向春燕 王炳銀 王人彭 程海 劉峰

冠脈斑塊易損性與高同型半胱氨酸血癥的相關(guān)性探討

向春燕 王炳銀 王人彭 程海 劉峰

目的 探討冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊易損性與高同型半胱氨酸(HHCY)血癥的相關(guān)性。方法 選取不穩(wěn)定性心絞痛（unstable angina pectoris，UAP）患者20例及穩(wěn)定性心絞痛（stable angina pectoris，SAP）患者12例，行常規(guī)選擇性冠脈造影和血管內(nèi)超聲-虛擬組織學(xué)(IVUS-VH)檢查，把斑塊分為壞死核心(NC)、纖維脂肪組織(FF)、纖維組織(FT)和鈣化組織(DC)4部分，分別描述其所占斑塊負(fù)荷比例。同時(shí)測定血膽固醇(TC)、甘油三脂(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、HCY，分析HHCY與斑塊性質(zhì)的相關(guān)性。結(jié)果 UAP組血HCY水平高于SAP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；UAP組斑塊中NC明顯高于SAP組(P=0.04)，而FF顯著低于SAP組(P=0.01)，F(xiàn)T、DC 2組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；血HCY水平與斑塊NC負(fù)荷呈正相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(r=0.668，P＜0.05)，與FF呈負(fù)相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（r=-0.59,P＜0.05）。結(jié)論 HHCY血癥可能增加冠狀動(dòng)脈斑塊易損性，HCY水平檢測可協(xié)助IVUS-VH了解評估冠脈斑塊易損性。

易損斑塊；高同型半胱氨酸；血管內(nèi)超聲-虛擬組織學(xué)；冠狀動(dòng)脈病變

大量證據(jù)表明“易損斑塊”在急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）的發(fā)病及發(fā)展中起重要作用。易損斑塊、易損患者的早期識(shí)別、及時(shí)診斷和積極有效地干預(yù)對預(yù)防急性心血管事件的發(fā)生至關(guān)重要。近20年來，冠脈易損斑塊的研究成為心血管領(lǐng)域研究的熱點(diǎn),并有了長足進(jìn)展。同型半胱氨酸（homocysteine,HCY）是一種含巰基的氨基酸，是蛋氨酸和半胱氨酸代謝中的中間產(chǎn)物，它不參加蛋白質(zhì)的合成，主要來源于飲食中的蛋氨酸。1969年美國哈佛大學(xué)的Mccully[1]對遺傳性同型半胱氨酸尿癥死亡的兒童進(jìn)行尸檢時(shí)發(fā)現(xiàn)其體循環(huán)內(nèi)存在廣泛的動(dòng)脈血栓及動(dòng)脈粥樣硬化表現(xiàn)，由此提出了高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia,HHCY）可導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的假說。此后各國學(xué)者對HHCY與心腦血管疾病的相關(guān)性做了大量研究。Boushey等[2]曾進(jìn)行了一項(xiàng)有關(guān)HCY的大型臨床試驗(yàn)表明血中HCY每升高5 mmol/L相當(dāng)于血脂升高20 mg/ mL對冠心病帶來的風(fēng)險(xiǎn)[3]，并且HCY約占冠心病的危險(xiǎn)因素的10%。另外多項(xiàng)研究證實(shí)HHCY為心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，HCY水平升高增加心腦血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[4-5]。有研究[6]對同型半胱氨酸與頸動(dòng)脈斑塊的關(guān)系做了探討,指出高的同型半胱氨酸水平與頸部易損斑塊有關(guān),為中風(fēng)的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。血管內(nèi)超聲-虛擬組織學(xué)（intravascular ultrasound-VirtUAPl Histology,IVUS-VH）IVUS是目前評估斑塊易損性的金標(biāo)準(zhǔn)。與血管造影不同，IVUS有助于觀察了解血管壁3層結(jié)構(gòu)，對血管內(nèi)斑塊的定性具有重要的診斷價(jià)值。因此，在本研究中我們采用有創(chuàng)性的IVUS-VH檢查結(jié)合血同型半胱氨酸水平測定，對UAP與SAP 2組患者的斑塊性質(zhì)、特征等進(jìn)行分析評估，探討HHCY對冠狀動(dòng)脈易損性的影響并探討其可能的機(jī)理。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年3月～2014年10月上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬蘇州九龍醫(yī)院收治住院的冠心病心絞痛患者32例（男22例,女10例），年齡35～80歲。均經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影檢查證實(shí)有冠狀動(dòng)脈病變，同時(shí)行血管內(nèi)超聲檢查。其中不穩(wěn)定性心絞痛患者20例，穩(wěn)定性心絞痛患者12例?；颊邿o嚴(yán)重肝腎功能不全，血液病及腫瘤，無妊娠及碘過敏等。收集患者的高血壓病、糖尿病、吸煙史、等危險(xiǎn)因素的基本資料及常規(guī)實(shí)驗(yàn)室輔助檢查等。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 冠狀動(dòng)脈造影檢查 患者均在本院行常規(guī)選擇性冠狀動(dòng)脈造影檢查。由有經(jīng)驗(yàn)的心血管介入醫(yī)師經(jīng)橈動(dòng)脈或股動(dòng)脈路徑穿刺置管，做常規(guī)選擇性冠狀動(dòng)脈造影。由兩位有冠狀動(dòng)脈造影診斷經(jīng)驗(yàn)的心內(nèi)科醫(yī)師進(jìn)行冠脈狹窄程度的評估。

