無明顯低血糖、支氣管哮喘、心力衰竭等表現(xiàn)，均可繼續(xù)服用。15%～20%患兒服藥后出現(xiàn)一過性腹瀉，對(duì)癥予以止瀉及助消化藥物，3～4 d后緩解。選擇藥物于第一餐后口服，以減少消化道不良反應(yīng)及小兒低血糖發(fā)生。

因局部注射平陽霉素引起皮疹2例，于注射3、4次時(shí)發(fā)生，均位于瘤體周圍，對(duì)癥予以抗過敏藥物地塞米松行瘤體局部注射后，皮疹快速消退，未引起其他嚴(yán)重過敏反應(yīng)。局部壞死性潰瘍3例，考慮因藥物注射過于集中，引起血管瘤組織無菌性壞死所致，經(jīng)對(duì)癥予以清創(chuàng)換藥處理，隨著瘤體組織萎縮吸收，潰瘍逐漸愈合。治療過程中選取小劑量、分次、多部位的治療方法，減少因單次藥物劑量過大引起的局部潰瘍壞死甚至過敏性休克等嚴(yán)重不良反應(yīng)。治療期間依據(jù)彩超定位，確定治療點(diǎn)，可使藥物更加均勻分布于瘤體內(nèi)，促進(jìn)整個(gè)瘤體平穩(wěn)萎縮吸收，既提高了治療效果，又減少了不良反應(yīng)的發(fā)生，同時(shí)可促進(jìn)皮膚淺表血管瘤平整吸收，使局部皮膚更加美觀。

2.4 療效評(píng)價(jià) 依據(jù)《口腔頜面部血管瘤及脈管畸形的診斷和治療指南》療效標(biāo)準(zhǔn)[6]，將治療效果分為4級(jí)：Ⅰ級(jí)為無效:病變無縮小，保持不變或繼續(xù)增大；Ⅱ級(jí)為好轉(zhuǎn):病變明顯縮小，但不足2/3，需繼續(xù)治療；Ⅲ級(jí)為顯效:病變縮小>80%，無功能障礙，皮膚、黏膜顏色接近正常；Ⅳ級(jí)為治愈：病變完全消失，無功能障礙，表面色澤正常，隨訪無復(fù)發(fā)。

3 結(jié)果

實(shí)驗(yàn)組：80例患兒服藥24 h后即可見到效果，血管瘤整體出現(xiàn)萎縮、變暗、發(fā)白的改變，結(jié)合多點(diǎn)注射平陽霉素治療后，明顯萎縮變硬；出院后繼續(xù)口服鹽酸普萘洛爾治療1個(gè)月，復(fù)診時(shí)再次予以平陽霉素局部注射治療，血管瘤呈持續(xù)萎縮吸收趨勢(shì)，無繼續(xù)增長(zhǎng)(圖1)。對(duì)照組：?jiǎn)渭冃宣}酸普萘洛爾口服治療，在6個(gè)月以內(nèi)處于快速生長(zhǎng)期的血管瘤，服藥24 h后可觀察到血管瘤顏色及腫脹程度的改變，用藥后效果相對(duì)明顯(圖2)；但對(duì)于快速增長(zhǎng)期之后才開始口服藥物治療的患兒時(shí)療效逐漸減弱，經(jīng)歷了快速增長(zhǎng)后，血管瘤的大小、深度都有了明顯進(jìn)展，致使口服藥物促進(jìn)腫塊萎縮吸收的時(shí)間延長(zhǎng)，速度減慢；對(duì)于12個(gè)月以上的患兒，血管瘤逐漸進(jìn)入漫長(zhǎng)的萎縮吸收期，應(yīng)用口服藥物后大部分臨床改變并不明顯，針對(duì)部分瘤體較大或生長(zhǎng)期比較長(zhǎng)的患兒，仍可起到控制增長(zhǎng)、促進(jìn)消退的作用。血管瘤萎縮吸收速度，實(shí)驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組，且病程持續(xù)時(shí)間短(表1～3)。聯(lián)合治療在不同年齡段的效果皆優(yōu)于單純口服藥物治療，卡方檢驗(yàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

