劉江紅 董靜 邢怡

[摘要] 阿爾茨海默病是發(fā)生在老年人群中的常見癡呆類型，其進(jìn)程是連續(xù)性的，包括臨床前期、輕度認(rèn)知障礙期和癡呆期。癡呆期的患者其日程生活能力受損，藥物治療效果不理想，因此早期診斷和干預(yù)是至關(guān)重要的。利用生物標(biāo)志物在臨床前期即主觀認(rèn)知減退期的研究取得了一些進(jìn)展，本文對(duì)于主觀認(rèn)知減退及其生物標(biāo)志物的研究進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] 主觀認(rèn)知減退；阿爾茨海默病；生物標(biāo)志物；多模態(tài)磁共振

[中圖分類號(hào)] R749.16 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2015）06（c）-0030-06

阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）是常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性病。最初確診AD需要病理診斷結(jié)果。近年來(lái)，科學(xué)的發(fā)展推動(dòng)著AD相關(guān)研究的進(jìn)展，學(xué)者們對(duì)于生物標(biāo)志物（biomarker）有了更多的研究和理解，并引入到AD的診斷之中，這使得AD的診斷不僅僅局限于病理診斷，而是能夠在生前結(jié)合生物標(biāo)志物來(lái)診斷。更為重要的是，使得AD在癥狀前期就可以被診斷，甚至是在主觀認(rèn)知減退（subjective cognitive decline，SCD）期即可被識(shí)別，因而能夠推動(dòng)早期干預(yù)和治療。

早在1982年，Reisberg等[1]將認(rèn)知狀態(tài)共分為7個(gè)臨床階段，包括了從正常至極重度癡呆的整個(gè)過(guò)程。其中，第二階段是指患者有記憶障礙的主訴而不存在相應(yīng)的客觀臨床表現(xiàn)，這個(gè)階段即是所指的SCD階段。在大量關(guān)于AD、 MCI和正常人的病理、影像、腦脊液的橫斷面和縱向研究的基礎(chǔ)上，2010年Jack等[2]提出AD的生物標(biāo)志物和認(rèn)知障礙隨時(shí)間動(dòng)態(tài)變化的發(fā)展模式，認(rèn)為當(dāng)AD患者尚無(wú)認(rèn)知障礙的臨床表現(xiàn)時(shí)，即可出現(xiàn)具有AD特征的生物標(biāo)志物異常，且這些AD早期的生物標(biāo)志物是隨著AD病變的進(jìn)展依次出現(xiàn)的。目前，與AD早期診斷有關(guān)的生物標(biāo)志物包括影像學(xué)和腦脊液指標(biāo)兩方面[3-4]。本文就從這兩方面介紹有關(guān)SCD與AD關(guān)系的研究，以探討生物標(biāo)志物對(duì)SCD發(fā)展成為AD的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 影像學(xué)標(biāo)志物

1.1 結(jié)構(gòu)磁共振（structural MRI，sMRI）

病理研究提示，由于多種機(jī)制的作用，AD患者可出現(xiàn)神經(jīng)元及突起的數(shù)量下降、突觸減少，從而導(dǎo)致皮層體積縮小，甚至萎縮，且皮層萎縮具有特定的空間分布特征和發(fā)展順序[5]。利用sMRI檢查技術(shù)對(duì)AD患者進(jìn)行動(dòng)態(tài)觀察，有研究發(fā)現(xiàn)：AD患者某些部位皮層萎縮的程度和速度與認(rèn)知障礙的嚴(yán)重程度和發(fā)展速度存在相關(guān)性[6]。因此，我們有必要研究SCD患者的皮層萎縮情況，以尋找AD早期診斷的線索。目前，sMRI主要用于測(cè)量患者皮層的體積和厚度。研究者綜合采用多種算法和影像分析工具，在T1像上提取出皮層所占圖像區(qū)域并測(cè)量其厚度和體積；還可重建出皮層的三維結(jié)構(gòu)圖，更加直觀地顯示皮層萎縮的分布范圍和程度；此外，通過(guò)與其他影像檢查手段（如功能MRI、PET等）進(jìn)行整合，可進(jìn)一步探討皮層萎縮與腦代謝及功能之間的關(guān)系。利用基于體素的空間統(tǒng)計(jì)學(xué)方法（VBSS），可比較各組患者間任意像素點(diǎn)代表的皮層體積和厚度的差異，從而可比較各組患者間皮層任意部位的萎縮情況[7]。自2004年以來(lái)，研究者開始利用sMRI研究SCD患者皮層不同部位的體積和厚度[8]。研究表明，與正常老年人相比，SCD患者的海馬、內(nèi)嗅皮層、顳葉內(nèi)側(cè)、扣帶回后部、楔前葉皮層可出現(xiàn)體積下降或厚度減?。慌c輕度認(rèn)知功能損害（mild cognitive impairment，MCI）或AD患者相比，SCD患者皮層萎縮的空間分布存在相似性，只是萎縮程度較輕[7，9-12]。SCD患者的皮層萎縮程度與其認(rèn)知障礙主訴的嚴(yán)重程度存在相關(guān)性[8]。這些研究提示，雖然SCD患者不存在客觀認(rèn)知障礙，但可能已經(jīng)出現(xiàn)皮層萎縮的病理變化，且與AD患者的皮層萎縮表現(xiàn)相似。有研究對(duì)SCD患者進(jìn)行了3.75～4年的隨訪觀察[7，13]，結(jié)果表明伴有海馬體積下降或與AD相似的皮層萎縮模式的SCD患者更易出現(xiàn)客觀認(rèn)知損害。這就提示某些結(jié)構(gòu)影像學(xué)特征可能有助于預(yù)測(cè)SCD患者向AD的轉(zhuǎn)化。

