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        卵巢早衰的治療現(xiàn)狀及進(jìn)展

        2015-08-07 11:17:11徐暉
        中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生 2015年21期
        關(guān)鍵詞:卵巢早衰進(jìn)展

        徐暉

        [摘要] 卵巢早衰(POF)對(duì)婦女內(nèi)分泌功能與生育能力具有嚴(yán)重影響,近年來(lái)其發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)。如何有效改善卵巢功能、恢復(fù)生育力是治療的關(guān)鍵,目前西醫(yī)治療方法主要包括激素替代治療、贈(zèng)卵移植、低溫保卵技術(shù)、卵巢移植、免疫療法、心理治療等,在該病方面取得一定成績(jī),但尚未達(dá)到滿意效果。近年來(lái),干細(xì)胞與基因治療在動(dòng)物試驗(yàn)中取得一定進(jìn)展,本文就卵巢早衰的治療現(xiàn)狀與研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

        [關(guān)鍵詞] 卵巢早衰;治療現(xiàn)狀;進(jìn)展

        [中圖分類號(hào)] R711.75 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701(2015)21-0157-04

        [Abstract] Premature ovarian failure(POF) has a severe impact on women's endocrine function and fertility and its morbidity is increasing year by year. How to effectively improve the ovarian function and restore fertility is the key to treatment. Now, western medicine treatment mainly includes hormone replacement therapy, oocyte donation transplant, egg cryopreservation technology, ovarian transplantation, immunotherapy and psychological treatment, which have obtained certain achievements in this disease, but have not reached satisfactory effects. In recent years, stem cells and gene therapy have made some progress in animal tests. Now this paper summarizes the current status and research progress of premature ovarian failure treatment.

        [Key words] Premature ovarian failure; Current status of treatment; Progress

        卵巢功能早衰(premature ovarian failure,POF)是指40歲以下婦女因卵巢功能衰竭出現(xiàn)閉經(jīng)、雌激素分泌下降、促性腺激素水平增高的一種由多種病因引起的疾病[1]。近年來(lái)POF發(fā)生率呈逐年上升的趨勢(shì)。POF在一般普通婦女中的發(fā)病率約為1%,原發(fā)性閉經(jīng)婦女中高達(dá)10%~28%,繼發(fā)性閉經(jīng)婦女中高達(dá)4%~18%[2]。目前POF病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明,文獻(xiàn)報(bào)道可能與染色體異常、基因突變、內(nèi)分泌代謝異常、病毒感染、自身免疫、先天性酶缺乏、醫(yī)源性放化療損傷及其他生活環(huán)境等因素有關(guān)[3]。POF不但導(dǎo)致年輕女性閉經(jīng)、繼發(fā)性不孕、低雌激素等臨床癥狀,且對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)、心腦血管、內(nèi)分泌、骨骼等全身多器官構(gòu)成影響,嚴(yán)重影響患者的身心健康[4]。

        卵巢功能早衰的治療一直是困擾生殖醫(yī)學(xué)的難點(diǎn),目前西醫(yī)治療方法主要包括激素替代治療、贈(zèng)卵移植、低溫保卵技術(shù)、卵巢移植、免疫療法等,在治療該病方面也取得一定效果,同時(shí)心理治療也在一定范圍內(nèi)應(yīng)用。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外干細(xì)胞與基因治療在治療卵巢衰竭的動(dòng)物試驗(yàn)中取得一定進(jìn)展,本文就卵巢早衰的治療現(xiàn)狀及研究進(jìn)展做如下綜述。

        1 卵巢早衰治療現(xiàn)狀

        1.1 激素替代治療(hormone replacement therapy,HRT)