4 討論

近年來，鹽酸普萘洛爾作為治療嬰幼兒血管瘤的新藥，經(jīng)國(guó)內(nèi)外多家醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床應(yīng)用后，獲得了廣泛的認(rèn)可，大大提高了嬰幼兒血管瘤治療的臨床療效，降低了以往單純應(yīng)用激光或者激素等方法治療血管瘤的不良反應(yīng)。鹽酸普萘洛爾治療血管瘤的作用機(jī)制尚不明確，結(jié)合國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)血管瘤的增長(zhǎng)與堿性成纖維細(xì)胞(bFGF)及血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)表達(dá)增加有關(guān)[7-8]，作用機(jī)制可能為通過抑制bFGF及VEGF表達(dá)而起到控制血管增殖及促進(jìn)瘤體萎縮消退的作用；國(guó)內(nèi)有報(bào)道稱鹽酸普萘洛爾即使在較低濃度下，也能抑制血管瘤干細(xì)胞 VEGF mRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá)，同時(shí)對(duì)血管瘤干細(xì)胞(HemSC )表達(dá)的bFGF也有抑制作用，從而起到控制血管瘤增長(zhǎng)的目的[9-10]。所以對(duì)處于快速增長(zhǎng)期的嬰幼兒血管瘤，效果最為理想[11]。隨患兒年齡增長(zhǎng)，經(jīng)歷了快速增長(zhǎng)期之后，血管瘤大小及異常血管的數(shù)量都有所進(jìn)展，同時(shí)纖維性和脂肪性組織的增生會(huì)使整個(gè)瘤體的吸收難度增大，鹽酸普萘洛爾的作用也隨之逐漸減弱；進(jìn)入了消退期的血管瘤，雖然不再具備快速增長(zhǎng)的趨勢(shì)，但整個(gè)消退過程非常漫長(zhǎng)，應(yīng)用鹽酸普萘洛爾后，對(duì)增生的組織無有效作用，難于取得理想效果，對(duì)比處于增長(zhǎng)期過程中的血管瘤，作用相差甚遠(yuǎn)，長(zhǎng)期服藥后相關(guān)的不良反應(yīng)也會(huì)逐漸增加。

圖1 鹽酸普萘洛爾口服聯(lián)合平陽霉素局部注射治療血管瘤前后對(duì)比 a. 患兒女1個(gè)月，治療前 b. 治療后6個(gè)月 圖2 單純口服鹽酸普萘洛爾治療左上臂血管瘤前后對(duì)比 a. 患兒男3個(gè)月，治療前 b. 治療后6個(gè)月

Fig 1 Comparison between the preview and the postview of 1 month female infant with hemangioma treated with drug combination of Propranolol Hydrochloride and Bleomycin A5. a. preview. b. postviwe at 6 months. Fig 2 Comparison between the preview and the postview of 3 month male infant with hemangioma in the left upper arm treated with only Propranolol Hydrochloride. a. preview b. postviwe at 6 months.

表1 0～6個(gè)月年齡段臨床療效對(duì)比

Tab 1 Comparison of the curative effects among the infants aged 0～6 months n(%)

表2 7～12個(gè)月年齡段臨床療效對(duì)比

Tab 2 Comparison of the curative effects among the infants aged from 7 to 12 months n(%)

表3 13～18個(gè)月年齡段臨床療效對(duì)比

Tab 3 Comparison of the curative effects among the infants aged from 13 to 18 months n(%)

平陽霉素可應(yīng)用于血管瘤的各個(gè)階段，在瘤體生長(zhǎng)的早期可有效作用于未增殖增粗的異常血管，在血管瘤消退期破壞異常的血管同時(shí)，血管外組織間隙注射，可促進(jìn)增生組織的吸收。聯(lián)合用藥時(shí)兩種藥物的協(xié)同作用，可促使血管瘤更快更早地萎縮吸收，極大的縮短消退時(shí)間，效果優(yōu)于單純口服藥物治療，特別是在血管瘤早期，效果明顯優(yōu)于快速生長(zhǎng)期之后的血管瘤。進(jìn)入了消退期后，鹽酸普萘洛爾的作用愈發(fā)減弱，在這個(gè)階段平陽霉素起到主要治療作用，而鹽酸普萘洛爾需根據(jù)治療過程中血管瘤的大小、色澤等變化情況選擇性應(yīng)用。

[1] 李 麗, 徐子剛, 孫玉娟, 等. 小兒皮膚脈管異常3010例臨床分析[J]. 臨床皮膚科雜志, 2009,38(3):148-151.

