劉黎 周強 黃國華 毛英 張匠 駱雯

（遂寧市中心醫(yī)院腫瘤科 四川遂寧 629000）

結直腸癌是常見惡性腫瘤之一。大約有70%的結直腸癌最終會出現(xiàn)肝轉移［1］。結直腸癌肝轉移后5年生存率在27%～58%之間［2］。結直腸癌肝轉移常規(guī)治療手段包括手術、化療、射頻治療。高能聚焦超聲（high intensive focused ultrasound， HIFU）治療腫瘤，是一種無創(chuàng)性、非射線性治療新技術。該技術利用超聲波具有良好的組織內(nèi)聚焦性和能量可滲透性的特點，將超聲束在腫瘤組織內(nèi)聚焦，短時間作用后即可使腫瘤組織內(nèi)產(chǎn)生瞬態(tài)高溫、空化及機械效應，促進腫瘤細胞壞死和凋亡，達到治療腫瘤的目的［3］。我們通過HIFU治療的152例結直腸癌肝轉移患者，治療后長期隨訪，并進行Cox多因素分析，探索各種因素對治療效果及預后的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集我科從2011年12月至2013年12月進行HIFU治療的152例結直腸癌肝轉移的患者的臨床資料。所有患者均在治療前期接受結直腸癌手術并病理確診。通過肝臟增強CT或MR I明確結結直腸癌肝轉移，患者臨床資料見表1。

表1 152例結直腸癌肝轉移患者臨床資料

1.2 HIFU治療 患者治療區(qū)皮膚經(jīng)脫脂、脫氣處理后，將患者固定在治療床，采用重慶海扶技術有限公司研制的JC型高強度聚焦超聲腫瘤治療系統(tǒng)（海扶刀）對腫瘤進行治療。超聲掃描確定治療區(qū)域，通過治療探頭作X、Y、Z軸方向的運動使具有高強度能量的焦點在治療區(qū)域內(nèi)作三維立體的移動，至完全覆蓋整個治療范圍，治療范圍包括腫瘤區(qū)域及區(qū)域外1 cm。治療參數(shù)：頻率 0.8 MHz，焦距150 mm，治療時間4 946～16 223 s。HIFU治療中，進行連續(xù)的心電監(jiān)護，密切監(jiān)測體溫、脈搏、血壓、血氧飽和度的變化。治療前和治療后3 d查肝、腎功能，觀察HIFU治療對肝腎功能的影響。

1.3 隨訪 所有患者進行門診隨訪，治療后每2～5個月隨訪1次，共隨訪3年。隨訪方式包括上腹部增強CT或增強MRI檢查。療效評估使用RECIST評價標準進行評估。隨訪終點為局部無進展時間。

1.4 統(tǒng)計方法 使用SPSS 16.0軟件建立數(shù)據(jù)庫，選擇對結直腸癌HIFU治療預后可能產(chǎn)生影響的觀測指標進行Cox多因素回歸分析以判斷各種因素對預后的影響，并對影響預后的因素通過Kaplan－Meier生存時間分析，了解影響因素對3年患者無進展生存時間的影響。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

圖1 146例患者的無進展生存曲線

2 結 果

2.1 隨訪及局部控制率 152例患者通過門診隨訪，隨訪時間為3年，有6例患者失訪，總隨訪率為96%（146／152。）第一次隨訪為HIFU治療結束后2個月，進行近期療效評估，其中CR率48.6%（71／146），PR 率 51.4%（75／146）， 總有效率 100%（146／146）。遠期療效中，3年的總局部控制率為 23.9%（35／146），中位無進展生存時間為 14.27 個月，見圖1。

2.2 影響預后的多因素分析結果分析 通過COX多因素回歸分析，發(fā)現(xiàn)轉移灶大小、病變部位是影響結直腸癌肝轉移HIFU治療的主要影響因素，P＜0.05，差異有統(tǒng)計學意義。其中是否化療、腫瘤的分化程度、原發(fā)病灶位置、年齡、性別比較（P ＞0.05），差異無統(tǒng)計學意義（見表2）。

2.3 生存分析 對病變大小因素進一步運用通過Kaplan－Meier生存分析，三種不同病變大小腫瘤無進展生存曲線明顯分開，當病變小于3 cm療效最好，中位無病生存時間為30個月，當病變在3～7 cm之間中位無病生存時間為14.3個月，當病變大于7 cm時中位無病生存時間僅為5.4個月。療效明顯降低。 說明腫瘤大小是主要的影響因素，（P ＜0.05）（圖2）。腫瘤越大，局部控制率越低。