1.2 彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）

除了皮層萎縮之外，白質(zhì)纖維束的改變也引起了研究者的關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)，AD和MCI患者多個(gè)部位的白質(zhì)體積下降且纖維束的完整性受到破壞，特別是海馬旁纖維束、扣帶、胼胝體以及下縱束、鉤束、穿通通路（perforant pathway）等[14]。這可能是由于神經(jīng)元變性壞死繼發(fā)軸索華勒變性所致，也可能是AD病變直接損害軸索和髓鞘引起的病理表現(xiàn)，其機(jī)制目前尚不明確[14-15]。目前DTI的主要測(cè)量指標(biāo)包括分?jǐn)?shù)各向異性（fractional anisotropy，F(xiàn)A）、平均擴(kuò)散率（mean diffusivity，MD）、軸向擴(kuò)散系數(shù)（axial diffusivity，AD或DA）、徑向擴(kuò)散系數(shù)（radial diffusivity，RD或DR），其中軸向擴(kuò)散系數(shù)與軸索即纖維束的走向有關(guān)，徑向擴(kuò)散系數(shù)與髓鞘有關(guān)，通過(guò)測(cè)量這些指標(biāo)可了解纖維束的顯微結(jié)構(gòu)，即軸索和髓鞘的受損情況，而不僅僅是白質(zhì)纖維束的體積和信號(hào)強(qiáng)度。采用圖像處理軟件，DTI可同時(shí)顯示所有白質(zhì)纖維束的走行和分布。近年來(lái)，采用基于纖維束的空間統(tǒng)計(jì)學(xué)方法（TBSS），研究者可進(jìn)一步分析不同患者在各纖維束彌散指標(biāo)上的差異[16]。研究表明，相對(duì)于正常人，SCD患者的海馬旁纖維束、扣帶后部纖維可出現(xiàn)FA下降、DR升高，提示SCD患者這些部位已出現(xiàn)纖維束損害[16-17]。2013年Selnes等[18]對(duì)SCD患者進(jìn)行了2～3年的隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)進(jìn)展為客觀認(rèn)知損害的SCD患者更易出現(xiàn)各部位（包括內(nèi)嗅皮層、海馬旁、胼胝體壓部、扣帶后部、楔前葉、緣上回附近）纖維束完整性的破壞，MD、RD升高及FA下降皆可預(yù)測(cè)SCD患者是否將出現(xiàn)客觀認(rèn)知損害。然而，這項(xiàng)研究并沒(méi)有將SCD和MCI患者完全區(qū)分開，因此還需針對(duì)SCD患者的研究進(jìn)一步探討纖維束完整性對(duì)SCD患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。此外，另有研究認(rèn)為某些纖維束完整性的破壞情況不能完全與其聯(lián)絡(luò)的皮層萎縮情況相對(duì)應(yīng)[19-20]，提示白質(zhì)損害與皮層萎縮可能是AD病理表現(xiàn)的兩個(gè)方面，因此，針對(duì)SCD患者的DTI研究與sMRI研究具有互補(bǔ)作用。