1.3 IVUS檢查 根據(jù)冠狀動(dòng)脈造影情況，對主要病變血管進(jìn)行IVUS-VH探查。將超聲探頭送至相應(yīng)的病變血管遠(yuǎn)端，然后以0.5 mm/s的速度自動(dòng)回撤到近端，連續(xù)記錄IVUS灰階及虛擬組織學(xué)圖像，并刻錄光盤保存，分別由2位有經(jīng)驗(yàn)醫(yī)師進(jìn)行圖像測量與分析。IVUS-VH圖像可經(jīng)儀器iMap斑塊自動(dòng)分析軟件分析斑塊組織成份：鈣化組織（DC）呈藍(lán)色，纖維組織（FT）呈綠色,纖維脂肪組織（FF）呈黃色，壞死核心（NC）呈紫色。見圖1。

1.4 同型半胱氨酸及血脂檢測 于入院第2天清晨抽取空腹肘靜脈血3～5 mL，使用本院全自動(dòng)生化分析儀分別檢測患者的總膽固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白及同型半胱氨酸水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理，正態(tài)計(jì)量資料采用“x±s”表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例數(shù)（n）表示，計(jì)數(shù)資料組間率（%）的比較采用χ2檢驗(yàn)；同型半胱氨酸與斑塊性質(zhì)的比較采用Pearson相關(guān)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者一般情況比較 年齡、性別、高血壓病史、糖尿病史、吸煙史及血脂等比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而血同型半胱氨酸水平UAP組患者明顯高于SAP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 2組患者IVUS斑塊負(fù)荷結(jié)果比較UAP組患者NC比例明顯高于SAP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）,而FF比例明顯低于SAP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；然而2組患者的FT、DC、斑塊面積、總斑塊負(fù)荷、管腔狹窄程度未見明顯差異，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

2.3 同型半胱氨酸與冠脈斑塊性質(zhì)相關(guān)性分析患者的血同型半胱氨酸水平與斑塊性質(zhì)Pearson相關(guān)性分析顯示血同型半胱氨酸與NC呈正相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（r=0.668,P＜0.05）,與FT呈負(fù)相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（r=-0.59,P＜0.05）；與FF、DC、斑塊面積、總斑塊負(fù)荷、管腔狹窄程度無明顯相關(guān)性，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

表1 2組患者一般資料比較

表2 2組患者斑塊負(fù)荷比較(x±s)

表3 同型半胱氨酸與斑塊性質(zhì)的關(guān)系（Pearson相關(guān)系數(shù)）

3 討論

心血管疾病預(yù)防和治療已取得重大進(jìn)展，但它仍然是全世界死亡的主要原因。ACS是冠心病急性死亡的主要形式之一，它的突發(fā)性和難以預(yù)測性是臨床的一大挑戰(zhàn)?！耙讚p斑塊”在急性冠脈綜合征的發(fā)病及發(fā)展中起重要作用。易損斑塊、易損患者的早期識(shí)別、及時(shí)診斷和積極有效地干預(yù)對預(yù)防急性心血管事件的發(fā)生至關(guān)重要。2003年Naghavi等[7]提出了用“易損斑塊”定義所有具有血栓傾向以及發(fā)展迅速、可能成為“罪犯斑塊”的粥樣硬化斑塊。易損斑塊具多種病理特征，主要為：（1）班塊內(nèi)活動(dòng)性炎癥（巨噬細(xì)胞浸潤）；（2）脂核大（＞40%），纖維帽薄(＜65 μm)；（3）內(nèi)皮脫落，表面血小板聚集；（4）斑塊裂隙與受損；（5）狹窄程度＞90%。此外，表面鈣化結(jié)節(jié)；斑塊呈亮黃色；斑塊內(nèi)出血；內(nèi)皮功能異常；血管正性重構(gòu)等也較常見。其中，活動(dòng)性炎癥和薄帽纖維粥樣斑塊最常見約占60%～70%。IVUS-VH基本原理是利用超聲射頻信號的反向散射原理，通過計(jì)算機(jī)對功率頻譜進(jìn)行處理并比較分析，能夠?qū)Π邏K成分用不同顏色區(qū)分，模擬斑塊的組織學(xué)構(gòu)成，其中纖維斑塊、纖維脂質(zhì)斑塊、壞死核心和鈣化斑塊分別用綠色、黃色、紅色和白色(本研究所用血管內(nèi)超聲自動(dòng)分析斑塊后鈣化組織呈藍(lán)色)表示，利用IVUS-VH能夠?qū)σ讚p斑塊的成分及形態(tài)提供具體的、定量的準(zhǔn)確信息，精確性可達(dá)79.7%～92.8%[8]。本研究中UAP和SAP 2組患者的IVUS檢查發(fā)現(xiàn)，UAP組患者中壞死核心比例明顯高于SAP組患者(圖2為UAP患者的IVUS圖像)，而纖維脂肪組織明顯低于SAP組,這與其他研究者的觀察研究結(jié)果相似。提示UAP患者斑塊穩(wěn)定性較SAP組患者差。宜積極采取預(yù)防措施進(jìn)行干預(yù)預(yù)防ACS的發(fā)病率及死亡率。一直以來血管內(nèi)超聲被當(dāng)作評估冠狀動(dòng)脈斑塊的標(biāo)準(zhǔn)，然而因其有創(chuàng)、有一定風(fēng)險(xiǎn)、費(fèi)用較高，目前階段尚不能在臨床普及。近年來學(xué)者們對通過檢測血清標(biāo)記物來評估斑塊的穩(wěn)定性很感興趣，期望可以作為冠狀動(dòng)脈斑塊易損性預(yù)測的指標(biāo)。血同型半胱氨酸也是熱點(diǎn)之一。越來越多的研究資料表明[9]，血同型半胱氨酸可以作為冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。

