1.中山大學(xué)腫瘤防治中心影像與微創(chuàng)介入中心 (廣東 廣州 510060) 2.中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院影像診斷科3.中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院病理科(廣東 廣州 510080)

孫美麗1 高振華2 胡曉書2王 卓3 孟悛非2

MRI早期動(dòng)態(tài)增強(qiáng)斜率直方圖評(píng)估骨肉瘤新輔助化療療效的初探＊

1.中山大學(xué)腫瘤防治中心影像與微創(chuàng)介入中心 (廣東 廣州 510060) 2.中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院影像診斷科3.中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院病理科(廣東 廣州 510080)

孫美麗1高振華2胡曉書2王 卓3孟悛非2

目的探討MRI早期動(dòng)態(tài)增強(qiáng)斜率(Slope)直方圖對(duì)骨肉瘤新輔助化療療效評(píng)價(jià)的價(jià)值。方法對(duì)14例經(jīng)病理證實(shí)的四肢骨肉瘤在新輔助化療前3天內(nèi)、化療后術(shù)前3天內(nèi)進(jìn)行MRI平掃及動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描，采用MR設(shè)備自帶后處理軟件生成Slope圖，將新輔助化療前、后的整個(gè)瘤體的Slope圖導(dǎo)入基于Matlab的直方圖分析軟件獲得Slope值分布直方圖。將14例腫瘤按手術(shù)病理Huvos分級(jí)法分為組織學(xué)反應(yīng)良好組和組織學(xué)反應(yīng)較差組，比較兩組新輔助化療前、后Slope直方圖和平均Slope值的變化。結(jié)果骨肉瘤新輔助化療后組織學(xué)反應(yīng)良好組(6例)Slope直方圖平均值明顯左移，而組織學(xué)反應(yīng)較差組(8例)Slope直方圖顯示平均值左移不明顯甚至右移；兩組間平均Slope值變化率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值=0.008)。結(jié)論Slope直方圖有助于評(píng)價(jià)骨肉瘤新輔助化療的療效。

骨肉瘤；新輔助化療；磁共振成像；動(dòng)態(tài)增強(qiáng)共振成像

骨肉瘤是最常見的原發(fā)惡性骨腫瘤，好發(fā)于青少年，自然預(yù)后極差，有效的新輔助化療明顯提高了骨肉瘤患者的生存率和保肢率[1]。目前，評(píng)價(jià)新輔助化療療效的金標(biāo)準(zhǔn)是化療后病理組織學(xué)反應(yīng)(腫瘤細(xì)胞壞死率)，功能和分子MR影像學(xué)的發(fā)展有望無創(chuàng)地活體評(píng)價(jià)腫瘤化療療效[2]。部分國(guó)外學(xué)者通過動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振成像(dynamic contrastenhanced MRI，DCE-MRI)參數(shù)來反映腫瘤細(xì)胞的壞死與存活[3,4]、從而來評(píng)價(jià)骨肉瘤新輔助化療前后的療效。目前國(guó)內(nèi)尚未見有關(guān)DCE-MRI評(píng)估骨肉瘤新輔助化療前后變化的報(bào)道，本文收集14例四肢骨肉瘤于新輔助化療前、后進(jìn)行DCE-MRI檢查，結(jié)合術(shù)后病理，初步探討DCE-MRI早期動(dòng)態(tài)增強(qiáng)斜率(Slope)直方圖在骨肉瘤新輔助化療前后的變化及其對(duì)化療療效評(píng)價(jià)的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料從我院收治的四肢初發(fā)骨肉瘤患者中篩選出符合入選標(biāo)準(zhǔn)的14例納入本研究，男7例，女7例，年齡6～36歲，平均年齡16.5歲。股骨下段7例，股骨中段2例，脛骨上段5例。病例入選標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)后病理診斷為骨肉瘤；②就診前未進(jìn)行化療，在我院實(shí)施骨肉瘤新輔助化療方案前3天內(nèi)行首次動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MR檢查；③完成新輔助化療后于保肢術(shù)前3天內(nèi)再次行動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MR檢查，掃描參數(shù)同首次動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MR檢查。本研究已通過我院倫理委員會(huì)審查，以上患者均已簽署知情同意書。

