王海英 鄭瑞鵬 姚志華 湯 虹 趙 燕 姚書娜 劉艷艷 李佳睿

(鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，河南 鄭州 450008)

胃癌的高發(fā)年齡正在由中年向老年過度，中位發(fā)病年齡接近60歲〔1，2〕。老年胃癌患者臨床癥狀不明顯，且對一般的腹部不適不予重視，大多數(shù)患者就診時已經(jīng)屬于晚期，喪失了手術(shù)機會，這時治療均以全身化療為主〔3〕。研究顯示，聯(lián)合化療比單藥化療具有生存優(yōu)勢〔4〕。因此如何合理的聯(lián)合用藥，使其發(fā)揮最大療效并避免副反應(yīng)，是目前的研究方向，亦是臨床亟待解決的問題〔5〕。老年胃癌患者因體質(zhì)原因多不能耐受三聯(lián)化療方案。因此本研究對老年晚期胃癌患者分別給予替吉奧+奧沙利鉑(SOX)方案和奧沙利鉑+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣(FOLFOX4)方案，對其療效、臨床獲益及毒性反應(yīng)進行探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料 我院2005年2月至2013年10月收治的老年晚期胃癌患者76例，其中男45例，女31例，年齡60～83歲，中位年齡68歲(60～83歲);均經(jīng)胃鏡活檢或術(shù)后病理組織確診，且至少有1個可測量病灶，卡氏功能狀況評分(KPS)＞60分，預(yù)計生存期＞3個月，病理類型:低中分化腺癌58例，黏液腺癌7例和印戒細胞癌11例，臨床分期均為Ⅳ期。所有患者均未接受化療或距上次化療＞3個月;均無化療禁忌證，患者或家屬均知情并簽署治療同意書，且均具有較好的依從性。將所有患者隨機分為對照組與治療組，治療組40例(EOX)，對照組36例(FOLFOX4)，兩組性別、年齡、病理類型及手術(shù)情況等一般資料比較均無顯著性差異(P＞0.05)，具有可比性，見表1。

1.2 治療方法 觀察組采取EOX化療方案，奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注 2 h，第 1天;體表面積 ＜1.25 m2:S-1 80 mg/d，1.25～1.5 m2:100 mg/d，≥1.5 m2:120 mg/d，分 2 次口服，dl～d14，分別于飯后0.5 h口服，連續(xù)服14 d，休息7 d，該方案每3 w重復(fù)。對照組患者采用FOLFOX4方案化療:奧沙利鉑85 mg/m2靜脈滴注2 h，第1天;亞葉酸鈣200 mg·m－2·d－1，靜脈滴注2 h，第 1、2 天;氟尿嘧啶 400 mg·m－2·d－1靜脈推注，第1、2 天;然后以氟尿嘧啶600 mg·m2·d－1(于氟尿嘧啶推注后)，持續(xù)靜脈滴注22 h，第1、2天。

1.3 療效及毒副反應(yīng)評價 每例患者至少進行2個周期的治療，且每2個周期后評價一次療效，疾病進展者停用。化療前給予止吐、護胃等處理，化療期間定期檢測血象，出現(xiàn)骨髓抑制時給予粒細胞集落刺激因子、白細胞介素-11或者輸血等對癥治療，并酌情延期化療?；熐昂蠖ㄆ诒O(jiān)測心電圖、肝腎功能、電解質(zhì)、血糖等，記錄不良反應(yīng)，并隨訪觀察進展時間及生存時間。腫瘤的近期療效按照 RECIST標準〔6〕(實體瘤的療效評價標準)評價。分為完全緩沖(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進展(PD)。CR+PR為有效率(RR)，CR+PR+SD為疾病控制率(DCR)。統(tǒng)計至腫瘤進展時間(TTP)及總生存時間(OS)。不良反應(yīng)使用2006年美國國立癌癥研究所不良事件通用毒性評價標準(CTC)3.0版，不良反應(yīng)分級標準分為Ⅰ～Ⅳ級。

表1 兩組胃癌患者的一般資料〔n(%)〕

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS16.0軟件，計數(shù)資料用χ2檢驗，疾病進展時間以及中位生存時間用Kaplan-Meier法計算。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 76例患者均可評價療效，共化療237個周期，中位周期數(shù)為3個周期(2～6個周期)。EOX組無1例獲CR，PR 13例，SD 16例，PD 11例，RR為32.5%，DCR為72.5%。FOLFOX4組中 CR 1例，PR 14例，SD12例，PD 9例，RR為41.7%，DCR為75%。兩組RR及DCR比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

2.2 遠期療效 EOX組的中位TTP為5.6個月，中位OS為8.0個月;FOLFOX4組中位TTP為5.49個月，中位OS為8.1個月。兩組TTP和OS的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見圖1、圖2。

圖1 兩組的TTP曲線

圖2 兩組的OS曲線

2.3 毒副反應(yīng) 兩組主要的不良反應(yīng)為血液學(xué)毒性、消化道反應(yīng)為主，其次為神經(jīng)毒性及肝腎功能損傷，且主要為Ⅰ～Ⅱ度不良反應(yīng)，Ⅲ～Ⅳ度不良反應(yīng)發(fā)生率較低，患者均可耐受，無嚴重不良反應(yīng)導(dǎo)致死亡病例。FOLFOX4血液學(xué)毒性的發(fā)生率高于SOX組，主要以中性粒細胞減少及貧血為主，且有顯著差異(P＜0.05)。FOLFOX4非血液學(xué)毒性的發(fā)生率仍高于SOX組，以消化道反應(yīng)、肝腎功能損傷為主，其中惡心嘔吐兩組比較有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.05)。經(jīng)給予粒細胞刺激因子、止吐等對癥治療后癥狀恢復(fù)，見表2。