表2 結直腸癌肝轉移患者多因素COX回歸分析

2.4 毒副作用 近期副作用：治療區(qū)皮膚及皮下組織水腫138例，治療區(qū)皮膚燒傷15例，其中Ⅱ度燒傷14例，Ⅲ燒傷需要切除切除皮損1例。遠期副作用：治療區(qū)皮下脂肪液化85例，肋骨骨折35例。

圖2 不同腫瘤大小的無進展生存曲線

3 討 論

結直腸癌是常見的惡性腫瘤，肝轉移是結直腸癌最常見的轉移部位。近年來結直腸癌肝轉移治療手段較多，包括手術、射頻消融治療、放射治療均為結直腸癌肝轉移常用的局部治療手段。Rees等［4］報道對于可切除的結直腸癌肝轉移瘤，手術切除后5年和10年生存率在36%和23%。HIFU治療作為新的治療手段，因其安全、損傷小、治療效果良好，也用于結直腸癌肝轉移的治療。對于很多不愿意接受或不能接受手術治療的患者，HIFU治療是患者的選擇之一。先前的臨床研究已經(jīng)證實了HIFU治療肝臟腫瘤的安全性和有效性［5］。朱輝等對18例結直腸癌肝轉移患者進行HIFU治療中位生存期16個月，認為HIFU是一種安全有效的治療結直腸癌肝轉移的手段［6］。

本研究對治療的146例結直腸癌肝轉移患者進行密切隨訪并觀察療效及副作用，目的在于不斷總結治療經(jīng)驗并不斷提高治療效果。通過多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤大小是決定HIFU治療療效的主要因素，腫瘤越大，無進展生存時間越短，因此當病變大于3 cm后，隨著腫瘤體積增大，腫瘤局部控制率明顯降低。分析原因：①雖然治療區(qū)域在超聲可見腫瘤的邊界外擴了1 cm，充分包括可彩超不能發(fā)現(xiàn)的亞臨床病灶，但部分病灶仍然存在治療邊界不夠的問題，治療區(qū)域外仍有腫瘤存在，是導致腫瘤復發(fā)的原因之一。②HIFU治療是從點到線，再由線到面的治療過程，當腫瘤較大時，由于治療時間較長，部分患者不耐受，在多種外因的干擾下，可能導致漏掉治療靶區(qū)的可能。③HIFU治療醫(yī)生的經(jīng)驗也是影響治療效果的原因之一。

腫瘤部位是影響因素之一，可能因為在肝左葉的病灶位置較深，部分腫瘤位于肝門區(qū)，在進行HIFU治療時劑量、范圍受到一定限制，導致腫瘤治療不夠充分，最終導致局部控制率降低?；熓怯绊懸蛩刂唬嘁蛩鼗貧w分析P＝0.06，差異無統(tǒng)計學意義。T.Delaunoit等報道化療后再切除結、直腸癌肝臟轉移灶可以提高患者的總生存［7］。說明化療可以提高結直腸癌的肝轉移局部控制率。

隨著腫瘤體積增大，單純HIFU治療結直腸癌肝轉移療效明顯降低，對于較大的病灶，需要結合其他治療手段進一步提高療效。治療前先行肝動脈化療栓塞術是聯(lián)合治療手段之一，王智等在肝動脈化療栓塞術后聯(lián)合高能聚焦超聲治療晚期肝癌的觀察中，發(fā)現(xiàn)其治療優(yōu)勢在于：首先，肝動脈化療栓塞術可以栓塞掉腫瘤的大部分血供 使得腫瘤大小在一定程度上縮小 這樣就可以減少因為腫瘤血液快速流動所導致的熱量損失，從而降低了HIFU的治療功率，減少了 HIFU的治療時間，提高了 HIFU的治療安全性；其次，肝動脈化療栓塞術后腫瘤區(qū)域大量沉積的碘化油改變了腫瘤組織的聲學環(huán)境，增加了組織吸聲能力和效果，從而增強了HIFU的治療效率，提高了 HIFU的治療效果［8］。放射治療也是聯(lián)合HIFU治療結直腸癌肝轉移選擇之一，柯慶華等觀察HIFU聯(lián)合三維適形放射治療與單純?nèi)S適形放射治療原發(fā)性肝癌的療效對比較，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療的三年生存率優(yōu)于單純放療，且未發(fā)現(xiàn)嚴重不良反應和組織損傷表現(xiàn)［9］。

由于隨訪時間較短，而且部分結直腸癌患者不僅伴有肝臟轉移還伴有骨轉移及肺轉移或腹腔淋巴結轉移，這些因素均會干擾患者的總生存期，因此我們僅對局部控制率進行了觀察，未對總生存時間進行比較。

目前，HIFU治療結直腸癌肝轉移還處在探索階段，需要不斷地總結臨床經(jīng)驗，同時聯(lián)合多種治療手段，進一步提高治療效果，延長患者的生存期。

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