1.2 MR檢查方法MRI檢查采用Siemens 3.0T超導(dǎo)型全身磁共振成像設(shè)備，選用膝關(guān)節(jié)線圈或體線圈，常規(guī)行橫軸位快速脂肪抑制SE序列T2WI(TR 4660ms，TE 96ms)、橫軸位SE序列T1WI(TR 659 ms，TE 11ms)后行橫軸位動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MR掃描。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MR掃描采用3D FLASH(fast lowangle shot)序列，TR/TE=4.86 ms/1.5ms，翻轉(zhuǎn)角12°，矩陣192×124，層厚5mm，層間距1mm。使用高壓注射器經(jīng)肘靜脈注射對(duì)比劑Gd-DTPA，對(duì)比劑及生理鹽水注射流率均為3ml/s，Gd-DTPA濃度0.1ml/kg體重，注射完對(duì)比劑后繼續(xù)注射生理鹽水20ml。注射對(duì)比劑同時(shí)啟動(dòng)MRI掃描，無時(shí)間間隔連續(xù)掃描30個(gè)周期，時(shí)間分辨率為3s，每個(gè)周期掃描10～12層，整個(gè)動(dòng)態(tài)過程掃描用時(shí)為90 s。

1.3 術(shù)前化療方案骨肉瘤新輔助化療方案常規(guī)采用甲氨蝶呤、吡柔比星和異環(huán)磷酰胺，部分加用奧先達(dá)或多帕菲。我院常規(guī)行4個(gè)療程，視病人化療副作用和費(fèi)用等制定個(gè)性化化療方案。14例均于新輔助化療結(jié)束后第3周行保肢手術(shù)。

1.4 術(shù)后化療效果的病理組織學(xué)評(píng)價(jià)由2位具有豐富骨腫瘤診斷經(jīng)驗(yàn)的病理科醫(yī)師共同觀察骨肉瘤切除術(shù)后病理標(biāo)本和切片表現(xiàn)，達(dá)成一致意見為最后診斷結(jié)果，計(jì)算每個(gè)病例的腫瘤壞死率。新輔助化療療效判定的金標(biāo)準(zhǔn)參照腫瘤壞死率Huvos分級(jí)法[7]，腫瘤壞死率≥90%為組織學(xué)反應(yīng)良好組(包括HuvosⅢ和Ⅳ級(jí))，腫瘤壞死率＜90%為組織學(xué)反應(yīng)較差組(包括HuvosⅠ和Ⅱ級(jí))。

1.5 MRI數(shù)據(jù)后處理及統(tǒng)計(jì)學(xué)方法首先由MRI設(shè)備附帶的處理軟件自動(dòng)生成每個(gè)層面的Slope圖，使用Matlab編寫直方圖生成軟件，分別導(dǎo)入新輔助化療前、后的所有Slope圖，參考同層T1WI和脂肪抑制T2WI，在Slope圖的每個(gè)層面仔細(xì)描畫腫瘤邊界，描畫完畢后軟件自動(dòng)生成Slope值分布直方圖，并顯示相應(yīng)的Slope平均值，Slope直方圖的橫坐標(biāo)為Slope值(單位：%/s)，縱坐標(biāo)為像素?cái)?shù)。計(jì)算新輔助化療前、后Slope值的變化率△Slope(單位：%)，公式為△Slope=[(化療后平均Slope值－化療前平均Slope值)/化療前平均Slope值]×100%。

應(yīng)用SPSS 13.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，對(duì)新輔助化療前、后不同組織學(xué)反應(yīng)組間的△Slope結(jié)果采用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)進(jìn)行兩兩比較，P＜0.05被認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表1 14例骨肉瘤新輔助化療前后△Slope、Slope直方圖變化和Huvos分級(jí)

表2 骨肉瘤新輔助化療前后不同組織學(xué)反應(yīng)組間△Slope的比較

2 結(jié) 果

2.1 14例骨肉瘤新輔助化療前、后的△Slope、Slope直方圖變化和相應(yīng)Huvos病理分級(jí)的結(jié)果，見表1。

本組14例骨肉瘤新輔助化療后，6例組織學(xué)反應(yīng)良好者Slope直方圖均顯示平均值明顯左移(圖1-4)；8例組織學(xué)反應(yīng)較差者Slope直方圖均顯示平均值左移不明顯，其中4例平均值變化不明顯，2例(圖5-8)平均值右移，另外2例顯示平均值左移。

2.2 14例骨肉瘤不同組織學(xué)反應(yīng)組間新輔助化療前、后△Slope的比較，結(jié)果見表2。骨肉瘤新輔助化療后組織學(xué)反應(yīng)良好組(6例)和組織學(xué)反應(yīng)較差組(8例)之間△Slope的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