        POF患者由于長(zhǎng)期低雌激素狀態(tài)影響,易引起子宮內(nèi)膜萎縮、骨質(zhì)疏松等,多項(xiàng)研究證實(shí)應(yīng)用HRT治療可促使子宮內(nèi)膜恢復(fù)正常增殖,而有助于妊娠[5],目前HRT是國(guó)內(nèi)外治療POF的經(jīng)典方法。郭葉青等[6]報(bào)道該療法一方面可改善POF青年患者第二性征發(fā)育,同時(shí)減輕POF患者因雌激素缺乏導(dǎo)致的絕經(jīng)癥狀;另一方面,該療法可減少POF患者遠(yuǎn)期并發(fā)癥,如心腦血管疾病、骨質(zhì)疏松等發(fā)生。目前HRT療法主要包括單用雌激素治療與雌孕激素序貫治療兩種方法。Davies等[7]研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)皮雌激素給藥可確保POF患者循環(huán)中雌二醇水平接近生理需求。單用雌激素能夠促進(jìn)子宮內(nèi)膜正常增殖,有助于妊娠。馮慧嫻等[8]應(yīng)用激素基礎(chǔ)治療45例POF患者,均月經(jīng)來(lái)潮,妊娠率達(dá)65.2%。對(duì)年輕無(wú)生育要求、期望正常月經(jīng)的患者,應(yīng)用雌孕激素序貫療法可有效建立人工月經(jīng)周期。萬(wàn)玉芳等[9]應(yīng)用序貫療法治療39例POF患者,結(jié)果發(fā)現(xiàn)13例閉經(jīng)1年以內(nèi)的患者中,6例治愈;18例閉經(jīng)1~5年的患者,3例治愈;8例閉經(jīng)5年以上患者,治療后癥狀改善明顯。國(guó)外Langrish等[10]通過(guò)對(duì)34例POF患者隨機(jī)對(duì)照研究,發(fā)現(xiàn)經(jīng)皮給予雌激素聯(lián)合陰道內(nèi)用黃體酮治療的患者與標(biāo)準(zhǔn)HRT治療對(duì)比,發(fā)現(xiàn)兩種用藥方法對(duì)FSH、LH的抑制效果及癥狀改善程度相似,但聯(lián)合用藥對(duì)心血管的影響相對(duì)較小。

        1.2贈(zèng)卵移植

        Bidet等[11]報(bào)道1984年Lutycn 等首次通過(guò)HRT與卵子贈(zèng)送治療POF患者,成功受孕,為POF患者實(shí)現(xiàn)生育提供新的可能。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外諸多學(xué)者對(duì)贈(zèng)卵試管嬰兒進(jìn)行大量研究。近年研究顯示贈(zèng)卵移植是POF患者獲得妊娠的最有效方法。王玎[12]報(bào)道POF患者贈(zèng)卵體外受精-胚胎移植(IVF-ET)成功率可獲得非POF患者贈(zèng)卵IVF-ET等同的妊娠成功率。Naredi等[13]研究顯示在POF患者進(jìn)行IVF-ET前,給予激素替代療法,有助于改善子宮內(nèi)膜增殖,增加子宮內(nèi)膜的厚度,改善子宮內(nèi)環(huán)境,對(duì)提高受孕率有積極的影響。但贈(zèng)卵移植妊娠并發(fā)癥發(fā)生率較高,且存在倫理問(wèn)題,應(yīng)用還相當(dāng)有限。

        1.3低溫保卵技術(shù)

        低溫保卵技術(shù)是近年來(lái)應(yīng)用于保存POF患者生育能力的重要方法,通常應(yīng)用于可預(yù)見(jiàn)性卵巢早衰的患者,如化療、放療及遺傳性POF患者[14],針對(duì)該類人群,在卵巢功能正常時(shí)先低溫保存卵細(xì)胞、胚胎或者卵巢組織,當(dāng)患者身體條件適合時(shí)再進(jìn)行解凍或復(fù)溫,給予體外受精或體內(nèi)移植治療[15]。其中卵細(xì)胞復(fù)蘇后進(jìn)行受精形成胚胎,再進(jìn)行移植的成功案例在國(guó)內(nèi)外均有報(bào)道。國(guó)外Knopman等[14]首次報(bào)道通過(guò)對(duì)一位41歲繼發(fā)性不孕患者,用其38歲時(shí)凍存的卵細(xì)胞進(jìn)行體外受精胚胎移植后,成功妊娠并產(chǎn)下足月新生兒。但低溫保存卵子易形成冰晶,減數(shù)分裂期紡錘體脆性增大,而導(dǎo)致成功率不高。目前北美生殖醫(yī)學(xué)委員會(huì)認(rèn)為胚胎凍存是最有效的生育能力保留方法[14],國(guó)內(nèi)王燕蓉[15]報(bào)道對(duì)年輕癌癥幸存者應(yīng)用胚胎凍存,適時(shí)進(jìn)行移植,可滿足該類人群的生育愿望。卵巢凍存技術(shù)卵巢移植的前提,因卵巢中原始卵泡較多,不受倫理道德約束的限制,是極具有前景的POF治療方法[19],但大部分患者并非自體移植且短時(shí)間內(nèi)進(jìn)行,長(zhǎng)時(shí)間卵巢組織凍存,其存活能力易受眾多因素的影響,如冷凍保存過(guò)程、抗氧化損傷等,亟待研究解決。

