陶麗軍

IGF-I在先天性心臟病并不同程度肺動脈高壓的表達

陶麗軍

目的 探討胰島素樣生長因子Ⅰ(IGF-I)與先天性心臟病(CHD)合并不同程度肺動脈高壓(PAH)的關系。方法 選擇152例CHD患者。152例患者按照肺動脈平均壓(mPAP)分為4組：CHD無PAH組(PAH-0組)48例；合并輕度PAH組(PAH-I組)32例；合并中度PAH組(PAH-Ⅱ組)38例；合并重度PAH組(PAH-Ⅲ組)34例。采用酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA)測定4組患者在介入封堵術前血清游離IGF-I水平。結(jié)果 PAH-I組和PAH-Ⅱ組血清IGF-I水平(150.67±23.00)ng/mL、(145.87±25.19)ng/mL高于PAH-0組(129.31±29.69)ng/mL，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；PAH-Ⅲ組血清IGF-I水平(130.31±28.66)ng/mL與PAH-0組(129.31±29.69)ng/mL比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。結(jié)論 血清IGF-I水平隨著PAH病情的加重呈現(xiàn)先上升后下降的趨勢，對CHD手術預期治療效果評估有一定的參考意義，但IGF-I水平指標還不足以單獨用來評估CHD合并PAH程度。

先天性心臟?。环蝿用}高壓；胰島素樣生長因子Ⅰ

肺動脈高壓(PAH)是一種由肺小動脈病理改變引起的以肺血管阻力持續(xù)增加，肺動脈壓力升高為特征的臨床病理生理綜合征[1-2]。胰島素樣生長因子Ⅰ(IGF-I)屬于胰島素樣生長因子家族(IGFs)，目前已經(jīng)明確IGF-I有促進肺動脈血管平滑肌細胞(VSMC)的增殖等作用，但是其研究對象以動物和細胞實驗為主，而且研究集中在肺源性PAH。先天性心臟病(CHD)是先天性畸形中最常見的一類疾病，若長時間未得到及時有效治療，容易發(fā)生PAH，CHD誘發(fā)PAH的病理過程總的可以分為動力型肺血管阻力增加以及肺血管結(jié)構(gòu)重建兩種[3]。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年7月～2014年6月山東省樂陵市中醫(yī)院心內(nèi)科收治的152例CHD患者。排除標準[3]：特發(fā)性PAH(IPAH)，遺傳性PAH(FPAH)，藥物和毒物相關性PAH，非CHD引起的疾病相關性PAH(APAH)，新生兒持續(xù)性PAH，肺部疾病和(或)低氧相關性PAH，慢性血栓栓塞性PAH，原因不明和(或)多種因素所致的PAH，有高血壓、肝腎功能異常以及有內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病。152例中，男80例，女72例，年齡6～66歲，平均（28.76±5.67）；其中室間隔缺損(VSD)58例，房間隔缺損(ASD)64例，動脈導管未閉(PDA)30例。152例CHD患者經(jīng)右心導管檢查測定肺動脈收縮壓、舒張壓以及肺動脈平均壓(mPAP)后，按照mPAP分為4組：CHD無PAH組(mPAP＜25mmHg)48例(PAH-0組)；合并輕度PAH組(25mmHg≤mPAP＜35 mmHg)32例(PAH-I組)；合并中度PAH組(35mmHg≤mPAP＜45mmHg)38例(PAH-Ⅱ組)；合并重度PAH 組(mPAP≥45mmHg)34例(PAH-Ⅲ組)。

1.2 方法

1.2.1 右心導管檢查 選擇從右股靜脈插管，年齡小于10歲患者采用全身麻醉，超過10歲患者在局麻下進行手術，在導管插入靜脈后給予肝素以防凝血，經(jīng)導管采集血樣并測定和記錄各種指標：右心房、右心室以及肺主動脈收縮、舒張以及平均壓力，肺循環(huán)與體循環(huán)血流量，心室或心房分流量，全肺阻力等。

1.2.2 IGF-I測定方法 CHD各組患者均在封堵術前當天的清晨采血，采用人IGF-I酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA)試劑盒測定，嚴格按照典型的夾心法ELISA試劑盒說明書進行測定，全部標本均在同一批次中測定，并且全部標本平行測定兩次。

1.3 統(tǒng)計學方法 應用SPSS17.0進行統(tǒng)計學分析。符合正態(tài)分布和方差齊性的前提下多組間比較采用單因素方差分析(ANOVA)，多重比較采用Scheffe法。若方差不齊，則對數(shù)轉(zhuǎn)換后再進行方差分析，若差異有統(tǒng)計學意義，再應用Scheffe法進行組間比較，若對數(shù)轉(zhuǎn)換后仍不滿足方差分析的條件，則用多個相關樣本的非參數(shù)檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