圖1-4 左股骨下段骨肉瘤新輔助化療前、后的Slope圖和Slope直方圖（Huvos Ⅳ級(jí)，病例6）：圖1-4依次為化療前、后的股骨下段橫軸位Slope圖、化療前、后的Slope直方圖，橫坐標(biāo)為Slope（單位：%/s），縱坐標(biāo)為像素?cái)?shù)?；熐?、后平均Slope值分別為16.05和6.85，化療后平均Slope值明顯降低，Slope直方圖顯示平均值明顯左移。圖5-8 左脛骨上段骨肉瘤新輔助化療前、后的Slope圖和Slope直方圖（HuvosⅠ級(jí)，病例2）：圖5-8依次為化療前、后的脛骨上段橫軸位Slope圖、化療前、后的Slope直方圖，橫坐標(biāo)為Slope（單位：%/s），縱坐標(biāo)為像素?cái)?shù)?；熐?、后平均Slope值分別為9.89和12.95；化療后平均Slope值升高，Slope直方圖顯示平均值右移。

3 討 論

DCE-MRI是采用快速T1加權(quán)成像序列在靜脈團(tuán)注磁性對(duì)比劑后采集獲得一系列動(dòng)態(tài)圖像，磁性對(duì)比劑流經(jīng)毛細(xì)血管時(shí)會(huì)引起周圍組織信號(hào)強(qiáng)度發(fā)生變化，通過數(shù)據(jù)后處理獲得對(duì)比劑在組織內(nèi)微循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)的特征，間接反映活體組織血管化程度、灌注率和毛細(xì)血管通透性的狀態(tài)[3，5]，其成像的關(guān)鍵要點(diǎn)包括團(tuán)注法注射對(duì)比劑、足夠的時(shí)間分辨率及盡量多的系列采集時(shí)間點(diǎn)[6]。

DCE-MRI數(shù)據(jù)采集后處理方法包括定性分析和定量分析兩類。DCE-MRI的定性分析比較簡(jiǎn)單，通過MR機(jī)器自帶的后處理軟件，選取感興趣區(qū)(ROI)后自動(dòng)描繪出時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)度曲線(timeintensity curve,TIC)，反映對(duì)比劑在目標(biāo)組織區(qū)內(nèi)的動(dòng)態(tài)分布過程，根據(jù)TIC形態(tài)特征常分為三型(Ⅰ型漸增型；Ⅱ型平臺(tái)型；Ⅲ型廓清型)或五型(Ⅰ型無強(qiáng)化；Ⅱ型漸增型；Ⅲ型平臺(tái)型；Ⅳ型廓清型；Ⅴ型延遲型)[7]。Bajpai等[8]采用DCE-MRI定性分析方法對(duì)骨肉瘤化療前后的TIC曲線類型進(jìn)行觀察，按化療后組織學(xué)反應(yīng)(腫瘤壞死率)分為反應(yīng)良好和反應(yīng)差兩組，結(jié)果顯示腫瘤化療后曲線類型變化在兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。骨肉瘤化療后瘤體內(nèi)異質(zhì)性表現(xiàn)更為明顯，常出現(xiàn)多種病理組織學(xué)成分并存或混存[9]，而不同病理組織成分區(qū)的TIC曲線類型不同，因此，我們認(rèn)為采用TIC曲線類型變化來評(píng)價(jià)腫瘤化療后效果不可避免受到ROI選擇部位的影響，并不能準(zhǔn)確反映骨肉瘤化療后的真實(shí)情況。

