李萍萍

來氟米特聯(lián)合奧美沙坦治療糖尿病腎病的療效觀察

李萍萍

目的 觀察來氟米特聯(lián)合奧美沙坦治療糖尿病腎病的療效。方法 選取56例糖尿病腎病患者，按照隨機(jī)數(shù)字法均分為對(duì)照組和觀察組（n=28）。2組均常規(guī)給予降糖治療，對(duì)照組給予奧美沙坦20 mg/d口服，觀察組給予來氟米特20 mg/d口服，奧美沙坦用量同對(duì)照組。療程均為12周。比較2組患者治療前后24 h尿蛋白、血肌酐、尿β2微球蛋白、尿視黃醇結(jié)合蛋白水平。結(jié)果 2組治療后24 h尿蛋白、血肌酐、尿β2-微球蛋白、尿視黃醇結(jié)合蛋白均較治療前顯著下降（P＜0.05），觀察組下降較對(duì)照組更加顯著（P＜0.05）。結(jié)論 來氟米特聯(lián)合奧美沙坦可降低糖尿病腎病患者24 h尿蛋白、尿β2-微球蛋白、尿視黃醇結(jié)合蛋白水平，保護(hù)腎功能。

糖尿病腎病；奧美沙坦；來氟米特

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是繼發(fā)于糖尿病且腎功能逐漸下降的一種慢性腎臟疾病，最終可進(jìn)展至終末期腎病，是糖尿病的一種常見微血管并發(fā)癥。蛋白尿的出現(xiàn)是腎小球微血管廣泛受損的一種標(biāo)志，如何減少蛋白尿成為治療的關(guān)鍵。來氟米特是一種新型免疫抑制劑，在治療狼瘡腎炎中取得了一定的療效[1]。血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensin Ⅱ receptor blocker,ARB）具有明確的腎臟保護(hù)作用[2]。本研究觀察來氟米特聯(lián)合奧美沙坦治療DN的療效，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年1月～2012年9月鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院住院56例糖尿病腎病患者，均符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，且內(nèi)生肌酐清除率＞90 mL/min。按照隨機(jī)數(shù)字法均分為觀察組與對(duì)照組（n=28）。觀察組中男15例，女13例，年齡（45.8±3.8）歲，病程（7.6±1.2）年。對(duì)照組中有男16例，女12例，年齡（44.9±4.5）歲，病程（7.4±0.9）年。2組患者在年齡、性別、病情等一般資料方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且排除心力衰竭、感染、惡性高血壓等疾病。

1.2 方法 2組患者均給予糖尿病飲食、運(yùn)動(dòng)及降糖等一般治療。對(duì)照組在一般治療基礎(chǔ)上加用奧美沙坦（傲坦，上海三共制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H 20060372）40 mg/d，觀察組在此基礎(chǔ)上再加用來氟米特（關(guān)平，河北萬歲藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H 20080054）20 mg/d，2組均治療12周。

1.3 療效判定方法 觀察2組患者治療前后指標(biāo)變化情況，包括24 h尿白蛋白定量（24 hours urinary albumin，24 hUAlb）、血肌酐（serum creatinine，Scr）、尿β2-微球蛋白（β2-MG）、尿視黃醇結(jié)合蛋白（RBP），同時(shí)記錄不良反應(yīng)。

療效判定標(biāo)準(zhǔn)：顯效：癥狀均消除或得到明顯改善，24 hUAlb減少＞50%；有效：癥狀存在一定改善，24 hUAlb減少＜50%；無效：癥狀及24 hUAlb無明顯改變，或病情更為嚴(yán)重，24 hUAlb持續(xù)上升?？傆行?顯效+有效[3]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 對(duì)本組研究的數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。正態(tài)計(jì)量資料采用“x±s”表示；2組正態(tài)計(jì)量數(shù)據(jù)的組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例數(shù)（n）表示，計(jì)數(shù)資料組間率（%）的比較采用χ2檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后2組患者檢測(cè)指標(biāo)比較 治療前2組患者指標(biāo)對(duì)比差異均無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后，2組患者24 hUAlb、Scr、尿β2-MG、尿RBP均較前顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組各項(xiàng)指標(biāo)較對(duì)照組下降更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。實(shí)驗(yàn)組總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表1 2組患者治療前后檢測(cè)指標(biāo)水平對(duì)比(x±s)

表2 2組患者治療效果對(duì)比[n（%）]

2.2 2組不良反應(yīng)比較 觀察組出現(xiàn)肝酶升高3例，升高均小于2倍，繼續(xù)應(yīng)用后復(fù)查肝酶正常；觀察組出現(xiàn)輕度干咳3例，對(duì)照組2例，2組不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