        1.4 卵巢移植

        近年來(lái)隨著卵巢組織凍存技術(shù)、顯微外科、移植手術(shù)以及免疫抑制劑的發(fā)展,卵巢移植已經(jīng)開(kāi)始應(yīng)用于POF的治療。卵巢移植術(shù)根據(jù)供體與受體的關(guān)系分為自體、異體移植及異種移植。Schmidt等[16]通過(guò)對(duì)POF患者進(jìn)行自體卵巢皮質(zhì)移植,妊娠成功,并誕下足月兒,但由于POF患者自身多存在卵巢功能不全,移植效果欠佳,同時(shí)目前尚無(wú)移植解凍卵巢組織或整個(gè)解凍卵巢、達(dá)到成功妊娠的報(bào)道。另外癌癥患者進(jìn)行自體移植有一定癌癥復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),而臨床應(yīng)用非常局限。近年來(lái),國(guó)內(nèi)外卵巢移植仍以同種異體移植為主,研究證實(shí)胎兒期卵巢包括胚胎卵巢,均具有正常卵巢相當(dāng)?shù)墓δ?,且胚胎卵巢具有表面相容抗原少、免疫原性低以及分化能力?qiáng)的優(yōu)點(diǎn)[17-19],Practice等[20]報(bào)道將孕24周流產(chǎn)女性胎兒卵巢經(jīng)處理后植入POF患者的雙側(cè)卵巢中,術(shù)后規(guī)范服用免疫抑制劑控制排斥反應(yīng),2年后患者卵巢功能基本恢復(fù)正常,但胚胎卵巢中是否隱藏不能檢測(cè)出的基因異常及其移植后出生的后代要面臨的社會(huì)倫理、心理健康問(wèn)題,還需要進(jìn)一步研究和解決。另外Silber等[21]研究報(bào)道,同卵雙胎姐妹間進(jìn)行新鮮卵巢組織移植及帶血管蒂的全卵巢移植,均獲得成功,但存在明顯的排斥反應(yīng)。近年來(lái)異種移植研究較多,證實(shí)異種移植存在超免疫排斥反應(yīng)顯著,且受倫理與動(dòng)物源性傳染病影響,其仍處于試驗(yàn)階段。

        1.5免疫療法

        國(guó)內(nèi)張輝等[22]研究報(bào)道多種自身免疫性抗體與POF具有相關(guān)性,如抗核抗體(ANA)、抗卵巢組織抗體(AOAb)及抗雙鏈DNA抗體(ds2DNA),因此針對(duì)相關(guān)抗體的免疫治療對(duì)POF患者具有一定重要性。 施曉波等[23]研究報(bào)道糖皮質(zhì)激素與雄激素有助于改善卵巢早衰小鼠模型的自身免疫病情,分析其作用機(jī)制可能與糖皮質(zhì)激素可減少T淋巴細(xì)胞,尤其是CD4+T淋巴細(xì)胞的數(shù)目,而有助于抑制免疫球蛋白水平,降低POF患者相關(guān)抗體水平,但應(yīng)用糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)較多,其遠(yuǎn)期療效還需進(jìn)一步觀察;雄激素則可通過(guò)調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-性腺軸,抑制自身免疫系統(tǒng)作用的發(fā)揮,患者依從性較好,且其不良反應(yīng)較糖皮質(zhì)激素少,故其對(duì)治療自身免疫性導(dǎo)致的卵巢早衰具有顯著效果[24],但糖皮質(zhì)激素與雄激素的最佳用藥時(shí)間與持續(xù)時(shí)間尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),仍需進(jìn)一步研究。

        1.6心理治療

        國(guó)內(nèi)劉義環(huán)[25]及國(guó)外Schmidt等[26]報(bào)道心理因素與POF導(dǎo)致的不孕癥有著密切的相關(guān)性,一方面,POF患者一經(jīng)診斷,容易導(dǎo)致不同程度負(fù)性心理反應(yīng)的出現(xiàn),如焦慮、抑郁、失眠等,且對(duì)性生活的滿意度有一定影響,另一方面,負(fù)性心理也對(duì)POF患者的生育能力及治療效果具有影響。國(guó)外Ventura等[27]調(diào)查發(fā)現(xiàn)POF患者的精神狀態(tài)與卵巢功能狀態(tài)具有正相關(guān)性。給予患者積極的心理支持干預(yù),增強(qiáng)醫(yī)患交流,指導(dǎo)患者正確認(rèn)識(shí)POF與不孕癥,使其處于被關(guān)心、被尊重、被理解的地位,助其保持積極樂(lè)觀的生活態(tài)度,樹(shù)立其戰(zhàn)勝病魔的信心,對(duì)改善POF患者焦慮、抑郁心理狀態(tài)、提高生活質(zhì)量有明顯幫助。