1.3 靜息態(tài)功能核磁（resting state functional MRI，rs-fMRI或R-fMRI）

靜息態(tài)功能核磁是研究清醒安靜閉目狀態(tài)（即無(wú)外界刺激狀態(tài)）下腦功能活動(dòng)的磁共振技術(shù)。大量研究表明，人腦在靜息狀態(tài)下部分腦區(qū)的功能活動(dòng)并不減少，反而較執(zhí)行任務(wù)時(shí)有所增加，且這部分腦區(qū)存在同步的低頻振蕩，因此統(tǒng)稱為腦默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（default mode network，DMN）[21]。由于DMN的存在具有時(shí)間上的穩(wěn)定性，在休息、執(zhí)行任務(wù)、睡眠、甚至麻醉狀態(tài)下皆可觀察到，因此它很可能反映了神經(jīng)元的自發(fā)活動(dòng)[22]；DMN包括扣帶回后部、楔前葉、前額葉腹內(nèi)側(cè)、頂葉外側(cè)、顳葉內(nèi)側(cè)，與AD的特征病理表現(xiàn)部位存在重疊；此外，靜息態(tài)功能核磁操作簡(jiǎn)便、無(wú)創(chuàng)、患者易于配合，因此，靜息態(tài)核磁技術(shù)適用于研究AD患者的腦功能活動(dòng)。近年來(lái)，針對(duì)AD和MCI患者的研究發(fā)現(xiàn)，其DMN功能聯(lián)系的完整性受損，特別是胼胝體后部、楔前葉和海馬之間的功能聯(lián)系減少，甚至在腦萎縮之前已經(jīng)出現(xiàn)[23-24]。此外，伴有ApoEε4基因突變或AD家族史的正常人也可出現(xiàn)DMN功能聯(lián)系受損[25-26]。這些研究提示AD確實(shí)可損害腦的功能聯(lián)系，尤其是在結(jié)構(gòu)影像學(xué)表現(xiàn)不明顯時(shí)即可出現(xiàn)。然而，目前針對(duì)SCD患者的DMN研究較少，2013年Wang等[27]對(duì)23例SCD患者進(jìn)行觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與正常老年人相比，SCD患者右側(cè)海馬區(qū)的功能聯(lián)系受損，但受損程度輕于MCI患者，提示SCD患者的部分神經(jīng)元可能已出現(xiàn)功能損害，然而這還需要進(jìn)一步研究加以驗(yàn)證。

1.4 碳11標(biāo)記的匹茲堡化合物B正電子放射斷層攝影術(shù)（11C-PIB PET或PIB PET）

病理檢查提示老年斑和神經(jīng)元纖維纏結(jié)是AD的兩大特征表現(xiàn)，而β淀粉樣蛋白（amyloid beta protein，Aβ）則是老年斑的主要成分；家族性AD的常見基因突變APP、PSEN1、PSEN2皆與Aβ的代謝通路密切相關(guān)，說(shuō)明Aβ沉積是AD發(fā)病機(jī)制中的重要環(huán)節(jié)[28]。不僅如此，有研究對(duì)認(rèn)知功能正常的老年人和SCD患者進(jìn)行尸檢，結(jié)果表明即使是認(rèn)知功能正常的老年人或SCD患者也存在腦內(nèi)Aβ沉積[29-30]，提示當(dāng)AD患者認(rèn)知功能尚未受損時(shí)，可能已出現(xiàn)腦內(nèi)Aβ代謝異常。2004年，Klunk等[31]首次將PIB-PET用于研究AD患者，使活體顯示患者腦內(nèi)Aβ沉積情況成為可能。PIB-PET不僅直觀，而且能進(jìn)行定量統(tǒng)計(jì)分析，比較不同患者間不同腦區(qū)Aβ的沉積情況。采用這一技術(shù)，研究者針對(duì)AD和MCI患者開展了大量研究。許多研究[32-35]認(rèn)為，AD患者認(rèn)知障礙進(jìn)展的快慢與腦內(nèi)Aβ沉積的速度不相一致，提示AD患者腦內(nèi)的Aβ沉積可能已進(jìn)入平臺(tái)期，而MCI患者的認(rèn)知功能受損程度與Aβ沉積量存在相關(guān)性[36]，提示研究AD臨床前期Aβ的沉積情況應(yīng)更有意義。2010年，Chetelat等[37]的研究發(fā)現(xiàn)SCD患者的Aβ沉積與某些部位的皮層萎縮存在相關(guān)性，包括眶額皮質(zhì)內(nèi)側(cè)部、扣帶回、楔前葉，而對(duì)無(wú)認(rèn)知障礙主訴的正常人并不存在這種相關(guān)性。此后有研究進(jìn)一步提示SCD患者的認(rèn)知障礙主訴嚴(yán)重程度與PIB造影劑的滯留情況存在相關(guān)性[38]。2013年Dore等[7]對(duì)認(rèn)知功能正常的老年人進(jìn)行隨訪觀察，結(jié)果表明伴有Aβ沉積的老年人海馬和顳葉皮層萎縮的速度快于不伴Aβ沉積者。然而，這項(xiàng)研究并非完全針對(duì)SCD患者，因此，SCD患者的腦內(nèi)Aβ沉積情況與認(rèn)知功能障礙進(jìn)展之間的關(guān)系還有待研究。