[2] Pandey A, Gangopadhuay AN, Gopal SC, et al. Twenty years experience of steroids in infantile hemangioma—a developing contry, sperspetive[J]. J Pediatr Surg, 2009,44(4):688-694.

[3] Léauté-Labrèze C, Dumas de la Roque E, Hubiche T, et al. Propranolol for severe Hemangiomas of infancy[J]. Engl J Med, 2008,358(24):2649-2651.

[4] 秦中平, 劉學(xué)鍵, 李克雷, 等. 小劑量普萘洛爾口服治療嬰兒血管瘤的近期療效與安全性評(píng)價(jià)[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志, 2009,89(44):3130.

[5] Holland KE, Frieden IJ, Frommelt PC, et a. Hypoglycemia in children taking propranolol for thet treatment of infantile hemangio-ma[J]. Arch Dermatol, 2010,146(7):775-778.

[6] 中華口腔醫(yī)學(xué)會(huì)口腔頜面外科專業(yè)委員會(huì)脈管性疾病學(xué)組. 口腔頜面部血管瘤及脈管畸形的診斷和治療指南[J]. 中華口腔醫(yī)學(xué)雜志, 2005,40(3):185-186.

[7] Léauté-Labrèze C, Taieb A. Efficacy of beta-blockers in infantile Haemangiomas: the physiopatological significance and therapeutic consequences[J]. Ann Dermatol Venerol, 2008,135(12):860-862.

[8] Holmes WJ, Mishra A, Gorst C, et al. Propranolol as first-line treatment for rapidly proliferating infantile hemangiomas[J]. Plast Reconstr Surg, 2011,64(4):445-451.

[9] 麥華明, 鄭家偉, 張 凌, 等. 普萘洛爾對(duì)血管瘤中 HemSC 凋亡和 VEGF、bFGF 表達(dá)的影響及臨床意義[J]. 中國(guó)口腔頜面外科雜志, 2013,11(4):287-296.

[10] Wang K, Zheng J. Signaling regulation of fetoplacental angiogenesis[J]. J Endocrinol, 2012,212(3):243-255.

[11] 王亞飛, 周 權(quán), 王忠強(qiáng). 小劑量鹽酸普萘洛爾口服治療不同月齡嬰幼兒血管瘤臨床療效觀察[J]. 中國(guó)口腔頜面外科雜志, 2015,13(1):38-41.

Effect of Propranolol hydrochloride combined with Bleomycin A5 on treating patients with infantile hemangioma

WANGZhong-qiang,WANGYa-fei,ZHOUJia-shuang.

(DepartmentofInfantileHemangiomas,BeijingFengtaiChangfengHospital,Beijing100039,China)

Objective To investigate the clinical effect of small-dose Propranolol hydrochloride combined with Bleomycin A5 for the treatment of patients with infantile hemangioma, and compare the effects between combined administration and only oral Propranolol Hydrochloride. Methods From Jan. 2012 to Dec. 2013, 160 patients with infantile hemangioma in our hospital were randomly divided into two groups: the experience group (n=80), which

oral administration of Propranolol hydrochloride (1 mg/d) and local injection of Bleomycin A5 per month; the control group (n=80), which only received oral administration of Propranolol hydrochloride (1 mg/d). Return visit was performed monthly to determine the color, size, texture, epidermic temperature and changes of blood flow signal of hemangioma under ultrasound. Results Propranolol hydrochloride combined with Bleomycin A5 was superior to oral administration in treating hemangioma with these advantages, like swift absorption of hemangioma, short treatment time and high response rates (P<0.05). Conclusion Propranolol hydrochloride combined with Bleomycin A5 is superior to single Propranolol hydrochloride in treatment infantile hemangioma through contributing to the short-term absorption and effective controlling of tumor size and reducing the treatment time.

Infantile hemangioma; Propranolol Hydrochloride; Bleomycin A5; Drug combination

100039 北京，北京豐臺(tái)長(zhǎng)峰醫(yī)院 嬰幼兒血管瘤科 第一作者：王忠強(qiáng)(1984-)，男，遼寧人，住院醫(yī)師.

10.3969/j.issn.1673-7040.2015.12.013

R732.2

A

1673-7040(2015)12-0739-04

2015-08-25)