DCE-MRI定量分析包括TIC半定量分析和藥代動(dòng)力學(xué)模型定量分析法。TIC半定量分析通過TIC計(jì)算出Slope、增強(qiáng)峰值和增強(qiáng)峰值時(shí)間，其中Slope代表TIC曲線快速上升段中最為陡峭的一段增強(qiáng)斜率值，代表了最大強(qiáng)化速率，反映腫瘤的微血管密度和血管通透性情況[3,9]。但不同的掃描方案、對(duì)比劑注射方法間存在不可忽視的個(gè)體差異，使得不同患者和不同研究機(jī)構(gòu)間比較存在困難[4]。藥代動(dòng)力學(xué)模型分析法對(duì)不同掃描方案、對(duì)比劑注射方法的依賴性小但處理比較復(fù)雜，目前廣泛應(yīng)用的定量分析動(dòng)力模型是Tofts的雙腔模型法，可獲得的參數(shù)包括對(duì)比劑體積交換常數(shù)(Ktrans)、血漿容積(νp)和血管外細(xì)胞外間隙容積分?jǐn)?shù)(νe)[11]。Dyke等[12]利用DCE-MRI來評(píng)價(jià)骨肉瘤和尤文瘤的新輔助化療療效，同時(shí)采用半定量分析Slope值及雙腔模型分析法進(jìn)行后處理，結(jié)果顯示兩種方法參數(shù)均與腫瘤壞死率相關(guān)，認(rèn)為DCE-MRI能夠反映腫瘤壞死率。本文為避免腫瘤化療前后Slope值受到腫瘤區(qū)域ROI選擇的影響，采用含有整個(gè)腫瘤全部像素的Slope值分布的直方圖來研究骨肉瘤化療前后腫瘤微循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)的變化，從而反映腫瘤整體化療的療效。本研究結(jié)果顯示：從病理角度看，骨肉瘤有效新輔助化療后，病理組織學(xué)反應(yīng)良好，腫瘤壞死率高，Huvos病理分級(jí)達(dá)Ⅲ和Ⅳ級(jí)；從MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描角度看，骨肉瘤有效新輔助化療后整個(gè)腫瘤的平均Slope值明顯下降，其Slope值分布直方圖明顯左移。這說明平均Slope值能夠反映新輔助化療后腫瘤的壞死。骨肉瘤有效新輔助化療后，腫瘤微血管密度、血管通透性和血流量很可能隨著腫瘤壞死率增加而減低，從而引起Slope值下降。骨肉瘤化療前、后Slope直方圖的變化不但可以反映新輔助化療療效，而且具有以下優(yōu)點(diǎn)：①Slope直方圖將整個(gè)腫瘤納入研究，分析全面，避免了局部取樣研究誤差；②Slope直方圖簡(jiǎn)潔、直觀，避免了病理學(xué)評(píng)估的繁瑣，利于臨床大規(guī)模開展；③可在腫瘤新輔助化療期間多次、重復(fù)檢查，實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)化療療效，及時(shí)指導(dǎo)手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇及術(shù)后化療方案的修正。

本研究的局限性在于樣本量較少，未能進(jìn)行受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線分析來進(jìn)一步探討骨肉瘤新輔助化療前、后腫瘤的Slope值變化率評(píng)價(jià)骨肉瘤新輔助化療療效的最佳臨界值。

總之，骨肉瘤新輔助化療前、后平均Slope值的變化率能夠被用來反映新輔助化療的療效，借助Slope直方圖可以直觀、簡(jiǎn)潔地反映化療療效，值得臨床推廣應(yīng)用。

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(本文編輯:謝婷婷)

Preliminary Study on Value of MRI Slope Histogram to Evaluate Neoadjuvant Chemotherapeutic Response of Osteosarcoma*

SUN Mei-li1, GAO Zhen-hua2, HU Xiao-shu2, et al．, 1 Department of medical Imaging and Interventional Radiology, Sun Yat-sen University Cancer Center, Guangzhou, 510060, China; 2 Department of Radiology; 3 Department of Pathology, First Affiliated Hospital of Sun Yat-Sen University, Guangzhou, 510080, China

ObjectiveTo discuss the value of early dynamic contrast-enhanced MR imaging Slope histogram to evaluate neoadjuvant chemotherapeutic response of osteosarcoma．MethodsConventional and early dynamic contrast-enhanced MR imaging were performed in 14 patients with pathologically confirmed limb osteosarcoma at two time points: within 3 days before neoadjuvant chemotherapy, and within 3 days before surgery after neoadjuvant chemotherapy． Slope maps before and after neoadjuvant chemotherapy were obtained using built-in workstation processing software． Slope histograms were obtained using a Matlab-based customized software． The patients were divided into the good response group and poor response group according to postoperative Huvos grading pathologically． The change of pre- and post- neoadjuvant chemotherapy Slope histogram and mean Slope value between the two groups were compared． Results The mean value of Slope histogram was obviously shifted to the left in good response group (6 patients)． However, the mean value of Slope histogram did not obviously shift to the left or even shift to the right in the poor response group (8 patients)．The change of the mean Slope value pre- and post-neoadjuvant chemotherapy was statistically different in the two groups (P=0．008)．ConclusionThe Slope histogram is helpful for evaluation of neoadjuvant chemotherapeutic response of osteosarcoma．

Osteosarcoma; Neoadjuvant Chemotherapy; Magnetic Resonance Imaging; Dynamic Contrast-enhanced Magnetic Resonance Imaging

R445.2; R738.1

A

廣東省科技計(jì)劃項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào):2011B031800096）

10.3969/j.issn.1672-5131.2015.06.028

2015-05-08

高振華