        2治療進(jìn)展

        2.1干細(xì)胞治療

        近年來(lái),國(guó)內(nèi)外對(duì)干細(xì)胞移植治療機(jī)體多種疾病方面的研究日趨熱化,在應(yīng)用干細(xì)胞治療POF、恢復(fù)卵巢功能與生育力方面的動(dòng)物試驗(yàn)中取得滿意效果,為POF患者的治療帶來(lái)希望[28]。干細(xì)胞按發(fā)育階段分為胚胎干細(xì)胞與成體干細(xì)胞兩大類,目前應(yīng)用胚胎干細(xì)胞治療疾病,具有倫理爭(zhēng)議而受到限制,通常只能在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中進(jìn)行。成體干細(xì)胞則來(lái)源廣泛,目前在人體心臟、胰腺、肝臟、神經(jīng)、皮膚、牙齒、頭發(fā)、骨髓、卵巢等器官與組織中發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞,卵巢干細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)尤其是生殖干細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)對(duì)延緩卵巢衰老及治療POF 提供了良好前景[29]。

        2004年國(guó)外Johnson等[30]在幼鼠與成年小鼠的卵巢內(nèi)分離出具有自我更新能力與產(chǎn)生成熟卵母細(xì)胞能力的生殖干細(xì)胞。2009年Zou等[31]亦在幼年小鼠與成年小鼠的卵巢中分離出雌性生殖干細(xì)胞,并發(fā)現(xiàn)分離出的干細(xì)胞可在體外穩(wěn)定生存數(shù)月,將分離出的干細(xì)胞移植入不孕的小鼠卵巢中,在化療藥物的誘導(dǎo)下可分化成卵母細(xì)胞,并能發(fā)育成熟,與雄性交配后,正常妊娠并分娩出后代。2012年White等[32]學(xué)者在健康育齡婦女的卵巢皮質(zhì)中分離出卵巢生殖干細(xì)胞,在體外進(jìn)行培養(yǎng),用綠色熒光蛋白標(biāo)記后移植到具有免疫缺陷的小鼠卵巢中,可經(jīng)自發(fā)減數(shù)分裂發(fā)育成早期卵泡階段,移植7~14 d后發(fā)育成卵母細(xì)胞。但是同年Zhang等[33]研究卻得出與Johnson、White等相反的實(shí)驗(yàn)結(jié)果,發(fā)現(xiàn)小鼠生殖干細(xì)胞有絲分裂并不活躍,未發(fā)現(xiàn)卵母細(xì)胞有更新的現(xiàn)象。因此,需更多的實(shí)驗(yàn)研究探討生殖干細(xì)胞分離方法及其移植后的效果。

        2.2基因治療

        基因治療是指將外源性基因片段以特定的方式引入靶組織或細(xì)胞中,通過(guò)糾正或補(bǔ)償組織內(nèi)缺陷基因,抑制異常表達(dá)基因,達(dá)到治療相關(guān)疾病目的的一種近年來(lái)興起的新型生物醫(yī)學(xué)技術(shù)[34]。付霞霏等[24]報(bào)道FSHR基因具有調(diào)節(jié)卵泡發(fā)育成熟、改善卵巢功能的作用,國(guó)外Ghadami等[35]學(xué)者將構(gòu)建的攜帶有FSHR基因的腺病毒載體注射至POF小鼠的雙側(cè)卵巢內(nèi),發(fā)現(xiàn)小鼠正常動(dòng)情周期恢復(fù),同期外周血中雌二醇(E2)水平上升2~3倍,促卵泡激素(FSH)下降約50%,總卵泡數(shù)顯著增加,且在卵巢內(nèi)檢測(cè)到FSHRmRNA,提示FSHR基因可促進(jìn)卵泡發(fā)育,恢復(fù)雌性POF小鼠雌激素分泌,對(duì)POF具有治療作用。但是目前尚未發(fā)現(xiàn)所有POF患者具有的共同突變基因,且基因?qū)肷腥狈Π邢蛐裕ㄟ^(guò)病毒載體植入卵巢具有一定安全隱患,可能會(huì)引發(fā)免疫反應(yīng)等不良反應(yīng)[36]。

        3 總結(jié)

        目前POF的病因與發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明,其誘發(fā)因素較多,其治療仍是婦產(chǎn)科的難點(diǎn)。目前治療方法具有多樣性,主要包括激素替代治療、贈(zèng)卵移植、低溫保卵技術(shù)、卵巢移植、免疫療法、心理治療,致力于改善卵巢功能,實(shí)現(xiàn)有效妊娠,但療效均不確切,且部分治療方法受倫理影響較大。近年來(lái)隨著干細(xì)胞治療技術(shù)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中日趨成熟,干細(xì)胞培養(yǎng)與治療技術(shù)聯(lián)合輔助生殖,將有助于改善患者卵巢功能,提高其妊娠率。同時(shí)隨著對(duì)POF基因研究的不斷深入,有希望通過(guò)將正常基因?qū)隤OF患者卵巢靶細(xì)胞中,在根本上解決POF的治療問(wèn)題。

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        (收稿日期:2015-04-20)

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