2 腦脊液標(biāo)志物

1998年，AD分子和生化標(biāo)志物工作組（Working Group on Molecular and Biochemical Markers of Alzh-eimer's Disease）提出了三個(gè)輔助AD診斷的腦脊液生化指標(biāo)[39]：Aβ42、總tau蛋白（T-tau）、磷酸化tau蛋白（P-tau）。研究表明，病理確診的AD患者生前腦脊液中Aβ42含量下降，T-tau、P-tau含量升高，且這些指標(biāo)的變化程度與腦內(nèi)淀粉樣斑塊和神經(jīng)元纏結(jié)的數(shù)量存在相關(guān)性[40-41]，提示腦脊液中的這三項(xiàng)指標(biāo)能夠間接反映AD患者腦部病變程度。腦脊液Aβ42水平下降可能是由于Aβ42易聚集成斑塊，使溶于腦脊液的Aβ42含量相應(yīng)減少，而T-tau、P-tau水平升高可能與軸索、神經(jīng)元受損導(dǎo)致tau蛋白進(jìn)入細(xì)胞外液有關(guān)，其機(jī)制目前尚不明確[42]。有研究分析Aβ42、tau蛋白診斷AD的敏感性和特異性[42-43]，結(jié)果表明這三項(xiàng)指標(biāo)能較好地區(qū)分AD患者和正常人，而P-tau最有助于鑒別AD和其他類型的癡呆。研究還發(fā)現(xiàn)進(jìn)展為AD的MCI患者和AD患者腦脊液中的Aβ42和T-tau水平相似[43]，這不僅說(shuō)明AD臨床早期即可出現(xiàn)腦脊液生化指標(biāo)的異常，而且提示AD患者早期已有明顯的AD病理特征的腦脊液表現(xiàn)。因此，研究AD臨床前期的腦脊液生化指標(biāo)異常具有重要意義。2008年，Mosconi等[44]對(duì)攜帶有ApoE ε4基因的SCD患者和非SCD正常人進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)腦脊液P-tau/Aβ42比值與腦代謝指標(biāo)結(jié)合有助于區(qū)分二者。此后，DESCRIPA（development of screening guidelines and clinical criteria for predementia AD，DESCRIPA）研究[45]也發(fā)現(xiàn)SCD患者比非SCD正常人更易出現(xiàn)腦脊液結(jié)合型指標(biāo)異常[Aβ42/（240+18×T-tau）<1為結(jié)合型指標(biāo)異常]（52%比31%），然而，研究對(duì)SCD患者進(jìn)行平均2.8年的隨訪后并未發(fā)現(xiàn)這一指標(biāo)能夠預(yù)測(cè)SCD向AD發(fā)展。于是研究者對(duì)更多的SCD患者進(jìn)行了平均4年的隨訪，結(jié)果表明腦脊液Aβ42水平下降能夠增加SCD患者進(jìn)展出現(xiàn)客觀認(rèn)知損害的風(fēng)險(xiǎn)，且Aβ42優(yōu)于其他結(jié)合型的指標(biāo)[如Aβ42/（240+18×T-tau）][46]。這些研究表明，SCD患者腦脊液已有AD相關(guān)的表現(xiàn)，且Aβ42可能比tau蛋白或結(jié)合型指標(biāo)更能預(yù)測(cè)SCD患者向AD進(jìn)展，提示SCD患者Aβ代謝異?？赡茉缬谏窠?jīng)元損傷出現(xiàn)，但仍需更多研究加以證實(shí)。