表2 試驗組與對照組毒副反應(yīng)評價〔n(%)〕

3 討論

目前全球尚無老年晚期胃癌患者的標準化療方案，盡管DCF方案和ECF方案被美國NCCN指南列為Ⅰ類推薦，但過高的不良反應(yīng)限制了他們在老年晚期胃癌患者中的臨床應(yīng)用。老年胃癌患者是胃癌患者中特殊的群體，多因合并糖尿病、高血壓及冠心病等老年性疾病，不能耐受強烈的化療方案〔7〕，其治療方案的選擇是研究的重點。

在亞洲，氟尿嘧啶聯(lián)合鉑類的兩藥方案一直為晚期胃癌的主流方案。目前臨床上多采用FOLFOX4方案作為晚期胃癌患者的一線治療方案〔8，9〕。Mohammad 等〔10〕采用 FOLFOX4 方案治療34例晚期胃癌患者的Ⅱ期臨床研究，中位年齡為52歲(28～69)，RR為 53%，CR 3%，SD為18%。中位 TTP 9.4個月，中位OS12.1個月，Ⅲ～Ⅳ度中性粒細胞減少發(fā)生率為12%，主要非血液學(xué)不良反應(yīng)為Ⅲ～Ⅳ度腹瀉9%，嘔吐6%，外周神經(jīng)毒性9%。Yan等〔11〕采用FOLFOX4治療75例晚期胃癌，RR為40%，SD為27%，中位TTP為5.9個月，中位OS為12個月。

奧沙利鉑是第三代鉑類抗腫瘤藥物，以DNA為作用靶點，鉑原子與DNA形成鏈內(nèi)交聯(lián)、鏈間交聯(lián)及蛋白質(zhì)交聯(lián)，進而損傷DNA。REAL-2研究顯示奧沙利鉑的療效不劣于順鉑，而且奧沙利鉑引起的消化道不良反應(yīng)、腎毒性及中性粒細胞減少發(fā)生率較順鉑顯著降低，使鉑類藥物可以用于體質(zhì)較弱的老年患者〔12〕。替吉奧為近年來新開發(fā)的第三代氟尿嘧啶衍生物，由替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀按固定比例混合而成的復(fù)方口服化療藥物〔13〕，替加氟具有優(yōu)良的口服生物利用度，半衰期長達12 h，在肝臟經(jīng)細胞色素P450系統(tǒng)作用生成5-氟尿嘧啶(5-FU);吉美嘧啶是二氫嘧啶脫氫酶的強效抑制劑，能夠阻止5-FU的降解，延長5-FU的作用時間;奧替拉西鉀能夠特異性抑制腸道黏膜細胞內(nèi)乳清酸核糖轉(zhuǎn)移酶，阻斷5-FU的磷酸化，減輕其磷酸化產(chǎn)物引起的消化道毒性。S-1代謝后能延長血液和腫瘤組織中5-FU的藥效時間，其半衰期為(13.1±3.1)h，平均滯留時間為(13.2±1.7)h，從而取得了與5-FU持續(xù)靜脈輸注類似的療效。

Oh等〔14〕報道41例晚期胃癌采用 SOX方案化療，RR為53.7%，SD為36.6%。中位TTP為4.6個月(95%CI 3.4～5.8個月)，中位OS為7.8個月(95%CI 6.9～8.7個月)，主要不良反應(yīng)為Ⅱ度的貧血(41.2%)，I～Ⅱ度的白細胞減少(41.2%)，I度的血小板減少(23.7%)。Liu等〔15〕報道51例晚期胃癌采用SOX方案化療，RR為41%，DCR為90%。中位TTP為6.8個月，中位OS為11.8個月，1年OS 47.4%。Ⅲ～Ⅳ度的不良反應(yīng)主要為血液學(xué)毒性，中性粒細胞減少發(fā)生率為13.7%，血小板減少為13.7%，貧血為11.8%。Ⅲ～Ⅳ度的非血液學(xué)毒性非常低，總體發(fā)生率為≤2%。

綜上所述，老年胃癌患者往往罹患多種老年病，營養(yǎng)狀況較差，免疫功能低下，傳統(tǒng)靜脈化療雖有一定療效，但毒副反應(yīng)不小，患者依從性較差，且經(jīng)濟負擔(dān)較重。SOX治療方案縮短住院時間，簡單易執(zhí)行，經(jīng)濟負擔(dān)較輕，且不良反應(yīng)較低，患者容易接受，依從性較好。縮短了平均住院日，提高了生活質(zhì)量，比較適宜于年老體弱患者以及門診患者的治療。SOX治療老年晚期胃癌療效肯定，毒性反應(yīng)輕微，患者易于接受，值得進一步推廣應(yīng)用。所以還需要進一步增加隨訪時間，擴大樣本量，以期為晚期老年胃癌患者提供最佳的化療方案。

1 趙 平，陳萬青.2009中國腫瘤登記年報-中國腫瘤登記地區(qū)2006年發(fā)病死亡〔M〕.北京:軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)出版社，2010:26-44.

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