近年來，我國(guó)糖尿病患者呈逐年上升的趨勢(shì)，DN的發(fā)生率亦逐年升高，成為糖尿病患者死亡的主要原因[4]。DN的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及遺傳、糖脂代謝紊亂、糖基化終產(chǎn)物（AGEs）、腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS）、高同型半胱氨酸血癥等[5]。臨床上蛋白尿的出現(xiàn)表明腎小球?yàn)V過膜屏障的破壞，此期是進(jìn)行糖尿病腎病治療的關(guān)鍵時(shí)期，對(duì)改善預(yù)后具有重要意義。

來氟米特是一種嘧啶合成抑制劑,具有抗炎和一直免疫反應(yīng)的作用，能夠特異性抑制細(xì)胞分裂的S期，通過抑制DNA合成過程中促進(jìn)嘧啶合成的二氫乳酸脫氫酶活性而抑制嘧啶核苷酸的合成, 同時(shí)還可通過抑制酪氨酸激酶活性抑制淋巴細(xì)胞增殖，從而減少抗體的分泌和產(chǎn)生，避免炎癥反應(yīng)快速發(fā)展[6]，廣泛應(yīng)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療，表現(xiàn)出獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)[7]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示,來氟米特可抑制TLR 9信號(hào)通路,減少IgG、IgM在腎小球內(nèi)的沉積[8]。在難治性腎病綜合征的治療方面，王成等[9]的研究表明，來氟米特能夠顯著減少蛋白尿，提高血漿蛋白水平，與嗎替麥考酚酯并無明顯差異。有研究表明，持續(xù)存在的慢性亞臨床炎癥狀態(tài)是DN進(jìn)展的重要因素[10]。奧美沙坦是一種血管緊張素受體拮抗劑，作用于血管緊張素Ⅱ受體，經(jīng)阻斷血管緊張素與其受體結(jié)合而起到降壓作用并對(duì)靶器官形成保護(hù)，并可防止腎間質(zhì)纖維化，減慢DN的進(jìn)展，從而起到對(duì)腎臟保護(hù)作用[2]。

本研究表明，來氟米特聯(lián)合奧美沙坦能夠更好地降低24 hUAlb、尿β2-MG、尿RBP水平，保護(hù)腎功能，具有協(xié)同作用，適合臨床應(yīng)用。

[1] Zhang FS,Nie YK,Jin XM,et al.The efficacy and safety of leflunomide therapy in lupus nephritis by repeat kidney biopsy[J].Rheumatol, 2009,29(11):1331-1335.

[2] Goto H,Wakui H,Komatsuda A,et al.Renal alpha-actinin-4:purification and puromycin aminonucleoside-binding property[J].Nephron Exp Nephrol,2003,93(1):e 27-e 35.

[3] 田春娟.川芎嗪治療糖尿病腎病的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].中國(guó)藥房，2012，23（19）：1794.

[4] 李正芳.厄貝沙坦、阿司匹林、川芎嗪聯(lián)合治療早期糖尿病腎病的臨床觀察[J].中國(guó)藥房，2010，21（12）：1113.

[5] 劉尚清.糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制研究概況[J].中國(guó)醫(yī)藥,2012,7(1): 118-120.

[6] 陳興情.厄貝沙坦聯(lián)合雷米普利治療早期糖尿病腎病的臨床觀察[J].中國(guó)藥房，2013，24（48）：4554.

[7] Breedveld FC,Dayer,M.Leflunomide mode of action in the treatment of rhumatiod arthritis Ann Rheun Dis,2000,59(11):841-849.

[8] He C,Lu X,Yan Z,et al.Therapeutic effect of leflunomide on the development of experimental lupus nephritis in mice [J].Rheumatol Int,2010,12(3):633-638.

[9] 王成,婁探奇,唐驊,等.來氟米特治療難治性腎病綜合征60例臨床觀察.中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志,2005,25(12):1096-1098.

[10] Frolich M,Imhof A,Berg C,et al.Association between C-reactive protein and features of the metabolic syndrome[J].Diabetes Care,2000,23(12):1835-1839.

Objective To investigate the effects of Leflunomide combined with Olmesartan in the treatment of Diabetic Nephropathy. Methods 56 patients with Diabetic Nephropathy were selected and randomized into two groups(n=28). All patients were given comprehensive treatment, the trial group were treated with Olmesartan 20 mg per day combined with Leflunomide 20 mg per day, while the control group were given only Olmesartan 20 mg per day. Patients were observed before and after treatment. the value of 24 hUAlb, urinary β2-MG and RBP were assayed and clinical validation was observed between the two groups. Results The decrease of 24 hUAlb, urinary β2-MG and RBP were significant in the control group and the trial group (P＜0.05), and those values were markedly decreased than those in the control group(P＜0.05). Conclusion Leflunomide combined with Olmesartan can reduce the urinary albumin in patients and slow down the progression of DN.

Diabetic Nephropathy; Olmesartan; Leflunomide

10.3969/j.issn.1009-4393.2015.8.079

河南 450007 鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院 （李萍萍）