PAH-I組和PAH-Ⅱ組血清IGF-I水平(150.67±23.00) ng/mL、(145.87±25.19)ng/mL高于 PAH-0組(129.31±29.69)ng/mL，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；PAH-Ⅲ組IGF-I水平(130.31±28.66)ng/mL與PAH-0組比較(129.31±29.69)ng/mL，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.069)。血清IGF-I水平隨著PAH病情的加重呈現(xiàn)先上升后下降的趨勢。經(jīng)正態(tài)檢驗，肺動脈阻力不符合正態(tài)分布，經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后仍然不符合正態(tài)分布，故使用非參數(shù)檢驗的方法統(tǒng)計檢驗，使用Friedman檢驗比較了不同組間肺動脈阻力情況，各組的平均秩次分別為1.29、2.08、2.96、3.67(χ2=23.466，P＜0.05)，可認為4組肺動脈阻力差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，逐步上升。PDA、ASD、VSD合并PAH患者血清IGF-I水平之間差異無統(tǒng)計學意義。見表1～3。

表1 先天性心臟病合并不同程度肺動脈高壓各組IGF-I值(x±s)

表2 先天性心臟病合并不同程度肺動脈高壓各組統(tǒng)計分析

表3 各組肺動脈阻力統(tǒng)計分析

3 討論

IGF-I在胚胎發(fā)育、創(chuàng)傷修復和腫瘤生長等過程中的均起到重要調(diào)節(jié)作用，是一種作用廣泛的生長因子，可促進細胞增殖、分化和抑制凋亡，對肺VSMC等也起到類似作用，包括VSMC的增殖、肺血管重構(gòu)等[4]。IGF-I發(fā)揮病理生理作用，必須同IGF結(jié)合蛋白解離，所以游離IGF-I水平的測定更有意義。本研究分析CHD-PAH患者PAH嚴重程度與人血清IGF-I水平的關系，并且測定的是直接發(fā)揮病理生理活性的游離IGF-I水平。結(jié)果顯示，血清IGF-I水平隨著CHD-PAH的嚴重程度加重，呈先升高后降低的趨勢。CHD-PAH主要因為長期的左向右分流導致肺小動脈病理改變，從而導致肺動脈阻力持續(xù)升高。本研究結(jié)果顯示，各組隨著平均PAH的升高，肺動脈阻力相應升高，所以其肺血管病變也是逐步加重。同時，PAH-Ⅲ組、PAH-Ⅱ組IGF-I水平相對于PAH-I組要低，但由于標本量因素無法統(tǒng)計出兩者之間的差異。Heath與Edwards發(fā)現(xiàn)并對PAH患者的叢狀病變進行了分級，Ⅰ～Ⅲ級為血管中層增生，內(nèi)膜改變，而Ⅳ～Ⅵ級增生減少，主要是內(nèi)膜纖維變性致區(qū)域性血管阻塞，血管擴張性病變，壞死性動脈炎等病理結(jié)構(gòu)改變[5]。結(jié)合本試驗結(jié)果，考慮輕中度病變時血管增殖躍，IGF-I水平升高，進展到重度PAH時，則增殖減少，血管壞死，栓塞病變等增多，所以反而下降。如果重度PAH患者IGF-I明顯降低，提示其可能預后不良。本研究結(jié)果顯示，血清IGF-I可以作為評價介入封堵術預期治療效果的一個參考指標。CHD-PAH患者血清IGF-I升高的原因，與文獻[6]中CHD-PAH患者血清VEGF升高的原因類似，包括肺動脈局部相對缺血低氧、剪切應力損傷，另外還包括心臟負荷的增加和肺動脈局部相對缺血缺氧對IGF-I的影響。剪切應力與機械張力，會影響IGF-I表達水平。文獻報道，肺動脈VSMC在機械牽拉作用力下，其IGF-ImRNA水平升高[7]。心臟負荷的增加可能是血清IGF-I水平升高的原因，IGF-I水平升高促進了血管重構(gòu)、血管內(nèi)皮細胞及VSMC的增殖與遷移血管細胞外基質(zhì)(ECM)的合成；同時IGF-I還參與了右心室肥厚的形成，逐步誘發(fā)心力衰竭；IGF-I及其受體還有抗凋亡作用，打破了肺血管凋亡與增殖的平衡。最近Plutanu等[8]研究發(fā)現(xiàn)，IGF-I可以調(diào)控肺動脈平滑肌細胞Ca(v)3.1T型鈣通道，加入IGF-I培養(yǎng)的細胞Ca(v)3.1T型鈣通道m(xù)RNA表達上調(diào)，Ca2+通過Ca(v)3.1T型鈣通道內(nèi)流激活有絲分裂信號級聯(lián)反應是血管重構(gòu)的重要因素?？傊?血清IGF-I水平隨著PAH病情的加重呈現(xiàn)先上升后下降的趨勢，對CHD手術預期治療效果評估有一定的參考意義，但IGF-I水平指標還不足以單獨用來評估CHD合并PAH程度。

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[2] 王彥梅，吳健容，田松柏，等.11β-HSD2及相關信號分子在新生大鼠持續(xù)性肺動脈高壓發(fā)病中的作用[J].中國當代兒科雜志，2014，16(9)：939-943.

[3] 李雯，孫云娟，逄坤靜，等.先天性心臟病患者肺動脈高壓的發(fā)生率及危險因素[J].中華醫(yī)學雜志，2014，94(32)：2485-2489.

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10.3969/j.issn.1009-4393.2015.26.044

山東 253600 山東省樂陵市中醫(yī)院急診科 （陶麗軍）