本研究中UAP和SAP 2組患者的一般情況比較中除UAP患者同型半胱氨酸較SAP組高其他無明顯差異。UAP患者冠脈粥樣硬化斑塊壞死核心比例高于SAP患者，而纖維脂肪組織比例則低于SAP患者；提示UAP患者斑塊性質(zhì)相對不穩(wěn)定。Pearson相關(guān)分析顯示同型半胱氨酸與壞死核心比例呈正相關(guān)，而與纖維組織呈負(fù)相關(guān)。提示同型半胱氨酸含量越高斑塊越不穩(wěn)定。而在2組患者斑塊性質(zhì)比較中斑塊面積、斑塊負(fù)荷、狹窄程度無明顯差異，而且三者與同型半胱氨酸無明顯相關(guān)性。本研究結(jié)果提示，血HCY水平升高，斑塊的破裂風(fēng)險(xiǎn)亦升高。

圖1 同一患者同一血管橫截面的血管內(nèi)超聲成像

圖2 同一UAP患者血管內(nèi)超聲成像

HHCY誘發(fā)/促進(jìn)血管粥樣硬化和冠心病的機(jī)制可能與高同型半胱氨酸血癥的內(nèi)皮毒性作用，包括其自身氧化產(chǎn)生氧自由基，抑制一氧化氮合成酶，血管擴(kuò)張功能受損，內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖、促進(jìn)血小板粘附和聚集等作用有關(guān)。近期一項(xiàng)關(guān)于頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度與同型半胱氨酸水平關(guān)系的研究也支持HHCY與斑塊的形成有關(guān)，而與血管壁的厚度無關(guān)[10]。Alsulaimani等研究[11]也表明同型半胱氨酸升高可影響斑塊的形態(tài)，增加斑塊面積。一部分研究顯示同型半胱氨酸水平增加，會(huì)增加周圍血管疾病、腦血管病、冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[12-13]。不同國家不同民族Hcy血漿水平可能存在差異，其對心血管疾病的影響需要進(jìn)一步研究。本研究樣本量較小，有待于更廣泛更深入的研究。

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Objective To investigate the correlation between Hyperhomocysteinemia (HHCY) and characteristics of the coronary atherosclerotic plaques in patients with unstable angina (UAP) and stable angina (SAP).Methods 20 patients with unstable angina (UAP) and 12 patients with (stable angina)SAP, underwent conventional selective coronary angiographyand intravascular ultrasound-virtual histology (IVUS-VH), were enrolled in this study from March 2013 to October 2014 in our hospital. Necrotic core (NC), fibro-fatty tissue (FF), fibrous tissue (FT) and dense calcium tissue (DC) were classified, depict there percentage; And the serum levels of total cholesterol (TC)、triglyceride (TG)、high-dendity lipoprotein-cholesterol (HDL-C)、low-dendity lipoprotein-cholesterol (LDL-C)、HCY were detected. The correlation and distribution between HCY and characteristics of the coronary atherosclerotic plaques in patients with UAP and SAP were analyzed. Results The HHCY level in UAP was significantly higher than that in SAP group (P＜0.05).The NC in UAP was significantly higher than that in SAP group (P=0.04)； While the FF was significantly lower than that in SAP group (P=0.01)；However no significant difference was found in FT and DC between two groups. There was a significant positive correlation between the NC and HCY (r=0.668, P＜0.05), and a negative correlation between the FF and HCY(r=-0.59, P＜0.05). Conclusion Hyperhomocysteinemia may increase coronary plaque vulnerability and plasma HCY measurement could help IVUS-VH to understand the characteristics of the coronary atherosclerotic plaques.

Vulnerable plaque;Hyperhomocysteinemia;Intravascular ultrasound-virtual histology;Coronary artery disease

10.3969/j.issn.1009-4393.2015.8.004

江蘇 221000 徐州醫(yī)學(xué)院 （向春燕） 蘇州 215021 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院蘇州九龍醫(yī)院心臟中心（王炳銀 王人彭 程海 劉峰）

劉峰 E-mail：fliu@medmail.com.cn